基于血清瘦素/脂聯(lián)素構(gòu)建的列線圖模型對老年糖尿病患者并發(fā)認知衰弱的預測價值

王中君，陳金逸，李敏香

海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，?？?570311

據(jù)報道，老年人2 型糖尿?。═2DM）患病率不斷上升已成為我國主要的社會負擔［1］，T2DM 被認為是老年人身體衰弱和輕度認知障礙的獨立危險因素［2-3］?；谠诶夏陚€體中身體衰弱和輕度認知障礙往往并存，且可能存在共同的發(fā)病機制，故近年來有學者提出了認知衰弱（CF）這一新概念［4］。CF 被定義為身體衰弱和輕度認知障礙同時存在，并且排除癡呆［5］。研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM 患者CF 的發(fā)病率較高，并導致此類患者功能下降加速，從而對生活質(zhì)量和預后造成嚴重影響［6］。因此，早期評估老年T2DM 患者并發(fā)CF 風險，并給予及時適當干預，對改善此類患者的不良結(jié)局有重要意義，但目前尚缺乏客觀的識別工具。瘦素（LEP）與脂聯(lián)素（APN）比值（L/A）是一個新興的炎癥指標，被證實與代謝綜合征、肥胖和胰島素抵抗有關，被認為是一個反映老年T2DM 患者并發(fā)輕度認知功能障礙的潛在生物標志物［7-8］。但L/A 與老年T2DM 患者并發(fā)CF 的關系尚缺乏相關研究。因此，本研究觀察老年T2DM 患者血清LEP 和APN 水平變化，分析L/A 與老年T2DM患者并發(fā)CF的相關性，并構(gòu)建基于L/A的老年糖尿病患者并發(fā)CF 列線圖預測模型，旨在為早期識別CF提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022 年1 月—2023 年4 月于海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院門診部就診的老年T2DM患者321例作為研究對象（觀察組）。納入標準：①年齡≥65 歲；②診斷符合2020 年版《中國2 型糖尿病防治指南》中T2DM 的診斷標準［1］。排除標準：①伴有T2DM 急性并發(fā)癥；②T2DM 外其他類型血糖異常性疾??；③既往有激素類藥物使用史或伴有其他內(nèi)分泌疾??；④伴有急慢性感染；⑤合并有系統(tǒng)免疫性疾病、慢性器官衰竭終末期、血液病、惡性腫瘤等疾病；⑤伴有意識障礙、精神病、癡呆及嚴重耳聾、語言和視力障礙等不能有效溝通者。另選取同期于本院行體檢的100 例體檢健康者作為對照組。觀察組年齡（71.57 ± 6.81）歲，其中男178 例、女143 例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（26.19 ± 3.26）kg/m2。對照組年齡（71.38 ± 5.41）歲，其中男56 例、女44 例，BMI 為（25.79 ± 2.04）kg/m2。兩組年齡、性別、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：LW2022108），受試者和/或家屬同意參與研究，并簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集受試者的一般資料，包括性別、年齡、BMI、受教育水平、居住狀態(tài)、吸煙和飲酒情況、家庭經(jīng)濟情況、T2DM 外其他基礎疾病并計算Charlson 合并癥指數(shù)（CCI）評分、T2DM 病程及治療情況。

1.3 實驗室檢查 所有受試者空腹8～10 h 后次日晨抽取外周靜脈血5 mL，采用糖化血紅蛋白測試儀（美國伯樂Bio-rad 公司，型號Variant Ⅱ）及其配套試劑通過高效液相色譜分析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供）檢測血清LEP和APN，并計算L/A，L/A=LEP （μg/L）/ APN （mg/L）。

1.4 抑郁狀態(tài)評估 采用老年抑郁量表簡版（GDS-15）在安靜環(huán)境下對受試者進行抑郁狀態(tài)評估。GDS-15被廣泛應用于老年人抑郁的篩查，共包含15 個條目，受試者以“是”或“否”作答，分別計1分和0 分，負向條目反向計分，總分為0～15 分，得分越高，表示抑郁水平越高。本研究中，抑郁被定義為GDS-15評分≥5分［9］。

1.5 營養(yǎng)狀態(tài)評估 采用微型營養(yǎng)評價簡表（MNA-SF）在安靜環(huán)境下對受試者進行營養(yǎng)狀態(tài)評估。MNA-SF 由6 個條目構(gòu)成，總分為0～14 分，得分越高，表示營養(yǎng)狀態(tài)越好。本研究中營養(yǎng)不良被定義為MNA-SF評分＜11分［10］。

