甲狀旁腺素對骨代謝相關(guān)疾病的影響研究進(jìn)展

崔永元，宋敏，2，劉乾坤，李哲遠(yuǎn)

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院老年骨科，甘肅蘭州 730000

骨代謝或稱骨重塑，是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡過程，涉及各種骨細(xì)胞、信號(hào)通路、細(xì)胞因子、激素、生長因子等，稍有偏差就會(huì)導(dǎo)致各種骨骼疾病，包括骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)病和股骨頭壞死等[1]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）是骨代謝過程中最常見疾病之一，其特征是由于骨形成和骨吸收的平衡過程中斷而導(dǎo)致骨量和骨密度降低[2]。甲狀旁腺素（Parathyroid hormone, PTH）是一種多肽激素，來源于甲狀旁腺，由84 個(gè)氨基酸組成[3]，與骨組織中的甲狀旁腺激素1 型受體（parathyroid hormone type 1 receptor，PTH1R）結(jié)合后調(diào)節(jié)骨重塑過程[4]。PTH 在骨代謝過程中扮演“雙刃劍”的角色，持續(xù)PTH 刺激可導(dǎo)致骨吸收，而間歇性PTH 刺激則可導(dǎo)致骨形成[5-6]。近年來，PTH 廣泛用于骨質(zhì)疏松的治療，基于此，它對骨骼的療養(yǎng)作用使其有可能應(yīng)用于骨科其他方面的疾病[7]。目前，PTH 對骨科其他領(lǐng)域疾病的影響，尚無全面的報(bào)道。因此，本文綜述了甲狀旁腺素在骨科中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其可能發(fā)展的方向。

1 PTH 對骨質(zhì)疏松癥的影響

1.1 PTH 調(diào)控骨重塑過程中成骨分化

成骨細(xì)胞（osteoblast, OB）主要來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs），對維護(hù)骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和平衡骨代謝過程具有十分重要的作用。BMSCs 首先變化形成骨祖細(xì)胞，然后由骨祖細(xì)胞轉(zhuǎn)換成為OB 前體進(jìn)而轉(zhuǎn)換為成熟的OB，隨后OB 遷移至骨陷窩處分泌骨基質(zhì)，最后由骨基質(zhì)經(jīng)過礦化形成新骨，在此過程中，間歇PTH刺激，促進(jìn)前成骨細(xì)胞增殖，增加OB 數(shù)量，最終促進(jìn)成骨分化[8]。

PTH 可通過調(diào)控成骨過程中所必須的因子Runx2（Runt-Related Transcription Factor 2）的表達(dá)來誘導(dǎo)OB 的分化[9]。研究發(fā)現(xiàn)，PTH 可通過miRNA調(diào)控成骨基因的表達(dá)，促進(jìn)成骨分化。Arumugam等[10]通過人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human bone marrow mesenchymal stem cells, hBMSCs）和人骨肉瘤細(xì)胞MG-63 中Runx2、lncRNA 和miRNA 的表達(dá)，研究了PTH 對成骨細(xì)胞分化的影響，PTH 處理增加了hBMSCs 中miR-6797-5p 的表達(dá)，miR-6797-5p 的過表達(dá)降低了MG-63 細(xì)胞中成骨細(xì)胞的分化，PTH 刺激lnc-SUPT3H-1:16、miR-6797-5p 和Runx2 的表 達(dá)，從而促進(jìn)hBMSCs 向成骨分化。Akshaya 等[11]對大鼠UMR106-01 細(xì)胞給予 PTH 處理，結(jié)果miR-290表達(dá)顯著降低，使得Runx2 介導(dǎo)的MMP-13 表達(dá)明顯上調(diào)，發(fā)揮促成骨作用。

1.2 PTH 調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路影響成骨分化

PTH 結(jié)合PTH1R 后激活骨代謝相關(guān)信號(hào)通路調(diào)節(jié)成骨分化，與給藥劑量和刺激方式有關(guān)。相關(guān)信號(hào)通路包括：cAMP/PKA 信號(hào)通路、PLC/PKC 信號(hào)通路、nonPLC/PKC 信號(hào)通路、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路等[12-14]。PTH 調(diào)控cAMP/PKA 信號(hào)通路是引起骨形成和骨吸收平衡過程的重要機(jī)制，邱奕雁等[15]發(fā)現(xiàn)PTH 通過cAMP/PKA 信號(hào)通路促進(jìn)共轉(zhuǎn)錄因子CITED1 出入細(xì)胞核，特異性地調(diào)節(jié)骨鈣素（osteocalcin, OC）及骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase, BALP）基因的表達(dá)，參與骨代謝的調(diào)節(jié)。Kuo等[16]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，間歇PTH 刺激通過調(diào)控PLC/PKC 信號(hào)通路，促進(jìn)BMSCs 向成骨分化，上調(diào)成骨相關(guān)基因Runx2、BALP 的表達(dá)。Wang 等[13]發(fā)現(xiàn)，PTH 調(diào)控nonPLC/PKC 信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞MC3T3-E1 增殖，抑制細(xì)胞凋亡，上調(diào)成骨相關(guān)基因BALP、Runx2、骨橋蛋白（osteopontin, OPN）、和骨保護(hù)素（osteoprotegerin, OPG）的表達(dá)，這提示PTH 激活nonPLC/PKC 信號(hào)通路可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，加快細(xì)胞成熟。此外，PTH 還通過上調(diào)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路促進(jìn)成骨相關(guān)因子II 型膠原（collagen type II, COL II）和OC 的 表 達(dá)，顯 著 提 高 骨量[17]。目前已有大量PTH 調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)信號(hào)通路的研究，但仍存在許多未知部分，其中nonPLC/PKC 信號(hào)通路具體機(jī)制尚不明確，PTH 激活與Wnt/β-catenin 激活的差異性及遠(yuǎn)期療效有待觀察[18]，需要我們進(jìn)一步研究與探索。

