單味中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治腦血管疾病的研究進(jìn)展

肖賀，郭延林

泰安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，山東泰安 271000

人體胃腸道系統(tǒng)中微生物種類繁雜，數(shù)量巨大，醫(yī)學(xué)臨床將其統(tǒng)稱為腸道菌群。腸道菌群可對(duì)腸道起到保護(hù)作用，促進(jìn)腸道消化吸收，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝狀態(tài)，從而維持機(jī)體健康[1]。當(dāng)外界因素或疾病因素導(dǎo)致腸道微生態(tài)環(huán)境失衡時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)體循環(huán)炎癥、代謝紊亂等情況，繼而因引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。?、高血壓、腦卒中以及心肌梗死等疾病。腦血管疾病相較于其他疾病而言，具有發(fā)病率高、治愈難度大、病死率高等特點(diǎn)，即使及時(shí)接受有效治療患者往往也不能獲得良好預(yù)后，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅。已有研究人員認(rèn)為腸道菌群與腦血管疾病存在密切聯(lián)系，提出了“細(xì)菌-腦-腸”軸概念。隨著中醫(yī)藥工作的深入研究，越來(lái)越多的中藥被證實(shí)在調(diào)節(jié)腸道菌群、防治腦血管癥狀方面具有重要療效。因此，本研究基于“細(xì)菌-腦-腸”這一理論，整理了不同單味中藥在調(diào)節(jié)腸道菌群和防治腦血管疾病的作用。

1 腸道菌群與腦血管疾病

“細(xì)菌-腦-腸”軸由腸道菌群、腸道和神經(jīng)系統(tǒng)組成，3 個(gè)系統(tǒng)之間相互協(xié)調(diào)，相互影響，從而對(duì)機(jī)體的病理生理活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)神經(jīng)元單位、免疫細(xì)胞以及腸道嗜鉻細(xì)胞傳遞信號(hào)，也可以利用植物神經(jīng)系統(tǒng)控制腸道蠕動(dòng)、分泌來(lái)干擾腸道內(nèi)部生態(tài)。卒中是最常見(jiàn)的腦血管疾病。在疾病進(jìn)展過(guò)程中，腸道菌群發(fā)揮至關(guān)重要的作用，吳依凡等[2]發(fā)現(xiàn)，其既可以通過(guò)微生物—腸道—腦軸穿透血腦屏障對(duì)腦血管產(chǎn)生作用，同時(shí)還可通過(guò)參加宿主神經(jīng)系統(tǒng)的生理活動(dòng)，導(dǎo)致腦血管神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與演變。

腦卒中屬于常見(jiàn)急性腦血管疾病，也被稱之為“中風(fēng)”，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。已有學(xué)者在研究中指出，腦血管疾病發(fā)病后可影響腸道菌群穩(wěn)定性，如增加腸黏膜微生物群豐度和梭菌屬種類等[3]。對(duì)于急性腦卒中患者，在其發(fā)病后3 d，患者腸道菌群物種的多樣性會(huì)明顯降低，腸道菌群構(gòu)成結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化，呈現(xiàn)為致病菌數(shù)量增加，有益菌數(shù)量減少，在發(fā)病4 周后，患者腸道菌群結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)正常，但相較于正常人其腸道菌群的多樣性明顯降低[4]。在腦卒中患者體內(nèi)，氧化三甲胺（trimetlylamineoxide, TMAO）結(jié)構(gòu)明顯失調(diào)，其水平呈現(xiàn)明顯降低，且患者腦卒中程度越重，其對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響越大。腦血管損傷后機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)異常，從而對(duì)腸道菌群的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。在發(fā)生卒中后24 h，T 細(xì)胞和B 細(xì)胞數(shù)量在小腸Peyer's 斑塊中呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)，而該變化可降低腸黏膜免疫能力，增加腸道通透性，導(dǎo)致部分細(xì)菌移位到腸外器官[5]。Yamashiro K 等[6]曾在研究中對(duì)缺血性腦卒中和健康人進(jìn)行腸道菌群多種性分析，研究結(jié)果顯示腦卒中患者腸道菌群中瘤胃乳酸桿菌、奇異菌屬占比明顯升高，而沙克乳桿菌亞群的占比呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)。對(duì)于腸道代謝產(chǎn)物而言，格蘭陰性菌所產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可對(duì)Toll 樣受體4（toll like receptors, TLR4）產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)其激活，可通過(guò)下游MEKK3-KLF2/4 通路誘發(fā)血管畸形，對(duì)于腦卒中的發(fā)生起到促進(jìn)作用[7]。曾有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析，構(gòu)建中風(fēng)模型小鼠，測(cè)定其盲腸中微生物菌群，得出腦卒中損傷程度越大對(duì)于消化球菌科（peptococcaceae）和普雷沃氏菌科（prevotellaceaes）的特定變化影響越大，原因是自主神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素過(guò)度釋放導(dǎo)致，進(jìn)一步證實(shí)腦血管損傷會(huì)通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道菌群穩(wěn)態(tài)造成影響[8]。通過(guò)以往研究的分析，證實(shí)腦卒中與腸道菌群失調(diào)之間存在密切關(guān)系，研究腦卒中患者腸道菌群特征可能會(huì)成為疾病預(yù)防和治療的關(guān)鍵。