1.6 CF 的判定標準 本研究借鑒國內(nèi)外文獻將CF 定義：受試者同時存在輕度認知功能障礙和衰弱，并排除癡呆［4-5］。采用簡易智力狀態(tài)量表（MMSE）在安靜環(huán)境下對受試者進行認知功能評估，該量表包括5個維度，分別為記憶力（0～3 分）、定向力（0～10分）、注意力和計算力（0～5分）、語言能力（0～9 分）和回憶能力（0～3 分），總分0～30 分，得分越高，表示認知功能越好。輕度認知功能障礙被定義為MMSE 評分18～20 分（文盲），MMSE 評分21～24分（小學文化程度）和MMSE 評分25～27分（中學及以上文化程度）［11］。采用Fried衰弱量表在安靜環(huán)境下對受試者進行衰弱狀態(tài)評估，該量表包括5個條目，分別為是否有疲憊感、體質(zhì)量是否下降、握力是否減弱、步行速度是否緩慢和軀體活動量是否下降，分別賦值“是=1 分”和“否=0 分”，總分為0～5分。衰弱被定義為Fried衰弱量表評分≥3分［12］。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量表示為頻數(shù)及百分比［例（%）］，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logstic 回歸模型分析老年T2DM 患者并發(fā)CF 的獨立危險因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估L/A 對老年T2DM 患者并發(fā)CF 的預測價值。采用R 軟件rms 程序包構(gòu)建基于L/A 的列線圖預測模型，并分別通過一致性指數(shù)（C-index）、校準曲線和決策曲線評估模型的區(qū)分度、一致性和臨床實用性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清LEP、APN 水平及L/A 比較 觀察組及對照組血清LEP 水平分別為［9.39（7.13，11.77）］、［6.63（5.80， 8.05）］μg/L，血清APN 水平分別為［10.85（7.75， 17.10）］、［15.93（13.37，19.80）］mg/L，L/A 分別為［0.79（0.48， 1.23）］、［0.42（0.29， 0.54）］。與對照組比較，觀察組血清LEP 水平及L/A 升高，血清APN 水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（Z分別為-7.723、-6.404、-9.145，P均＜0.05）。

2.2 老年T2DM 患者CF 發(fā)生情況 321 例老年T2DM患者中，85例發(fā)生CF，發(fā)生率為26.48%。

2.3 CF與非CF的老年T2DM患者臨床資料比較 與非CF 的老年T2DM 患者比較，CF 患者年齡≥75 歲、CCI 評分≥3 分、抑郁、營養(yǎng)不良的比例更高，HbA1c水平更高，血清LEP 水平更高，血清APN 水平更低，L/A 更高（P均＜0.05）。CF 老年T2DM 患者性別、BMI、教育水平、居住狀態(tài)、吸煙和飲酒情況、家庭經(jīng)濟情況、T2DM 病程及胰島素治療情況與非CF 患者比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 CF與非CF的老年T2DM患者臨床資料比較

2.4 老年T2DM 患者并發(fā)CF 的影響因素 以老年T2DM 患者是否并發(fā)CF 為因變量（賦值：否=0，是=1），以表1 中單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，包括年齡（賦值：＜75 歲=0，≥75 歲=1，以＜75歲為參照）、CCI評分（賦值：＜3分=0，≥3分=1，以＜3分為參照）、抑郁（賦值：否=0，是=1）、營養(yǎng)不良（賦值：否=0，是=1）、HbA1c（賦值：＜7%=1，7%～8.5%=2，＞8.5%=3，以＜7%為參照）、LEP（連續(xù)變量）、APN（連續(xù)變量）和L/A（連續(xù)變量），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥75 歲、抑郁、營養(yǎng)不良、HbA1c升高和L/A 升高是老年T2DM 患者并發(fā)CF 的危險因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 老年T2DM患者并發(fā)GF的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 L/A對老年T2DM患者并發(fā)GF的預測價值 經(jīng)ROC 曲線分析，L/A 預測老年T2DM 患者并發(fā)CF 的AUC為0.798（95%CI：0.750～0.840），其最佳截斷值為1.18，此時其預測老年T2DM 患者并發(fā)CF 的靈敏度為65.88%，特異度為85.59%，約登指數(shù)為0.515。見圖1。

