腸道微生態(tài)與高血壓發(fā)生發(fā)展關系的研究進展

黃云婷，顧寧

1 南京中醫(yī)藥大學，南京 210046；2 南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院心血管科

高血壓作為心血管代謝綜合征，為世界公共衛(wèi)生帶來沉重負擔。全球成人高血壓數(shù)量在過去30年內(nèi)翻了一倍，現(xiàn)約有12.78億人［1］。腸道微生態(tài)與高血壓發(fā)病緊密相關。失調(diào)的腸道微環(huán)境通過影響腸道菌群的組成、分布及腸屏障變化，驅(qū)動有益或有害的菌群代謝產(chǎn)物和直接免疫、炎癥反應參與高血壓的傳統(tǒng)形成機制，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等［2］。此外，這些傳統(tǒng)機制又與腸道菌群相互作用，促進高血壓的惡性發(fā)展。研究表明，益生菌、高纖維飲食及中醫(yī)中藥在調(diào)控腸道菌群干預高血壓方面有重要意義［3-5］?，F(xiàn)就腸道微生態(tài)與高血壓發(fā)生發(fā)展關系的研究進展進行綜述，為探究高血壓的發(fā)病靶標及防治策略提供參考。

1 高血壓前后腸道微生態(tài)的變化

1.1 高血壓后腸道微生態(tài)失調(diào)、腸屏障功能變化高血壓后腸道微生態(tài)失調(diào)的標志性特點是腸道菌群的豐度、多樣性和均勻性減低，厚壁菌門與擬桿菌門比值（F/B）升高，相伴而來的是產(chǎn)乙酸和丁酸菌群的功能障礙［6］。研究顯示，45 個微生物屬與血壓指數(shù)呈正相關，其中厚壁菌屬占27 個［7］。動物模型顯示，接受糞菌移植后的受體鼠與供體的微生物群相似，且出現(xiàn)血壓改變，提示腸道菌群是高血壓發(fā)病的傳遞介質(zhì)［4，8］。另外，高血壓后腸道環(huán)境可影響微生物群組成表達。研究發(fā)現(xiàn)，較高豐度的革蘭氏陰性菌群與血壓升高顯著相關，其中包括克雷伯菌、副桿菌、脫硫弧菌和普雷沃氏菌［9］。

生理狀態(tài)下，上皮細胞緊密連接、黏液產(chǎn)生和黏膜免疫等物理因素維持腸屏障完整性［10］。高血壓動物模型研究證實，腸屏障變化通過腸滲漏性增加和腸組織病理學改變影響血壓［11］。具體而言，腸道完整性受損主要表現(xiàn)為血漿FITC（異硫氰酸熒光素）-葡聚糖濃度增加、緊密連接蛋白減少、腸壁纖維化面積和肌層厚度增加、杯狀細胞數(shù)量減少和腸纖毛長度變短［11］。氯沙坦治療通過驅(qū)動α-防御素的產(chǎn)生和抑制交感神經(jīng)興奮來恢復結(jié)腸閉合蛋白、閉鎖小帶-1和黏蛋白的缺失［12］。表明高血壓與腸屏障功能具有雙向調(diào)節(jié)作用。

1.2 腸道微生物代謝物參與血壓調(diào)節(jié)

1.2.1 短鏈脂肪酸（SCFAs） SCFAs 主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，由膳食纖維等未被消化的碳水化合物經(jīng)腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生［13］。SCFAs通過免疫調(diào)節(jié)、受體作用、組蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制作用、迷走神經(jīng)刺激等途徑發(fā)揮血壓調(diào)節(jié)效應。

SCFAs通過調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)參與高血壓的疾病過程。據(jù)報道，丙酸鹽通過抑制高血壓小鼠CD4+T 細胞、CD8+T 細胞和輔助性T 細胞（Th17）表達從而減輕高血壓免疫炎癥反應［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者腸道菌群分布呈現(xiàn)出短鏈脂肪酸及其產(chǎn)生菌嗜黏蛋白-艾克曼菌的豐度銳減［15］。進一步動物實驗證明，丙酸鹽、丁酸鹽補充治療通過促進子癇前期大鼠胎盤床巨噬細胞的自噬和M2 極化進而減輕炎癥反應并發(fā)揮抗高血壓效應［15］。