2 單味中藥與腸道菌群及腦血管疾病

中醫(yī)藥在我國(guó)歷史悠久，對(duì)我國(guó)人民健康事業(yè)的發(fā)展做出巨大貢獻(xiàn)。腸道菌群平衡理論暗藏于陰陽(yáng)平衡、扶正祛邪等中醫(yī)藥理論中，在菌群位移、腸道菌群結(jié)構(gòu)以及腸道菌群功能調(diào)節(jié)中，中藥劑型以及中藥配伍等均起到重要的作用。近年來(lái)，面對(duì)腦血管疾病高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的特點(diǎn)，中醫(yī)藥采用辨證論治的不同治法，通過(guò)綜合調(diào)節(jié)發(fā)揮不同中藥的不同特性，取得了不少突破。對(duì)于腦血管疾病合并腸道菌群紊亂的患者，不同單味中藥也發(fā)揮著不同的功效。

2.1 補(bǔ)益類中藥

黃芪，味甘，性微溫，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，藥用歷史已有2 000 多年歷史，是常見(jiàn)的補(bǔ)益類中藥，具有益衛(wèi)固表、健脾補(bǔ)中、利尿、升陽(yáng)舉陷、托毒生肌等作用[9]。曾有學(xué)者在研究中指出，對(duì)小鼠進(jìn)行黃芪水和超純水干預(yù)，結(jié)果得出，黃芪水干預(yù)小鼠脂代謝、能量代謝以及氨基酸代謝明顯優(yōu)于超純水小鼠，提示黃芪水干預(yù)可起到心腦血管保護(hù)作用[10]。黃芪甲苷是中藥飲片黃芪的主要成分，可以起到調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、抗腫瘤、抗病毒等作用，可有效降低心腦血管發(fā)病率，改善患者預(yù)后。已有研究指出，通過(guò)構(gòu)建輕度缺血再灌注大鼠模型，經(jīng)黃芪甲苷干預(yù)后，大鼠神經(jīng)元調(diào)往情況明顯改善，且黃芪干預(yù)大鼠的再梗死發(fā)生率明顯降低[11]。有學(xué)者曾開(kāi)展研究證實(shí)，黃芪甲苷可對(duì)缺血再灌注腦組織損傷起到抑制作用，保護(hù)血腦屏障的完整性[12]。經(jīng)鹽酸林可霉誘導(dǎo)的腸道微生態(tài)失調(diào)大鼠，進(jìn)行黃芪灌胃治療，14 d 后大鼠腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌占比明顯增加，腸桿菌菌量明顯降低。也有學(xué)者在研究中證實(shí)，黃芪多糖可提高閉鎖小帶蛋白（zonula occludens-1, ZO-1）和閉鎖蛋白（occludin）的表達(dá)，對(duì)于炎癥性腸病模型大鼠腸道黏膜屏障功能起到改善作用[13]。

