成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑用于PET/CT診斷腫瘤研究進(jìn)展

武宣辰,穆東亮,張建華

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科,2.核醫(yī)學(xué)科,北京 100034)

PET/CT靈敏度高、特異性強(qiáng)且定位準(zhǔn)確,已在明確腫瘤診斷、分期及復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮重要作用。近年來,以腫瘤間質(zhì)細(xì)胞作為靶標(biāo)的顯像技術(shù)受到越來越多關(guān)注。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblasts, CAF)不僅數(shù)量最多,且特異性存在于多種腫瘤組織中,高表達(dá)成纖維激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP),促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展[1],使得靶向FAP抑制劑(FAP inhibitor, FAPI)成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。本文就FAPI用于PET/CT診斷腫瘤研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CAF、FAP及FAPI概念

1.1 CAF 腫瘤組織由腫瘤細(xì)胞與基底膜細(xì)胞、毛細(xì)血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞及CAF等腫瘤間質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)成,惡性腫瘤細(xì)胞之間的相互作用及異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)決定其細(xì)胞的惡性表型,并參與腫瘤演變與進(jìn)展。CAF通過產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子、趨化因子及細(xì)胞因子、重塑細(xì)胞外基質(zhì)、調(diào)控血管形成等多種途徑協(xié)同促進(jìn)惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。相比腫瘤細(xì)胞,CAF遺傳學(xué)特征更加穩(wěn)定,且大量存在于胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌等以纖維增生反應(yīng)為特征的腫瘤中[3],可作為診斷及免疫治療腫瘤的可靠靶標(biāo)。

1.2 FAP FAP為Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶,屬于脯氨酰寡肽酶家族[3],在激活的CAF中呈高度特異性表達(dá),具有抑制T細(xì)胞免疫功能、促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。既往研究[4]表明,FAP在胚胎期正常組織的間充質(zhì)細(xì)胞中呈高表達(dá),出生后逐漸被抑制,在大多數(shù)成人的正常組織或良性腫瘤中表達(dá)極低甚至檢測(cè)不出,故FAP表達(dá)水平對(duì)于明確診斷惡性腫瘤、判斷其分期及有無復(fù)發(fā)等具有重要作用。值得注意的是,在成人組織修復(fù)、纖維化反應(yīng)、炎癥及傷口愈合期間,FAP也可呈高表達(dá)狀態(tài)[1]。

1.3 FAPI FAPI能特異性地與FAP結(jié)合,并選擇性表達(dá)于FAP陽性組織。FAPI可分為大分子抑制劑和小分子抑制劑。大分子FAPI與FAP親和力高,但分子質(zhì)量相對(duì)較大,如抗體,以之制備的顯像劑影響體內(nèi)代謝,故可能降低顯像質(zhì)量;小分子FAPI如FAPI-04、FAPI-46及SP-13786(UAMC-1110)等特異性強(qiáng)、親和力高、半衰期短、顯示病灶清晰,為極具應(yīng)用前景的腫瘤顯像劑[5]。

2 FAPI用于PET/CT腫瘤顯像

2.1 機(jī)制 放射性核素標(biāo)記的FAP靶向分子探針由載體分子、雙功能螯合劑及放射性核素組成。FAPI通過與雙功能螯合劑耦聯(lián)形成的DOTA.SA.FAPI、DATA.SA.FAPI及AAZTA.SA.FAPI等前體[6]易與診斷性或放射性核素相結(jié)合,如68Ga、44Sc、177Lu、18F及125I。目前已有多種基于FAPI的靶向分子探針應(yīng)用于臨床,如68Ga-FAPI-04、177Lu-FAPI-02、68Ga-FAPI-02及125I-FAPI-01等[7-8]。LINDNER等[7]報(bào)道,68Ga-FAPI-04特異性、親和力及顯像對(duì)比度均優(yōu)于其他放射性藥物,腫瘤組織對(duì)其高攝取且在瘤內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng),利于更好地顯示腫瘤。

2.268Ga-FAPI與18F-FDG診斷腫瘤18F-FDG是目前臨床最常用的PET/CT顯像劑,其原理為腫瘤組織攝取葡萄糖水平高于正常組織,故當(dāng)機(jī)體組織或器官處于葡萄糖高攝取狀態(tài)或腫瘤組織本身葡萄糖攝取水平較低時(shí),其診斷腫瘤存在一定局限性。FAPI PET/CT不受葡萄糖代謝影響,適用于腦、肝臟、口咽、胃腸道、鼻咽及脊柱等高代謝器官或組織顯像[9-10],對(duì)于葡萄糖攝取相對(duì)較低的結(jié)締組織增生性腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸癌及胰腺癌也具有較好診斷效能[11-12]。

