嗜酸細(xì)胞性乳頭狀腎細(xì)胞癌2例臨床病理學(xué)分析

李 君 劉 莎

湖北省鐘祥市人民醫(yī)院病理科，湖北鐘祥 431900

乳頭狀腎細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌的一種常見類型，典型的特征是乳頭狀或管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)，根據(jù)其不同的生物學(xué)行為及組織學(xué)特征被分為兩種亞型，即Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型腫瘤的預(yù)后較Ⅰ型差[1]。Lefèvre等[2]于2005年首次報(bào)道一組具有嗜酸細(xì)胞的乳頭狀腎腫瘤，將其命名為嗜酸細(xì)胞性乳頭狀腎細(xì)胞癌（oncocytic papillary renal cell carcinoma，OPRCC），并認(rèn)為它是乳頭狀腎細(xì)胞癌的一種獨(dú)立亞型。2012年溫哥華國際泌尿病理學(xué)會(huì)腎腫瘤共識會(huì)議建議暫時(shí)將OPRCC診斷為Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌[3]。此類腫瘤低級別核、增殖指數(shù)較低、預(yù)后良好，與Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床病理特征有重疊，但存在差異。因此，乳頭狀腎細(xì)胞癌準(zhǔn)確的分型對患者的治療及預(yù)后尤為重要。本文報(bào)道2例OPRCC，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討OPRCC的病理組織學(xué)特點(diǎn)、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例1，女，68歲。體檢發(fā)現(xiàn)右腎腫瘤1 d。無肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛等不適。查體腹部平軟，無明顯壓痛、反跳痛。肝脾肋下未觸及，未捫及腹部包塊。雙腎區(qū)無隆起性腫塊，無壓痛、叩擊痛。腹部CT示右腎見大小約35 mm×27 mm類圓形稍高密度影，邊界清晰，其內(nèi)可見點(diǎn)狀鈣化灶。增強(qiáng)掃描呈中度持續(xù)強(qiáng)化，強(qiáng)化較均勻。行腹腔鏡下右腎部分切除術(shù)，術(shù)中見右腎中下極腹側(cè)有一大小約3.5 cm×3.5 cm腫瘤，包膜完整，突出于腎表面。病例2，男，50歲。體檢發(fā)現(xiàn)腹腔腫瘤1 d。查體腹部平軟，無明顯壓痛、反跳痛。肝脾肋下未觸及，腹部未捫及包塊。彩超示脾腎間隙可見一大小為8.1 cm×5.3 cm的稍高回聲團(tuán)，邊界清晰，內(nèi)回聲欠均，與左腎關(guān)系密切，可見少許血流信號。CT示左腎上極實(shí)質(zhì)內(nèi)見稍低密度影，邊緣清晰，CT值約24 HU，增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化，最大截面約62 mm×82 mm。行腹腔鏡下左腎周粘連松解術(shù)+左腎部分切除術(shù)，術(shù)中見左腎上極背側(cè)有一大小約8.5 cm×7.0 cm瘤體向外凸出，與周圍組織粘連。

1.2 方法

2例標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，3～4 μm厚切片，HE染色。免疫組化采用羅氏全自動(dòng)免疫組化儀（BenchMark GX）染色，所有一抗均為即用型，包括P504S（C7H4，Celnovte）、vimentin（V9，Celnovte）、CD10（56C6，Celnovte）、PCK（AE1/AE3/PCK26，Roche）、CK7（EP16，Celnovte）、CK8/18（B22.1＆B23.1，Celnovte）、EMA（E29，Roche）、E-cadherin（EP700Y，Roche）、CD117（9.7，Roche）、Ki-67（30-9，Roche）。所有標(biāo)記均設(shè)陽性和陰性對照。

2 結(jié)果

2.1 眼觀

病例1，（右腎腫瘤）不整形組織1塊，大小3.5 cm×4.0 cm×4.0 cm，切面可見一灰紅結(jié)節(jié)，大小3.5 cm×3.0 cm×3.0 cm，質(zhì)地較軟，易碎，與周圍組織界限清楚，周圍見少許腎實(shí)質(zhì)。病例2，（左腎腫瘤）灰紅結(jié)節(jié)1枚，大小8.2 cm×7.0 cm×5.0 cm，包膜完整，切面灰褐色，質(zhì)地較軟，腫塊周圍可見少許脂肪組織，未查見淋巴結(jié)。