SCFAs 相關的G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）包括GPR41（G 蛋白偶聯(lián)受體41）、GPR43、GPR109A 和GPCR 嗅覺受體（人類稱OR51E2 和 OR51E1/小鼠稱OLFR78 和OLFR558）［13］。SCFAs 通過G 蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號介導血壓調(diào)節(jié)機制。GPR41 表達位點主要位于血管內(nèi)皮［13］，動物研究發(fā)現(xiàn)，相較于野生型小鼠，GPR41、GPR109A 和GPR43/109A 基因敲除小鼠的舒張期末壓、脈壓更高，外周血管纖維化程度增加［4］。GPR43 高度表達于免疫細胞中，GPR43信號缺失驅(qū)使高血壓的促炎表型發(fā)展［13］。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，分布于血管平滑肌的OLFR78 通過作用于腎入球小動脈影響腎素分泌進而調(diào)節(jié)血壓［16］。HSU 等［17］發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽通過刺激GPR41、GPR109A mRNA 表達，進而阻斷子代高血壓的發(fā)生。說明針對受體作用的SCFA 補充劑治療可作為高血壓的防治策略之一。

SCFAs，尤其是丁酸鹽，作為組蛋白去乙酰酶抑制劑，使促炎癥細胞因子的表達受抑［18］。動物研究顯示，自發(fā)性高血壓大鼠的炎癥反應受HDACs 調(diào)控。SCFAs 可能通過抑制HDACs 介導高血壓促炎表型表達下調(diào)［19］。

此外，SCFAs 可能通過迷走神經(jīng)建立腸-腦通訊［18］。與假手術組相比，膈下迷走神經(jīng)離斷組削弱了丁酸鹽的降壓效應，且丁酸鹽的降壓作用還涉及交感神經(jīng)活性減低［20］。表明丁酸鹽產(chǎn)生的迷走神經(jīng)信號可能通過腸-腦軸抑制交感神經(jīng)活動進而干預高血壓。

1.2.2 氧化三甲胺（TMAO） 膳食前體如膽堿、磷脂酰膽堿、左旋肉堿和甜菜堿通過腸道菌群中特定的基因代謝為三甲胺（TMA），TMA 經(jīng)肝臟黃素單加氧酶3 氧化為TMAO，參與宿主的心血管功能變化［10］。TMAO 可能通過影響循環(huán)系統(tǒng)的前后負荷參與高血壓的發(fā)病。研究顯示，TMAO 引起血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的結(jié)構改變，并通過激活PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3/Ca 通路作用于AngⅡ，延長AngⅡ誘導的縮血管效應［21-22］。據(jù)報道，TMAO增加血漿滲透壓，介導了TMAO-AVP-（AQP-2）軸的調(diào)節(jié)，增強自發(fā)性高血壓大鼠的水重吸收效應［23］。另外，TMAO 還通過促進血管內(nèi)皮功能障礙增加高血壓風險［21］。

1.2.3 類固醇激素、膽汁酸 YAN 等［8］發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群通過影響類固醇激素水平調(diào)節(jié)血壓。他們進一步證實高鹽飲食通過減少擬桿菌及其代謝產(chǎn)物花生四烯酸的含量，誘導腸皮質(zhì)酮的增多進而促使血壓升高［8］。

初級膽汁酸經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸［2］。膽汁酸通過舒張血管和抗炎機制發(fā)揮降壓作用。其一，膽汁酸激活受體FRX（法尼醇X 受體）和TGR5而具有血管擴張活性［2］，補充膽汁酸及其受體激動劑均可降低動物模型血壓［24］。其二，膽汁酸作為一種信號分子，可通過減輕炎癥反應改善高血壓［2］。具體而言，膽汁酸作用于樹突狀細胞（DC），促進調(diào)節(jié)性T 細胞（Tregs）生成、抑制炎癥小體活化和炎癥細胞因子分泌而賦予宿主抗炎表型［25］。