2 PTH 對骨關(guān)節(jié)炎的影響

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis, OA）是一種慢性關(guān)節(jié)“磨損”疾病。關(guān)節(jié)的超負(fù)荷和生物力學(xué)受損會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞和炎癥產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、腫脹以及活動(dòng)受限。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)約有3 億人患有OA[19]。OA 是一個(gè)由炎癥和代謝因子組成的復(fù)雜過程，病程長，危險(xiǎn)因素多，關(guān)節(jié)軟骨完全破壞及功能喪失是OA 的最終發(fā)展方向[20]。關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管組織，而軟骨細(xì)胞是獨(dú)特的細(xì)胞成分，通過分解代謝和合成代謝的平衡負(fù)責(zé)維持細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）。COL II 和聚集蛋白聚糖（aggrecan, AGC）是一種分泌蛋白，對軟骨的完整性至關(guān)重要。軟骨細(xì)胞的分解是OA 的分子特征之一，其特征是進(jìn)行性損傷，包括軟骨侵蝕、滑膜炎和軟骨下骨紊亂[21]。軟骨的正常代謝受到炎癥細(xì)胞因子的破壞，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor, TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin, IL-1β），轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x和ECM 降解[22]。氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞減少和軟骨丟失[23]。

研究證明，PTH 可以通過增強(qiáng)軟骨再生[24]和增加ECM 合成[7]，介導(dǎo)軟骨細(xì)胞之間的合成代謝作用[25]，因此，PTH 可能是一種潛在的骨關(guān)節(jié)炎疾病改善療法。Sun Q 等[24]發(fā)現(xiàn)，在不穩(wěn)定內(nèi)側(cè)半月板（destabilization of the medial meniscus, DMM）小鼠模型中，間歇性PTH 刺激減輕了DMM 小鼠軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的惡化，同時(shí)，PTH 通過Nestin+間質(zhì)瘤細(xì)胞中PTH1 型受體的特異性作用，改善了DMM 小鼠的軟骨下骨微結(jié)構(gòu)，降低了前列腺素E2 水平和軟骨下骨的感覺神經(jīng)支配。楊磊[26]通過間歇PTH 刺激DMM 模型發(fā)現(xiàn)，PTH 有效逆轉(zhuǎn)了小鼠OA 早期軟骨及軟骨下骨退變，并證明了在OA 晚期應(yīng)用PTH 促進(jìn)了關(guān)節(jié)骨-軟骨功能單元的破壞，并且此種效應(yīng)可能是軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的。因此，對于將PTH 及相關(guān)制劑用于臨床治療OA 應(yīng)具體評估利弊，需要進(jìn)一步的機(jī)制探索和安全性研究。

3 PTH 對股骨頭壞死的影響

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）是一種骨細(xì)胞和骨髓成分因靜脈淤積、動(dòng)脈血供損傷或股骨頭中斷而局部死亡的疾病[27]。研究表明，ONFH 患者股骨頭結(jié)構(gòu)的改變是由于骨吸收和修復(fù)過程的失衡[28]。過度的破骨細(xì)胞骨吸收活性會(huì)抵消ONFH 患者的成骨細(xì)胞骨修復(fù)活性[29]。隨著骨吸收過程的進(jìn)行，股骨頭會(huì)失去機(jī)械強(qiáng)度，最終塌陷。Chiang CW 等[30]發(fā)現(xiàn)，間歇PTH 刺激ONFH 模型大鼠8 周后，μ-CT 檢測顯示大鼠骨密度增加，且未損傷的股骨頭增大，組織學(xué)檢查顯示有新的骨和軟骨形成，而對照組（注射生理鹽水）只有死骨，無任何成骨作用。然而，PTH 對ONFH 的作用機(jī)制尚未完全清楚，但是正如上文所述，PTH 可調(diào)控相關(guān)細(xì)胞及因子促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟和分化，這可能平衡了成骨與破骨這一動(dòng)態(tài)過程，生成新骨，防止骨塌陷。目前，關(guān)于PTH 對ONFH 的作用機(jī)制研究較少，且具有局限性，如目前PTH 對于ONFH 的積極或消極的影響尚未明確，間歇PTH 刺激治療ONFH 的理想濃度及持續(xù)時(shí)間還未清楚，研究對象樣本量較少等。臨床上應(yīng)用PTH 相關(guān)藥物治療ONFH 可能具有潛力，需要進(jìn)一步明確機(jī)制和安全性評價(jià)。

4 總結(jié)與展望

近年來，PTH 在骨科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，除上述疾病外，大量的實(shí)驗(yàn)及臨床觀察驗(yàn)證了其對骨折愈合、骨肉瘤也具有一定的作用[31-32]。骨代謝相關(guān)疾病發(fā)病率日益增高，骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死等骨代謝疾病的研究仍處于探索階段，其作用機(jī)制和不同細(xì)胞因子之間的關(guān)系尚不完全清楚。給予PTH 及相關(guān)藥物干預(yù)，對其相應(yīng)的細(xì)胞及因子產(chǎn)生作用，激活相關(guān)信號(hào)通路，產(chǎn)生治療效果，生長因子介導(dǎo)骨細(xì)胞增殖和分化的作用和機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。此外，對于PTH 聯(lián)合其他藥物治療骨代謝相關(guān)疾病，需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察來明確機(jī)制、安全性及療效，為今后PTH 在骨科疾病的應(yīng)用提供理論支持。