2.2 鏡檢

2例腫瘤界限清楚，均可見完整纖維包膜，瘤細(xì)胞由不同比例的乳頭狀、管狀結(jié)構(gòu)組成，乳頭纖細(xì)，中央具有纖維血管軸心（圖1），其中1例局部可見實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)（圖2）。乳頭被覆胞質(zhì)強(qiáng)嗜酸性單層細(xì)胞，細(xì)胞核圓形或立方形，可見核仁，腫瘤細(xì)胞WHO/ISUP病理分級：病例1為3級、病例2為2級。2例腫瘤間質(zhì)內(nèi)均可見泡沫狀組織細(xì)胞聚集（圖3），局部片狀出血，未見壞死及砂粒體。病理分期：病例1為pT1a，病例2為pT2a。

圖2 部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀生長（HE，100×）

圖3 乳頭間質(zhì)可見泡沫細(xì)胞聚集（HE，100×）

2.3 免疫組化

2例腫瘤均彌漫性表達(dá)P504S（圖4）、PCK（圖5）、vimentin（圖6）、CD10、CK8/18，2例腫瘤CD117均陰性，Ki-67增殖指數(shù)分別為10%和1%（表1）。

圖6 腫瘤細(xì)胞vimentin彌漫陽性（IHC，100×）

3 討論

3.1 臨床病理特點(diǎn)

乳頭狀腎細(xì)胞癌占腎細(xì)胞癌的10%～20%，是第二常見的腎細(xì)胞癌。根據(jù)生物學(xué)行為的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)特征，乳頭狀腎細(xì)胞癌被分為兩型（Ⅰ型和Ⅱ型）。Ⅰ型乳頭纖細(xì)，表面被覆上皮細(xì)胞單層排列，胞質(zhì)淡染，細(xì)胞核呈線性排列，核體積小，圓形或卵圓形，核仁不明顯，核級別較低；Ⅱ型乳頭較粗大，表面被覆上皮細(xì)胞呈假復(fù)層柱狀，細(xì)胞體積較大，核大，圓形或不規(guī)則，常見明顯的核仁，核級別高，胞漿豐富，強(qiáng)嗜酸性，顆粒狀，少許病例可出現(xiàn)肉瘤樣分化，較Ⅰ型更易見到出血及壞死。Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床預(yù)后較Ⅰ型差。

OPRCC在2005年由Lefèvre等[2]首次報(bào)道了10例，其特征為突出的乳頭狀結(jié)構(gòu)、豐富的顆粒嗜酸性細(xì)胞質(zhì)、低級別核，其組織學(xué)特征與Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌有重疊，因此，OPRCC被視為乳頭狀腎細(xì)胞癌的獨(dú)立亞型。隨后，Hes等[4]研究了12例由嗜酸細(xì)胞組成的乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床病理和細(xì)胞遺傳學(xué)特征，由于其與Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌具有不同的臨床病理特征，建議將其定義為Ⅲ型乳頭狀腎細(xì)胞癌。2016年第4版WHO腎臟腫瘤分類中首次提及OPRCC，并將其歸為Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌[5]，但并未做詳細(xì)的闡述。Pivovarcikova等[6]通過對39例OPRCC的分子遺傳學(xué)進(jìn)行研究，認(rèn)為OPRCC仍然是一組有爭議的腎細(xì)胞癌，其生物學(xué)行為、組織學(xué)和分子遺傳特征具有高度可變性，不建議將OPRCC作為一個(gè)獨(dú)立的診斷類別。2022年第5版WHO腎臟腫瘤分類中提出，Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌可能不是一個(gè)定義明確的腫瘤類型，通過臨床表現(xiàn)和分子學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)該類型中可能包括多種具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的腎細(xì)胞癌，因此取消了Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌的亞分類，并取消了OPRCC亞型[7]。由于目前對OPRCC的認(rèn)識尚不充分，是否將其定為乳頭狀腎細(xì)胞癌的獨(dú)立亞型仍存在爭議，因此需要更多病例及研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，共報(bào)道類似病例不足100例，OPRCC發(fā)病年齡為40～82歲，其中男性多見[8]，有文獻(xiàn)報(bào)道了1例發(fā)生于11歲女童的OPRCC[9]。OPRCC最常見的癥狀是血尿和腹部不適，部分病例偶然發(fā)現(xiàn)。本文2例均為體檢發(fā)現(xiàn)，年齡及腫瘤大小在文獻(xiàn)報(bào)道范圍內(nèi)。組織學(xué)上，OPRCC多呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，混合不同比例的管狀結(jié)構(gòu)，乳頭被覆腫瘤細(xì)胞呈單層排列，具有豐富的嗜酸性細(xì)顆粒狀胞質(zhì)。部分學(xué)者報(bào)道OPRCC具有實(shí)性[10]、管狀乳頭狀[11]結(jié)構(gòu)，部分病例腫瘤細(xì)胞核位于乳頭表層呈倒置結(jié)構(gòu)[12]。經(jīng)典的OPRCC核級別較低，核仁一般不明顯，但也有文獻(xiàn)報(bào)道[4，13]具有較高級別核的病例，因此具有高級別核不能排除OPRCC。此外，OPRCC乳頭纖維血管軸心內(nèi)可見大量泡沫細(xì)胞聚集，少數(shù)病例可見出血、含鐵血黃素沉積、砂粒體。本文2例鏡下均可見典型的乳頭狀、管狀結(jié)構(gòu)，其中1例局部呈實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核分級分別為2級和3級，乳頭間質(zhì)內(nèi)均可見大量泡沫細(xì)胞聚集，部分區(qū)域可見出血，與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致。

