肢端肥大癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

吳明俊 尹雨婷 陳 園▲

1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830001

肢端肥大癥是一種進(jìn)展緩慢的內(nèi)分泌疾病，一般起病隱匿，其病因是由于生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）的分泌增加，GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），并導(dǎo)致其分泌增加，過(guò)度分泌的GH和IGF -1可促進(jìn)全身軟組織、骨和軟骨增生，使患者出現(xiàn)典型的肢端肥大癥癥狀和體征，還可導(dǎo)致呼吸、消化、心血管和糖代謝等多系統(tǒng)并發(fā)癥。臨床上約95%的患者是由分泌GH的垂體瘤引起的，少數(shù)情況下是由垂體增生、GH或促生長(zhǎng)激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的異位分泌引起[1-2]。有關(guān)肢端肥大癥的發(fā)病機(jī)制，目前研究顯示與GH腺瘤中的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白α亞基（guanine nucleotide binding protein gs subunit alpha，GNAS）體細(xì)胞突變、種系突變、信號(hào)分子、轉(zhuǎn)化基因、蛋白激酶的過(guò)度表達(dá)，異位GHRH分泌以及部分微小核糖核酸（microRNA，miRNA）差異表達(dá)有關(guān)。肢端肥大癥發(fā)病機(jī)制還有很大一部分尚不明確，本文對(duì)現(xiàn)有的研究做一綜述，以增加對(duì)該疾病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 散發(fā)性肢端肥大癥

約有95%的肢端肥大癥患者有散發(fā)性的垂體GH腺瘤，這種腺瘤來(lái)自一種GH細(xì)胞或垂體前葉中分泌GH和催乳素（prolactin，PRL）的混合細(xì)胞[1]。散發(fā)性肢端肥大癥的發(fā)生機(jī)制一般包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)和細(xì)胞周期中斷。

1.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)

分泌GH的腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)一般包括GNAS基因的體細(xì)胞突變以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在GH腺瘤中的過(guò)度表達(dá)。

1.1.1 GH腺瘤中的體細(xì)胞 GNAS 突變 GH腺瘤最常見(jiàn)的原因是 GNAS 基因20q13.3的體細(xì)胞突變，約有40%的GH腺瘤由GNAS 基因的體細(xì)胞突變引起[3]。上述突變導(dǎo)致第201位精氨酸（Arg201）和第227位谷氨酰胺（Gln227）被替換，從而使鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白α（guanine nucleotide binding protein alpha subunit，Gsα）亞基構(gòu)成型活性突變[4]。GNAS基因突變可以抑制三磷酸鳥(niǎo)苷酶（guanosine triphosphate ase，GTPase）的活性，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷（cathelicidin antimicrobial peptide，cAMP）的累積和GH的過(guò)度合成[5]。

大多數(shù)研究表明GNAS突變與致密顆粒GH腺瘤相關(guān)，且對(duì)于第一代生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（somatostatin analogs，SSA）的療效更高[6]。

1.1.2 STAT3 STAT3是STAT家族的一員，也是另一種與GH分泌過(guò)多有關(guān)的信號(hào)分子，STAT3和GH的表達(dá)在GH腺瘤組織陣列中是一致的[7]。Zhou等[8]檢測(cè)到在人GH腺瘤中STAT3的表達(dá)增強(qiáng)，但在非分泌性垂體瘤中卻沒(méi)有觀察到。STAT3特異性地結(jié)合GH啟動(dòng)子并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，其在GH3細(xì)胞中的穩(wěn)定表達(dá)使內(nèi)源性GH分泌增加。有研究證明，抑制STAT3的活性可以阻止GH腺瘤異種移植瘤的生長(zhǎng)，并抑制人GH腺瘤來(lái)源的培養(yǎng)細(xì)胞的GH分泌，提示這可能是GH腺瘤的治療靶點(diǎn)[8]。

1.2 細(xì)胞周期中斷

除信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)外，分泌GH的垂體腺瘤細(xì)胞的特征通常是非整倍體、脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA）損傷和細(xì)胞周期中斷，包括細(xì)胞周期過(guò)早停止[9]。關(guān)于影響細(xì)胞周期的因素，目前研究較為深入的包括過(guò)量表達(dá)的垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4 （cyclin dependent kinases4，CDK4）。

1.2.1 PTTG PTTG是一種多功能蛋白，主要參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷和修復(fù)機(jī)制、直接轉(zhuǎn)錄活性、器官發(fā)育和代謝等，其致瘤機(jī)制涉及細(xì)胞轉(zhuǎn)化、非整倍體、細(xì)胞凋亡、致瘤微環(huán)境反饋[10]。其中，垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因-1（pituitary tumor transforming gene，PTTG1）在多種內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤中存在過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象，特別是在垂體、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮腫瘤中。PTTG1的過(guò)度表達(dá)會(huì)使細(xì)胞周期中G2/M（second gap/metaphase）檢查點(diǎn)的監(jiān)測(cè)發(fā)生失調(diào)，進(jìn)而引起細(xì)胞周期中斷[11-12]，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定和非整倍體的情況出現(xiàn)[10]。

