改良版預(yù)處理方案的自體造血干細(xì)胞移植治療急性髓系白血病3例臨床觀察及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

楊 嫄,敬承旺,張 穎,羅 綦,查 涵,周曉露,廖云婭,李云龍

(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科,重慶 401420)

急性髓系白血病(AML)是一種起病急、嚴(yán)重危及患者生命的血液惡性腫瘤。AML患者完全緩解(CR)后的鞏固治療包括化療、自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)、異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)[1-2]。1976年,GORIN教授第1次將auto-HSCT應(yīng)用于AML患者,并取得了成功。隨著allo-HSCT被廣泛應(yīng)用,auto-HSCT治療AML的臨床應(yīng)用逐漸減少,但《中國(guó)成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)診療指南(2021年版)》仍然推薦auto-HSCT是低、中危AML患者首次緩解后的重要治療手段[3-4]。與傳統(tǒng)化療相比,auto-HSCT可提高AML患者總生存時(shí)間(OS);與allo-HSCT相比,auto-HSCT移植相關(guān)死亡率和移植并發(fā)癥發(fā)生率更低,但復(fù)發(fā)率更高。而許多研究發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)預(yù)處理方案也是導(dǎo)致AML患者auto-HSCT后復(fù)發(fā)率高的因素之一。因此,優(yōu)化預(yù)處理方案可能有效降低auto-HSCT后的復(fù)發(fā)率[4-8]。本中心探索應(yīng)用改良版預(yù)處理方案進(jìn)行auto-HSCT鞏固治療3例AML患者,取得較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1病例資料 對(duì)2020年1月至2022年3月在本科接受改良版預(yù)處理方案的auto-HSCT成人AML患者。3例患者中男1例,女2例;年齡43～59歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)及危險(xiǎn)度分層參照FAB分型和世界衛(wèi)生組織2016造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[9]。3例患者中2例為初治患者,1例為復(fù)發(fā)患者。所有患者均簽署知情同意書(shū),本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3例患者移植前均為CR狀態(tài),骨髓微小殘留病灶(MRD)均為陰性。具體病例特征見(jiàn)表1。

表1 3例改良版預(yù)處理方案的auto-HSCT治療AML患者臨床特征

1.2造血干細(xì)胞動(dòng)員 采用大劑量化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動(dòng)員自體干細(xì)胞。具體動(dòng)員化療方案為EA方案,即依托泊苷(100 mg/d,第1～3天)、阿糖胞苷[Ara-C,2～4 g/(m2·d),第1～3天]。待患者白細(xì)胞開(kāi)始回升時(shí)予以G-CSF 5～10 μg/(kg·d)皮下注射動(dòng)員造血干細(xì)胞,WBC>5×109L-1時(shí)進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞采集。3例患者均采集外周血干細(xì)胞,采集干細(xì)胞送檢流式MRD均為陰性。

1.3預(yù)處理方案 3例AML患者均采用克拉屈濱(CLAD)+Ara-C+白消安(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)預(yù)處理方案,具體為Bu 3.2 mg/(kg·d),第1～3天;Cy 60 mg/(kg·d),第1～2天;CLAD 10 mg/d,第1～3天;Ara-C 2 g/(m2·d),第1～3天,靜脈滴注。

1.4造血重建及移植后維持治療 粒系重建:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于0.5×109L-1,連續(xù)3 d;巨核系重建:定義為無(wú)血小板輸注情況下連續(xù) 7 d Plt大于或等于20×109L-1。移植后維持治療:(1)含F(xiàn)LT3-ITD 突變患者,予以索拉非尼(400 mg,每天3次)+小劑量地西他濱(10 mg/d,第1～5天)+半量阿柔比星[CAG,10 mg/d,第1～4天;Ara-C 10 mg/(m2·d),每12小時(shí)1次,第1～7天;G-CSF 200 μg/(m2·d),每12小時(shí)1次,第0～7天]方案化療。(2)另2例患者予以小劑量地西他濱+半量CAG方案化療。

1.5療效評(píng)估及隨訪 觀察有無(wú)移植相關(guān)并發(fā)癥,根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]判斷移植后療效。移植后定期完善骨髓涂片、骨髓活檢、流式 MRD、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)以評(píng)估患者疾病狀態(tài)。隨訪患者的OS、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)。