免疫表型上，OPRCC的免疫表型與經(jīng)典的乳頭狀腎細(xì)胞癌相似，P504S、vimentin大多呈彌漫陽性，CD117均陰性；CK7、CD10陽性程度不等[8]。本文2例vimentin、P504S、CD10均彌漫陽性，CD117均陰性，但CK7、EMA、E-Cadherin表達(dá)程度各有不同，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

分子遺傳學(xué)上，乳頭狀腎細(xì)胞癌最常見的是出現(xiàn)7號和17號染色體呈三倍體或四倍體，以及Y染色體缺失。有關(guān)OPRCC的遺傳學(xué)特征目前尚不確定，統(tǒng)計(jì)目前報(bào)道病例分子檢測結(jié)果，Hes等[4]報(bào)道的12例，7例患者存在7號染色體三倍體，8例患者存在17號染色體三倍體，3例男性患者存在Y染色體缺失。張偉等[14]報(bào)道的14例，8例存在7號染色體三體、7例存在17號染色體三體，二者同時(shí)發(fā)生的有7例，8例男性患者存在Y染色體缺失。提示OPRCC分子遺傳學(xué)特征和乳頭狀腎細(xì)胞癌有重疊，傾向于Ⅰ型乳頭狀腎細(xì)胞癌遺傳學(xué)表現(xiàn)。

3.2 鑒別診斷

①嗜酸細(xì)胞腺瘤（renal oncocytoma，RO）：RO多呈實(shí)性巢團(tuán)狀或島狀排列，間質(zhì)疏松水腫，也可呈實(shí)性片狀、腺泡狀結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞具有豐富的嗜酸性細(xì)顆粒細(xì)胞質(zhì)和圓形至橢圓形細(xì)胞核，與OPRCC實(shí)性區(qū)域相似，而OPRCC主呈乳頭狀和小管狀結(jié)構(gòu)，廣泛取材有助于診斷。RO大多表達(dá)EMA、E-cadherin和CD117，而P504S和vimentin常陰性或低表達(dá)；OPRCC彌漫表達(dá)P504S、CD10和vimentin，CD117一般為陰性，可鑒別。②嗜酸型嫌色細(xì)胞癌：瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀排列，也可見小巢狀、管狀、囊狀結(jié)構(gòu)，一般無乳頭狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞較小，胞質(zhì)含豐富嗜酸性細(xì)顆粒，核圓形、規(guī)則，核周空暈明顯。免疫組化CD117、EMA彌漫強(qiáng)陽，不表達(dá)P504s和vimentin，有助于鑒別診斷。③Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌[15]：形態(tài)結(jié)構(gòu)多樣，常以乳頭狀形態(tài)為主，由透明細(xì)胞組成，具有高級別核，常見具有顆粒嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞，可被誤診為OPRCC。免疫組化TFE3核陽性及FISH檢測TFE3基因斷裂有助于鑒別診斷。④FH缺陷型腎細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞排列呈乳頭狀，胞質(zhì)豐富，結(jié)構(gòu)類似OPRCC，F(xiàn)H缺陷型腎細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞核仁顯著，大而紅染，類似核內(nèi)包涵體，核仁周圍可見空暈，與OPRCC細(xì)胞核特征存在差異。同時(shí)，免疫組化FH失表達(dá)，F(xiàn)H基因突變有助于鑒別。⑤伴有極向反轉(zhuǎn)的乳頭狀腎腫瘤[16]：腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀或管狀乳頭狀排列，乳頭被覆上皮細(xì)胞單層排列，細(xì)胞呈立方狀或柱狀，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞大小較一致，細(xì)胞核遠(yuǎn)離基膜，無明顯核仁，核級別較低。OPRCC纖維血管軸心內(nèi)可見泡沫細(xì)胞聚集，免疫組化L1 CAM、GATA3陰性，可與之相鑒別。

3.3 預(yù)后

從目前報(bào)道的文獻(xiàn)來看，OPRCC預(yù)后良好，文獻(xiàn)報(bào)道的病例隨訪2～144個(gè)月，僅有6例出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移及病死[4，10-12]，提示腫瘤預(yù)后較好，表現(xiàn)出惰性的臨床行為。本文2例患者術(shù)后隨訪8～9個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，截至投稿日仍在隨訪中。