圖1 L/A診斷老年T2DM患者并發(fā)GF的ROC曲線

2.6 老年T2DM 患者并發(fā)CF 列線圖預測模型的構(gòu)建及驗證結(jié)果 根據(jù)年齡、抑郁、營養(yǎng)不良、HbA1c和L/A 建立老年T2DM 患者并發(fā)CF 的列線圖預測模型，見圖2。根據(jù)繪制的列線圖預測模型，每個變量向上畫一條垂直于變量軸線的直線可以得到該變量的得分，以各變量得分相加得出總分，并將總分通過向下畫一條垂直線可以得到老年T2DM 患者并發(fā)CF 風險的概率。采用BootStrap 重復自抽樣法對列線圖預測模型進行內(nèi)部驗證，得出C-index 為0.853（95%CI：0.809～0.897），提示該列線圖預測模型區(qū)分度良好。經(jīng)繪制校準曲線顯示，模型的理想曲線和預測曲線的走勢軌跡均基本一致，具有較強的一致性，圖3。經(jīng)繪制臨床決策曲線顯示，當閾值在0.1～0.8時，該模型有臨床獲益優(yōu)勢，見圖4。

圖2 預測老年T2DM患者并發(fā)CF的列線圖模型

圖3 列線圖預測模型的校準曲線

圖4 列線圖預測模型的決策曲線

3 討論

老年人T2DM 是世界范圍內(nèi)一個重要的公共衛(wèi)生問題［1］。據(jù)估計，有1.356 億65 歲及以上的老年人患有T2DM，預計到2030 年，這一數(shù)字將達到1.952 億［13］。對于老年人來說，T2DM 與包括衰弱和認知功能障礙在內(nèi)的老年綜合征增加有關，這也給個人、家庭和醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重負擔［14］。衰弱是一種以生理儲備下降、抵抗身體和心理壓力的脆弱性增加為特征，包括身體、心理、認知和社會4 個維度的臨床綜合征［12］。其中，身體衰弱被定義為一種身體功能下降的綜合征，包括肌肉無力、能量和營養(yǎng)等問題。研究表明，身體衰弱會增加老年人認知障礙的風險，反之亦然，這表明身體衰弱與認知障礙之間存在密切聯(lián)系［15］。鑒于老年個體經(jīng)常同時發(fā)生身體衰弱和輕度認知功能障礙，國際營養(yǎng)與衰老學會將這種現(xiàn)象定義為CF，并受到越來越受多學者的關注［4-5］。有證據(jù)表明，與單獨患有衰弱或認知功能障礙的老年人相比，患有CF的老年人患癡呆癥的風險更高［16］。此外，CF 也與老年人跌倒、失能和死亡率增加有關［17］。在本研究中，老年T2DM 患者CF 的發(fā)生率為26.48%，此與LU 等［18］報道的20.8%基本一致。有研究發(fā)現(xiàn)，CF 是一種潛在可逆性疾病，早期實施干預措施可逆轉(zhuǎn)或延緩CF的發(fā)生［15］。因此，早期識別老年T2DM 患者并發(fā)CF 風險顯得尤其重要，但目前尚缺乏簡單易行的客觀工具。