人參，甘微苦，性溫，古有典籍記載，人參具有“補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目開(kāi)心益智”的功效。人參的主要有效成分為人參皂苷，在1962 年時(shí)被日本的化學(xué)家提取出來(lái)，具有調(diào)節(jié)免疫力、降血糖等作用，可有效治療心血管疾病、惡性腫瘤等。曾有學(xué)者在研究中指出，人參皂苷Rb3 可對(duì)谷氨酸聚集產(chǎn)生抑制作用，從而緩解谷氨酸聚集引起的神經(jīng)細(xì)胞功能損傷，對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞膜通透性可以起到改善效果，降低谷氨酸引發(fā)的神經(jīng)毒性[14]。曾有學(xué)者開(kāi)展體外研究，取缺血性腦卒中患者星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，加入人參皂苷后細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂情況明顯改善，對(duì)于細(xì)胞增殖、分化可以起到誘導(dǎo)作用。人參皂苷不僅可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化。此外，人參皂苷在人體內(nèi)直接吸收率較低，通常在腸道內(nèi)代謝，有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1在人和大鼠的腸道菌群作用下均可被代謝，因此人參皂苷Rg1 經(jīng)腸內(nèi)代謝的過(guò)程可能是人參發(fā)揮藥理作用的重要機(jī)制[15]。

2.2 活血類中藥

三七具有消腫定痛、散瘀止血的功效，在心腦血管防治中扮演者非常重要的角色。三七皂苷是三七的常用有效成分。曾有學(xué)者在研究中開(kāi)展體外實(shí)驗(yàn)分析，Ca2+/鈣活化調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ/cAMP 反應(yīng)元件蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）信號(hào)通路與缺血性腦卒中的發(fā)生之間存在密切聯(lián)系。曾有學(xué)者在研究中指出，在調(diào)控CREB 表達(dá)上三七皂苷起到非常關(guān)鍵性的作用[16]。也有學(xué)者在研究中指出，通過(guò)構(gòu)建缺血再灌注模型進(jìn)行分析，證實(shí)三七皂苷可以對(duì)人細(xì)胞色素C（human cytochrome C, Cyt-C）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine proteinase3, Caspase-3）的表達(dá)起到調(diào)節(jié)作用，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡起到抑制作用。有學(xué)者取人體腸道菌群進(jìn)行離體研究，發(fā)現(xiàn)三七中的皂苷類成分可對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)生影響，促進(jìn)腸道菌群穩(wěn)定性。

銀杏葉，味甘、苦、澀，性平，《中藥志》記載具有平喘咳，斂肺氣，止帶濁。在近年來(lái)的研究表明該藥及其提取物具有典型的“活血化瘀”的特點(diǎn)，其治療范圍幾乎涵蓋了臨床所有的缺血性疾病，成為臨床最為常用的心腦血管病用藥之一。曾有學(xué)者在研究中明確表明，銀杏內(nèi)酯對(duì)于缺血位置皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡起到抑制作用，進(jìn)一步證實(shí)銀杏內(nèi)酯具有腦保護(hù)作用，可減少因缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。已有學(xué)者在研究中指出，銀杏內(nèi)酯可對(duì)缺血大鼠的乳酸脫氫酶水平起到調(diào)節(jié)作用，能夠改善血液黏度，調(diào)節(jié)自由基代謝，降低因缺血導(dǎo)致的腦組織損傷。隨著醫(yī)學(xué)臨床對(duì)于腦卒中和腸道菌群研究的不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為銀杏內(nèi)酯以及銀杏雙黃酮可對(duì)腦卒中患者腸道菌群起到調(diào)控作用。體外研究證實(shí)，腸道菌群對(duì)于銀杏內(nèi)酯和銀杏雙黃酮功能可以起到代謝修飾作用。