1.3 腸道微生態(tài)通過免疫炎癥反應影響血壓 腸道-高血壓交流通過腸道菌群代謝物、神經(jīng)炎癥、高鹽飲食等方面啟動免疫炎癥途徑［2，26］。具體活化的免疫細胞包括適應性免疫中的CD8+T 細胞、Th17細胞、Tregs 細胞以及固有免疫的DC 和巨噬細胞［2］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物植入可影響高血壓的免疫炎癥和血清代謝水平［27］。具體而言，相較于定植小鼠，無菌小鼠的心、腎器官炎癥損傷程度加重，且由于缺乏短鏈脂肪酸，無菌小鼠的高血壓免疫表型不同，顯示出促炎Th17 細胞更高表達和更低水平的抗炎單核細胞髓系來源抑制性細胞表達［27］。上述研究表明免疫炎癥反應是貫穿腸道菌群與高血壓聯(lián)系的核心。

1.3.1 腸道微生物代謝物、高鹽飲食激發(fā)免疫炎癥反應 SCFAs補充劑通過恢復高血壓大鼠的內(nèi)毒素血癥及腸系膜淋巴結(jié)中Th17/Treg 細胞的免疫平衡，達到防治高血壓的目的［28］。

眾所周知，高鹽飲食可以改變腸道微生態(tài)，塑造促炎環(huán)境和高血壓。高鹽攝入可能通過Na+/IsoLG復合物/DC/T 細胞活化/炎癥細胞因子（IFN-γ、TNF、IL-17）/腸道微生物群通路啟動炎癥性高血壓疾病模型［29］。動物研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植將高鹽飲食小鼠的炎癥和高血壓傳遞給無菌小鼠［29］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飲食組相比，高鹽飲食增加腸系膜動脈弓中CD4+T細胞、CD8+T細胞及IsoLG 蛋白復合物的蓄積，且腸道菌群的組成和豐度發(fā)生改變［29］。

1.3.2 腸道微生態(tài)激活神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥是腸-腦軸功能障礙的產(chǎn)物。在高血壓誘發(fā)因素刺激下，自主腦區(qū)通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等途徑作用于腸道，腸上皮-微生物通訊受阻，腸道代謝物經(jīng)滲漏的腸屏障入循環(huán)，炎性血漿分布，再經(jīng)受損的血腦屏障入腦，在下丘腦室旁核區(qū)，小膠質(zhì)細胞進一步活化，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥［26］。神經(jīng)炎癥的結(jié)局是交感神經(jīng)活性增強，高血壓的持續(xù)發(fā)展。IgA 包被菌在高血壓患者中富集。研究表明，起源于腸并轉(zhuǎn)向腦的IgA 通過神經(jīng)炎癥與高血壓產(chǎn)生聯(lián)系［26］。另外，在腸-腦軸的基礎上衍生出的腦-腸-骨髓軸，也參與高血壓的發(fā)病。在神經(jīng)炎癥的刺激下，活化的交感神經(jīng)促進骨髓造血干細胞分化為炎癥細胞；同樣，交感神經(jīng)激活導致腸生態(tài)紊亂，產(chǎn)生腸內(nèi)炎癥，移位入循環(huán)、入腦，加重中樞炎癥，由此實現(xiàn)腸-神經(jīng)炎癥-高血壓的惡性循環(huán)［30］。用于糾正神經(jīng)炎癥的米諾環(huán)素能重構交感神經(jīng)興奮誘導的的高血壓和腸生態(tài)失調(diào)［26］。多項研究均指出，神經(jīng)炎癥在腸道-高血壓通訊中的重要作用，為高血壓的遠期治療提供借鑒思路。