1.6結(jié)果

1.6.1移植并發(fā)癥情況 3 例患者預(yù)處理期間出現(xiàn)輕到中度胃腸道反應(yīng),肝功能損傷均為輕度,予以保肝、止吐、護(hù)胃等治療后好轉(zhuǎn);3 例患者均出現(xiàn)發(fā)熱,考慮中性粒細(xì)胞缺乏伴感染,予以抗感染治療后好轉(zhuǎn),發(fā)熱時(shí)間為 1～3 d;1例患者移植過(guò)程中出現(xiàn)帶狀皰疹,經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。1 例患者出現(xiàn)輸血過(guò)敏反應(yīng) 1次,經(jīng)抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)。移植期間3 例患者均無(wú)腎功能異常、肺部感染、肝靜脈閉塞(VOD)、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、出血、出血性膀胱炎、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等并發(fā)癥。見(jiàn)表2。

表2 3例患者移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況

1.6.2造血重建 3例患者骨髓抑制均為Ⅳ級(jí),白細(xì)胞最低0.02×109～0.06×109L-1,中性粒細(xì)胞最低0.01×109L-1,達(dá)到清髓效果。3 例患者粒系重建時(shí)間為11～13 d,巨核系重建時(shí)間為16～21 d,均植入較好。

1.6.3療效與生存分析 3例患者移植后定期復(fù)查骨髓,形態(tài)學(xué)、流式MRD、活檢均為陰性,其中FLT3-ITD陽(yáng)性患者已轉(zhuǎn)陰。到目前隨訪為止,3例患者的OS分別為32、24、16個(gè)月;PFS分別為25、20、12個(gè)月,目前尚未復(fù)發(fā)。

2 討 論

造血干細(xì)胞移植主要分為allo-HSCT和auto-HSCT 2種,是AML鞏固治療的重要手段,auto-HSCT還是目前公認(rèn)的許多血液腫瘤的治療方法。雖然auto-HSCT后復(fù)發(fā)率高,但移植相關(guān)死亡率低、感染并發(fā)癥發(fā)生率低、移植后患者生活質(zhì)量較高及不受供者來(lái)源限制,故對(duì)于缺乏人類白細(xì)胞抗原(HLA)相合供者的 MRD 陰性的AML患者來(lái)說(shuō),auto-HSCT仍是鞏固治療選擇之一[11-14]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)組織修訂的《成人急性髓系白血病診療規(guī)范(2018版)》和《中國(guó)成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)診療指南(2021版)》推薦:預(yù)后良好組予以2～3個(gè)療程中大劑量Ara-C 為基礎(chǔ)方案鞏固后行auto-HSCT、預(yù)后中等組在2～3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的鞏固治療后行auto-HSCT、預(yù)后不良組在2～3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療,或標(biāo)準(zhǔn)量化療鞏固后可行auto-HSCT[3]。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究院移植中心[15]對(duì)172例CR1期AML患者行auto-HSCT(46例)和HLA匹配同胞供者allo-HSCT(126例)的對(duì)比研究顯示,2組的OS率和無(wú)病生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。MIZUTANI等[16]對(duì)1 276例CR1期成人AML患者進(jìn)行回顧性研究,其中375例行auto-HSCT治療,521例行異基因骨髓干細(xì)胞移植(allo-BMT)治療,380例行異基因外周血干細(xì)胞移植(allo-PBSCT)治療。auto-HSCT組與另外2組相比,5年無(wú)病生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16、0.40),auto-HSCT組5年OS率為65%,allo-PBSCT組5年OS率為55%,兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。且多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)auto-HSCT前MRD陰性患者的OS、無(wú)病生存期明顯優(yōu)于MRD陽(yáng)性患者[12-16]。