2.3 清熱類中藥

大黃，味苦性寒，具有通腑泄熱、瀉下攻積、活血祛瘀解毒之功。劉艷平等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大黃苷和大黃苷元能夠通過(guò)降低腦缺血大鼠的細(xì)胞因子水平和抗氧化水平，對(duì)大鼠腦缺血損傷發(fā)揮保護(hù)作用。何劍華等[18]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，大黃在腦血管病治療中效果顯著。已有學(xué)者在研究中分析得出，大黃可減少膿毒癥大鼠細(xì)菌移位，在各腸段大黃對(duì)于腸道菌群的影響存在一定差異，且其作用與劑量之間存在密切聯(lián)系。

知母，性寒，味苦，具有止渴除煩、清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥的作用，近年來(lái)，知母在腦卒中疾病中的研究也引起了很多研究人員的興趣。學(xué)者采用插線法制備腦缺血-再灌注模型，觀察大鼠的神經(jīng)癥狀、腦梗死范圍、總一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, TNOS）等指標(biāo)，結(jié)果顯示，對(duì)于缺血再灌注大鼠，知母皂苷可以起到緩解作用，改善神經(jīng)癥狀，降低腦組織損傷，縮小梗死范圍，說(shuō)明知母皂苷能夠減輕腦缺血-再灌注損傷，對(duì)于知母在腦卒中運(yùn)用具有指導(dǎo)意義。對(duì)于口服中藥，糖苷類藥物在腸道良好吸收問(wèn)題一直是研究困境，學(xué)者通過(guò)大鼠腸道菌群體外實(shí)驗(yàn)，取離體培養(yǎng)的大鼠腸道菌群，加入知母皂苷后發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)知母皂苷可以起到代謝作用，大鼠腸道內(nèi)菌群可代謝知母的主要活性成分甾體皂苷。以上研究結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)知母在腦卒中患者腸道紊亂治療中的有效作用。

3 討論

中醫(yī)藥主張將人體看作一個(gè)整體，五臟六腑密切相連，氣血津液相互化生，從而維持機(jī)體的正常運(yùn)作，某個(gè)臟腑的病變或某個(gè)生理活動(dòng)的失衡均能導(dǎo)致整體的病變，故防病治病都重視調(diào)節(jié)整體的陰陽(yáng)平衡。腸道菌群失調(diào)不僅會(huì)阻礙正常的腸道功能，導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病，也會(huì)對(duì)人體的內(nèi)環(huán)境造成影響。同樣的，腦血管意外患者發(fā)病后常伴有以便秘為主要表現(xiàn)的胃腸功能障礙，急性期便秘持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者預(yù)后越差。隨著“細(xì)菌-腦-腸”軸理論的提出，進(jìn)一步證實(shí)腸道與大腦之間是存在相互作用的，大腦在對(duì)腸道菌群環(huán)境進(jìn)行調(diào)控的同時(shí)，也可被腸道菌群所調(diào)控。

中醫(yī)藥與西醫(yī)藥治療相比具有更高的安全性，對(duì)于患者機(jī)體造成的影響更小，對(duì)于腸黏膜以及腸道菌群的刺激較小，患者長(zhǎng)期服藥不易產(chǎn)生耐藥性，因此越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注中醫(yī)藥腸道菌群調(diào)節(jié)。目前，對(duì)于中藥制劑的研發(fā)，有學(xué)者提出納米中藥制劑，已有學(xué)者在研究中指出，納米白術(shù)、人參等也可起到腸道黏膜修復(fù)作用，從而促進(jìn)患者腸道菌群穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，且其干預(yù)效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)中藥。雖然目前的研究尚未明確闡釋腸道菌群在腦血管病程進(jìn)展中發(fā)揮影響的具體機(jī)制，隨著各項(xiàng)基因?qū)W技術(shù)的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療方案在腸道菌群調(diào)節(jié)劑腦血管疾病治療中的應(yīng)用也會(huì)逐漸受到重視，并總結(jié)出更具有科學(xué)性的理論實(shí)據(jù)，為中醫(yī)藥治療的進(jìn)一步推廣提供參考。