LEP 和APN 是由內(nèi)臟脂肪組織分泌的主要脂肪因子。其中，LEP上調(diào)促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6，發(fā)揮促炎作用；相反，APN具有抗炎特性，并下調(diào)許多促炎免疫介質(zhì)的表達和釋放［7-8］。既往研究表明，血清LEP 水平升高或血清APN 水平下降分別與T2DM 發(fā)生風險有關，但與單一的LEP 或APN 相比，L/A 與胰島素抵抗的相關性更強［19］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，老年T2DM患者血清中的LEP 和APN異常表達，且L/A升高尤為顯著，提示L/A 反映的脂肪因子表達失衡可能是T2DM發(fā)生的關鍵機制。鑒于LEP 與APN對亞臨床炎癥、胰島素抵抗具有相反的作用，不少學者對L/A 行了研究。FEINKOHL 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，L/A 升高是老年人發(fā)生年齡相關性認知障礙的獨立危險因素。MA等［21］研究表明，L/A與老年人握力和步態(tài)速度呈負相關。WANG 等［22］研究顯示，T2DM 患者并發(fā)微血管并發(fā)癥時，血清LEP 水平升高、血清APN水平下降，提示高LEP、低APN 水平與T2DM 患者并發(fā)微血管并發(fā)癥密切相關。由此推測，血清L/A 可能與老年T2DM 患者并發(fā)CF 有關。本研究結(jié)果顯示，老年T2DM 患者并發(fā)CF 時機體處于高LEP、低APN 水平，L/A 較非CF 患者顯著升高，在調(diào)整了其他相關因素后，L/A 仍為老年T2DM 患者并發(fā)CF 的獨立危險因素。由此可見，血清L/A 與老年T2DM患者并發(fā)CF 風險有關。雖然老年T2DM 患者并發(fā)CF 的機制尚不清楚，但慢性炎癥、氧化應激、胰島素抵抗等可能是潛在機制［23］。較高的L/A不僅誘發(fā)慢性低度炎癥和氧化應激增加，導致肌肉萎縮、身體機能下降、血腦屏障損傷和神經(jīng)炎癥，還會促進胰島素抵抗增加和葡萄糖代謝受損，造成骨骼肌細胞和神經(jīng)元的能量供應減少，從而最終導致T2DM 患者發(fā)生CF［19-23］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡≥75 歲、抑郁、營養(yǎng)不良和HbA1c 升高是老年T2DM 患者并發(fā)CF 的危險因素，此與既往研究結(jié)果基本一致。隨著T2DM 患者年齡的增長，由于骨骼肌質(zhì)量下降、腦組織萎縮、營養(yǎng)不良等因素，可能導致更易發(fā)生CF［23］。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁、認知功能障礙和身體衰弱有著共同的發(fā)病機制和風險因素，例如腦白質(zhì)病變、線粒體功能障礙、營養(yǎng)不良、慢性炎癥和氧化應激等，因此三者相互影響、相互促進，增加彼此發(fā)病風險［24］。研究表明，營養(yǎng)不良不僅會導致肌少癥和體重下降，進而引起身體機能下降和疲勞感，還會通過增加炎癥反應和氧化應激，導致認知功能受損，從而增加CF 發(fā)生風險［23］。劉泳秀等［25］研究顯示，與HbA1c＜7.0%的老年T2DM 患者相比，HbA1c≥7.0%和HbA1c≥8.5%的患者CF 患病風險分別增加2.826 倍和2.955 倍，此與本研究結(jié)果類似，其中機制可能與慢性高血糖導致的骨骼肌線粒體功能障礙、微血管內(nèi)皮損傷和腦灰質(zhì)密度降低等有關。

本研究進一步ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，L/A 預測老年T2DM 患者并發(fā)CF 的AUC為0.798，提示L/A 對老年T2DM 患者并發(fā)CF 具有一定預測價值，但預測效能中等。鑒于整合血清生物標志物和臨床因素的預測模型被證實更具有客觀性和精準性的優(yōu)點，為了更準確地預測老年T2DM 患者并發(fā)CF 風險，本研究首次構(gòu)建了基于L/A和傳統(tǒng)危險因素的列線圖預測模型。經(jīng)內(nèi)部驗證，該模型具有良好區(qū)分度和較強的一致性，當閾值在0.1～0.8 時，對老年T2DM患者并發(fā)CF 風險進行篩查及早期干預具有臨床獲益優(yōu)勢。由此可見，本研究構(gòu)建了一個有優(yōu)越預測能力的列線圖模型，可為臨床對老年T2DM 患者并發(fā)CF風險的早期識別提供一種客觀、有效的可視化工具。

綜上所述，血清L/A 與老年T2DM 患者并發(fā)CF風險密切相關，基于血清L/A 的列線圖模型對老年T2DM 患者并發(fā)CF 風險具有較高的預測效能和臨床實用性，將有助于醫(yī)護人員以一種更容易理解的工具對該類患者發(fā)生CF 的風險進行篩查和早期干預。但本研究尚存在一些局限性：首先，本研究為單中心觀察性研究，樣本量有限，可能會存在選擇偏倚，從而影響了研究結(jié)果的可靠性；其次，本研究所構(gòu)建的列線圖預測模型僅進行內(nèi)部驗證，未進行外部驗證。因此，本研究結(jié)果仍需多中心、大樣本研究進一步驗證。