1.2.2 CDK4 細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin dependent kinases，CDK）是一個(gè)參與調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞分裂周期的蛋白激酶家族，其受到CDK抑制劑（cyclin-dependent kinases inhibitor，CKI）的限制[13]。細(xì)胞周期受CKI的負(fù)調(diào)控，其中包括Cip/Kip 和INK4（cyclin-dependent kinase 4）家族[14]。CDK的過(guò)度表達(dá)和 p21Cip1/p27Kip1的缺失與肢端肥大癥的不良預(yù)后有關(guān)，目前研究認(rèn)為CDK家族中主要是CDK4參與了肢端肥大癥的發(fā)生，CDK4控制著關(guān)鍵的細(xì)胞周期位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄事件[15]。

Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)與高細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的患者相比，低CDKN2A 患者的垂體腺瘤體積更大，侵襲性更高，這提示腺瘤體積及其侵襲性可能與CDK呈正相關(guān)性。

2 異位GHRH分泌引起的肢端肥大癥

異位肢端肥大癥最常見(jiàn)的原因是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）分泌GHRH引起，其占所有肢端肥大癥患者的比例＜1%，異位肢端肥大癥在女性中更為常見(jiàn)[16]。NET最常起源于肺和胰腺， NET導(dǎo)致垂體增生和GH 分泌過(guò)多，患者繼而出現(xiàn)肢端肥大癥相關(guān)癥狀，由于異位肢端肥大癥與垂體源性肢端肥大癥的主要癥狀無(wú)區(qū)別，因此臨床上通常較難做出診斷[16]。異位肢端肥大癥的罕見(jiàn)使其診斷復(fù)雜化，并可能由此導(dǎo)致不必要的手術(shù)。雖然GHRH的測(cè)定可以幫助鑒別診斷，但在肢端肥大癥的診斷中并未對(duì)GHRH進(jìn)行常規(guī)評(píng)估。

3 家族性肢端肥大癥

約40%的GH腺瘤由GNAS基因的體細(xì)胞突變引起。此外，還有部分可以用罕見(jiàn)的種系突變來(lái)解釋[17]，這部分種系突變則表現(xiàn)為家族性肢端肥大癥，但目前幾乎50%的GH腺瘤病因機(jī)制仍不清楚[18]。GH腺瘤種系突變發(fā)生在幾個(gè)已知基因以及目前未知基因的家族病例中[18]。

3.1 家族性孤立性垂體腺瘤（familial isolated pituitary adenoma，F(xiàn)IPA）

FIPA是家族性肢端肥大癥的最常見(jiàn)原因，其被定義為存在兩個(gè)或多個(gè)家族成員在沒(méi)有已知遺傳原因的情況下表現(xiàn)出垂體腺瘤。盡管這種情況的患病率很小，但迄今為止已經(jīng)確定了500多個(gè)家庭[19]。約有35%的FIPA患者表現(xiàn)為GH腺瘤，其中大多數(shù)垂體腺瘤比散發(fā)性垂體腺瘤發(fā)展早5～20年，且這類(lèi)患者的腺瘤體積往往較大，侵襲性較強(qiáng)[20]。

3.2 芳烴受體相互作用蛋白（aromatic hydrocarbon receptor interacting protein ，AIP）

AIP突變存在于15%～20%的FIPA患者和40%～50%的家族性肢端肥大癥中。與AIP陰性的家族性肢端肥大癥和散發(fā)性肢端肥大癥比較，AIP陽(yáng)性的GH分泌型腺瘤表現(xiàn)得更早[21-22]。AIP陽(yáng)性肢端肥大癥患者的垂體腺瘤體積往往更大，且常侵襲到鞍外、卒中的發(fā)生率也較高，這在兒童患者中往往更為典型[21-22]。

在散發(fā)性的垂體腺瘤病例中，AIP的體細(xì)胞突變率為4%，迄今為止，還沒(méi)有關(guān)于散發(fā)性病例中種系突變的報(bào)道[23]。AIP是一種與PDE4A5一種cAMP降解酶連鎖的輔助伴侶蛋白，其減少了對(duì)PDE4A5的抑制，從而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致GH自主分泌和垂體腺瘤的發(fā)生[24]。