2 靶向腸道微生態(tài)的高血壓干預策略

2.1 補充益生菌 益生菌可能通過產(chǎn)生抗高血壓生物活性多肽、調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物及介導交感神經(jīng)、一氧化氮和炎癥等其他途徑發(fā)揮抗高血壓效應［31］。合生素將益生菌與益生元組成混合微生物制劑，通過靶向腸道菌群發(fā)揮積極作用。一項薈萃分析［31］納入11 例隨機對照研究并報道合生素干預12周后能顯著降低成人的收縮壓水平。工程益生菌（CB-GLP-1）一方面通過上調(diào)乳桿菌屬的豐度及下調(diào)卟啉單胞菌屬的水平參與維護腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，另一方面經(jīng)胰高血糖素樣肽-1 和丁酸分別介導腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和GPR109A 而啟動降壓機制，并進一步激活AMPK 信號傳導途徑從而減少高血壓相關心肌肥厚的發(fā)?。?］。動物模型發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可通過增加乙酸鹽水平、抑制三甲胺的產(chǎn)生，改善腸屏障損傷，恢復Th17/Treg 極化和減輕內(nèi)毒素血癥進而逆轉(zhuǎn)鹽敏感性高血壓的進展［32］。上述研究表明，靶向腸道菌群的益生菌治療對高血壓的干預具有重要影響。

2.2 高纖維飲食 膳食纖維主要通過SCFAs 協(xié)調(diào)血壓相關信號通路。動物研究發(fā)現(xiàn)，低膳食纖維小鼠的梭狀芽孢桿菌表達數(shù)量增加并促進高血壓發(fā)展及心臟重構［4］。SCFAs 治療組通過上調(diào)腸道緊密連接蛋白mRNA 水平及增加脾臟Treg 細胞的豐度，抑制促炎癥細胞因子白細胞介素-17a、白細胞介素-6和纖維化標志物腫瘤壞死因子-α、Col3a 的表達，及介導G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導等多重機制改善了上述高血壓及心血管功能障礙［4］。REYNOLDS 等［33］進行的一項薈萃分析納入878 例心血管疾病或高血壓患者，該研究提供了膳食纖維改善高血壓情況的高確證性證據(jù)，表明膳食纖維可使收縮壓降低4.3（95%CI：2.2～5.8）mmHg，且每天額外攝取5 g 膳食纖維可使收縮壓和舒張壓分別下降2.8 mmHg 和2.1 mmHg［33］。

2.3 中醫(yī)中藥 近年來，靶向腸道菌群干預高血壓的中藥單藥、復方及活性成分研究持續(xù)進行。當歸、赤芍、丹參、川芎等富含酚酸類化合物的活血化瘀藥能增加SCFAs 的產(chǎn)生，并進一步抑制炎癥及氧化應激，延緩高血壓的炎癥進程［34］。中藥提取物黃芩苷通過修復腸屏障損傷、促進緊密連接蛋白表達、促進產(chǎn)丁酸菌水平參與降壓機制［35］。鎮(zhèn)肝熄風湯治療介導腸道菌群的組成分布改變，促進乳桿菌和Turicibacter 等產(chǎn)乳酸菌向糞球菌、丁酸梭菌和瘤胃球菌等產(chǎn)丁酸菌轉(zhuǎn)化，影響高血壓大鼠的疾病狀態(tài)［5］。由于高血壓受多重機制的交互影響，中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群防治高血壓疾病的具體機制有待進一步研究。

綜上所述，目前臨床及基礎研究證據(jù)支持腸道微生態(tài)在高血壓發(fā)生發(fā)展中的重要作用。另外，腸道菌群及其相關代謝產(chǎn)物是高血壓疾病的潛在生物標志物。因此，當腸道微生物群失調(diào)而影響血壓時，可以通過補充益生菌、膳食纖維及中藥治療等方式進行干預。由于中藥具有多組分、多靶點的生物學特性，因此以腸道微生物群為靶標，篩選出具有降壓效應的中草藥，將可能為有效防治高血壓提供新的研究思路。此外，關于腸道菌群對高血壓及其靶器官的影響，仍有諸多問題等待解決。有必要利用現(xiàn)有的代謝組學及宏基因技術，深入研究腸道菌群的結(jié)構及其下游分子機制在疾病中的長期作用。