然而,auto-HSCT治療后復(fù)發(fā)率高,仍然是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。SARACENI等[17]納入了1985—2008年在72個(gè)GITMO中心接受auto-ASCT治療的809例CR1期AML患者(除外AML-M3患者),其2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為(41±3)%。有研究表明,auto-HSCT治療后仍存在無(wú)法徹底清除的白血病細(xì)胞,且缺乏移植物抗宿主反應(yīng),因此auto-HSCT治療后復(fù)發(fā)率仍較高[5,13]。而預(yù)處理方案也是影響auto-HSCT療效的因素[5],為進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率,臨床工作者對(duì)AML移植前的預(yù)處理方案做了改良和探索。歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)一項(xiàng)多中心回顧性研究[18],納入了853例AML患者,其中596例接受BuCy預(yù)處理auto-HSCT,257例接受的Bu-美法侖(BuMel)預(yù)處理 auto-HSCT,結(jié)果發(fā)現(xiàn)BuMel預(yù)處理組復(fù)發(fā)率和BuCy預(yù)處理組復(fù)發(fā)率分別為39.5%和52.2%(P=0.003)、無(wú)病生存率分別為55.4%和44.6%(P=0.005)、OS率分別為73.8%和63.0%(P=0.000 7)。該研究表明BuMel預(yù)處理方案優(yōu)于BuCy預(yù)處理方案。桂瑞瑞等[19]回顧性研究了2013—2017年Bu+依托泊苷(VP16)預(yù)處理方案進(jìn)行auto-HSCT治療27例 AML患者,中位隨訪時(shí)間為23.5個(gè)月,復(fù)發(fā)率為18.5%,持續(xù)緩解率為81%,1例患者死亡。盡管改良版預(yù)處理方案有利于提高患者OS率和無(wú)病生存率,但復(fù)發(fā)率仍偏高,且蒽環(huán)類藥物的心臟毒性及繼發(fā)嚴(yán)重感染也明顯增加[14,20-21]。因此,auto-HSCT治療AML的預(yù)處理方案仍值得探索。CLAD是一種抗腺苷脫氨酸酶的脫氧腺苷類似物,氯取代嘌呤環(huán)上的氫,對(duì)腺苷脫氨酶的脫氨有很大的抵抗力,從而延長(zhǎng)其在細(xì)胞內(nèi)停留的時(shí)間;同時(shí)CLAD對(duì)增殖期和非增殖期的細(xì)胞均具有殺傷作用,且可通過(guò)間接抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶,消耗甲基供體而發(fā)揮去甲基化作用,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[22]。CLAD聯(lián)合其他藥物預(yù)處理可降低血液學(xué)未緩解AML患者allo-HSCT后的復(fù)發(fā)率,改善患者總體生存質(zhì)量。其中 CLAD與Ara-C合用時(shí)可增加細(xì)胞對(duì) Ara-C 的攝取,使細(xì)胞內(nèi)的Ara-C含量增加,增強(qiáng)Ara-C的細(xì)胞毒性,提高其抗腫瘤作用[13,23]。

本研究擬在評(píng)估含CLAD的改良版預(yù)處理方案行auto-HSCT治療AML(非AML-M3型)患者的安全性、耐受性及初步療效,期待降低患者疾病復(fù)發(fā)率,延長(zhǎng)OS及無(wú)病生存時(shí)間。本研究的3例患者移植預(yù)處理達(dá)到清髓的效果,移植并發(fā)癥輕,造血重建時(shí)間早,OS及無(wú)病生存時(shí)間長(zhǎng)。且AML患者auto-HSCT后的維持治療可能進(jìn)一步降低移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

然而,關(guān)于CLAD預(yù)處理對(duì)AML患者auto-ASCT的影響研究較少。目前僅中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究院有31例患者的研究報(bào)道,但研究樣本數(shù)量較少?，F(xiàn)有研究顯示,該項(xiàng)技術(shù)治療后預(yù)期2年OS率為(94.7±5.1)%、無(wú)病生存率為(80.1±7.3)%、復(fù)發(fā)率為(19.9±7.3)%,總體療效優(yōu)于其他文獻(xiàn)報(bào)道。聯(lián)合CLAD與經(jīng)典預(yù)處理方案相比,無(wú)新增其他不良反應(yīng),均為可預(yù)見(jiàn)性,安全性有保障[13]。綜上所述,對(duì)MRD陰性、無(wú)HLA相合供者的AML患者,尤其是2個(gè)療程以內(nèi)白血病MRD 轉(zhuǎn)陰性的患者,使用含CLAD預(yù)處理方案,增強(qiáng)了預(yù)處理的抗白血病作用[13,21-22],同時(shí)未增加預(yù)處理相關(guān)毒性,移植后OS率、無(wú)病生存率較高,可作為AML患者auto-HSCT的有效預(yù)處理方案。但該研究仍需大樣本加以驗(yàn)證。