3.3 X連鎖巨人癥（X-linked acrogigantism，X-LAG）

X-LAG的發(fā)病機(jī)制是由于胚胎或體細(xì)胞中Xq26.3區(qū)域的微復(fù)制，導(dǎo)致G蛋白偶聯(lián)受體101抗體（G protein-coupled receptor 101，GRP101）基因的過(guò)度表達(dá)。GRP101蛋白的過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)G蛋白的構(gòu)成型激活，并通過(guò)蛋白激酶A和蛋白激酶C過(guò)度產(chǎn)生cAMP 來(lái)刺激GH釋放[25-26]。

X-LAG患者的垂體病理學(xué)從大腺瘤到垂體增生不等。與AIP突變的患者相比，該類(lèi)患者大多數(shù)發(fā)生GH/PRL混合性大腺瘤，且局部侵襲傾向和垂體卒中的風(fēng)險(xiǎn)也較低，超過(guò)85%的X-LAG患者伴有高泌乳素血癥[27]。

3.4 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤1型（Menin 1，MEN1）

1997年首次報(bào)道了位于染色體11q13上的MEN1基因失活突變，MEN1基因由10個(gè)外顯子組成，編碼由610個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)—Menin[28]。大多數(shù)致病性種系MEN1變異是移碼突變（42%），其次是無(wú)義突變（14%）、錯(cuò)義突變、剪接點(diǎn)突變和大片段缺失[29-30]。Menin是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的一員，被認(rèn)為參與了CDK的表達(dá)調(diào)控，從而影響細(xì)胞周期。因此，與Menin突變相關(guān)的腫瘤被認(rèn)為是細(xì)胞周期異常的結(jié)果，盡管具體機(jī)制尚不清楚[31-32]。

3.5 多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征（McCune-Albright syndrome，MAS）

McCune-Albright綜合征于1937年被首次描述，是一個(gè)用于描述纖維性骨發(fā)育不良、性早熟和咖啡牛奶斑三聯(lián)癥狀的術(shù)語(yǔ)。MAS的患病率估計(jì)在1/100 000～1/1000 000[33]。

MAS通常伴有內(nèi)分泌異常，包括巨人癥/肢端肥大癥、甲狀腺異常、結(jié)節(jié)性腎上腺增生和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[33]。MAS中的GH腺瘤是由GNAS基因中的體細(xì)胞嵌合體功能獲得性突變引起的[33]。GNAS基因的功能獲得性突變，影響密碼子Arg201和Gln227，導(dǎo)致一個(gè)結(jié)構(gòu)性激活的cAMP通路，使得持續(xù)的GH高分泌和細(xì)胞增殖[34]。

4 肢端肥大癥中的微小核糖核酸（microRNA，miRNA）

miRNA是21～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的單鏈RNA分子，參與真核生物中基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。miRNA一直是肢端肥大癥的主要研究領(lǐng)域，由分泌GH的垂體腺瘤引起的肢端肥大癥可能與不同表達(dá)的miRNAs有關(guān)，這些miRNA可能影響腫瘤的增殖、侵襲、大小和對(duì)第一代生長(zhǎng)抑素受體配體的反應(yīng)[35]。

Henriques等[35]將不同miRNA在GH垂體腺瘤中的表達(dá)情況進(jìn)行了整理。如前所述，PTTG1 在分泌GH的垂體腺瘤中過(guò)度表達(dá)，而兩個(gè)靶向調(diào)控PTTG1的miRNAs（miR-126和miR-381）在GH垂體腺瘤中表現(xiàn)為下調(diào)，因此miR-126和miR-381被認(rèn)為在GH腺瘤中充當(dāng)腫瘤抑制因子的作用。而miR-338-3p、miR-128、miR-525-5p等miRNAs在垂體腺瘤中則表現(xiàn)出上調(diào)的現(xiàn)象[36]。

5 總結(jié)與展望

肢端肥大癥的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確。約95%的肢端肥大癥由GH垂體腺瘤引起，在這部分腺瘤中，40%是由于GNAS基因的體細(xì)胞突變；此外，還有部分腺瘤可以用罕見(jiàn)的種系突變來(lái)解釋?zhuān)@些由種系突變導(dǎo)致的肢端肥大癥稱(chēng)為家族性肢端肥大癥；然而幾乎50%的GH腺瘤病因機(jī)制目前仍不清楚[18]。除此之外，異位GHRH分泌也參與肢端肥大癥的發(fā)生中，盡管由于異位GHRH分泌導(dǎo)致的肢端肥大癥所占比例不到 1%。另外，一些信號(hào)分子、轉(zhuǎn)化基因、蛋白激酶以及部分miRNA也被發(fā)現(xiàn)在肢端肥大癥的發(fā)生中扮演著重要的角色。

綜上，肢端肥大癥發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制還有很多值得探討的地方，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究將給以后的治療帶來(lái)新啟示。