68Ga-FAPI用于診斷腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更具優(yōu)勢(shì)。PANG等[12]發(fā)現(xiàn)FAPI對(duì)胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨或內(nèi)臟的檢出率分別為78.57%(22/28)及88.57%(31/35),而FDG分別為53.57%(15/28)及57.14%(20/35)。WANG等[13]分別以68Ga-FAPI及18F-FDG對(duì)血糖控制不佳的肺癌患者行PET/CT顯像,發(fā)現(xiàn)前者可檢出更多骨轉(zhuǎn)移灶,且最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)明顯高于后者,2種顯像中病灶的SUVmax分別為6.2～55.2及2.5～6.1。一項(xiàng)對(duì)比研究[14]結(jié)果顯示,惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移病灶攝取68Ga-FAPI-2286均高于18F-FDG,尤以骨、肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移為著。68Ga-FAPI對(duì)于評(píng)估食管癌及卵巢癌復(fù)發(fā)也具有一定潛力,其最大腫瘤靶本底比值(maximum target to background ratio, TBRmax)顯著高于18F-FDG[15-16]。

單純以影像學(xué)方法鑒別惡性腫瘤與炎癥、感染及IgG4相關(guān)疾病甚為困難。目前關(guān)于FAPI PET/CT診斷非惡性疾病的研究較少,有學(xué)者[17]提出,炎癥、感染及IgG4相關(guān)疾病常見彌漫性或局灶性攝取FAPI,SUVmax范圍可與惡性病變存在重疊。部分炎癥性疾病攝取FAPI及FDG表現(xiàn)可能存在差異。SHOU等[10]分別以18F-FDG和68Ga-FAPI對(duì)IgG4相關(guān)疾病進(jìn)行PET/CT顯像,部分局灶性病灶18F-FDG呈惡性表現(xiàn),而68Ga-FAPI顯像顯示其攝取均勻增加。GONG等[18]針對(duì)梅毒性樹膠腫行PET/CT顯像時(shí),發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI顯像的診斷特異性和準(zhǔn)確率均優(yōu)于18F-FDG顯像。

此外,18F-FDG PET/CT顯像一般需1 h以上,而68Ga-FAPI僅需10 min并能維持約3 h[19],且檢查前患者無需禁食,有助于提高檢查效率、減少患者不適感。

3 FAPI用于PET/CT診斷腫瘤

3.1 乳腺癌 浸潤(rùn)性乳腺癌大量表達(dá)FAP,故以68Ga-FAPI-46為示蹤劑行PET/CT檢查靈敏度較高,對(duì)乳腺癌分期、分級(jí)極具指導(dǎo)價(jià)值[20]。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織學(xué)類型可影響其攝取68Ga-FAPI,但ZHENG等[21]認(rèn)為68Ga-FAPI 所測(cè)SUVmax與乳腺癌細(xì)胞分化程度密切相關(guān),低分化乳腺癌SUVmax較高。68Ga-FAPI評(píng)估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性較高,其判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為91.2%及85.7%[22]。

3.2 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌間質(zhì)細(xì)胞含大量CAF,且高度表達(dá)FAP。LIN等[22]發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI-04診斷結(jié)直腸黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌的效能較高,原發(fā)病灶的平均SUVmax為11.4±4.9,肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移灶的TBR分別為5.2和3.7,有助于臨床進(jìn)行腫瘤分期、分級(jí)及制定治療方案。結(jié)直腸腺癌及黏液腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中同樣存在大量腫瘤間質(zhì)細(xì)胞,提示FAPI PET/CT用于檢測(cè)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有一定應(yīng)用前景[23]。

3.3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 R?HRICH等[24]報(bào)道,2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)為3～4級(jí)的腦膠質(zhì)瘤攝取68Ga-FAPI-02及68Ga-FAPI-04升高,而2級(jí)腫瘤攝取較低,提示惡性程度更高的膠質(zhì)瘤或呈FAP高表達(dá)。BUSEK等[25]分析56例膠質(zhì)瘤的病理特征,發(fā)現(xiàn)間質(zhì)型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤FAP表達(dá)最為明顯,亦印證了上述觀點(diǎn)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境中含多種表達(dá)FAP的細(xì)胞,包括部分神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、轉(zhuǎn)化細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞,后者多位于活化的CD105內(nèi)皮細(xì)胞附近,其數(shù)量與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管化程度呈正相關(guān),表明FAP可用于評(píng)估腫瘤進(jìn)展程度[25-26]。此外,有學(xué)者[17]提出顱內(nèi)靜脈竇血栓亦可呈FAPI高攝取,應(yīng)注意加以鑒別。

3.4 肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) HCC組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞、星狀細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、上皮及內(nèi)皮細(xì)胞等均含CAF。SHI等[27]對(duì)比68Ga-FAPI PET/CT、18F-FDG PET/CT與傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù),認(rèn)為68Ga-FAPI對(duì)于檢測(cè)HCC、判斷分期及復(fù)發(fā)等方面均具有一定優(yōu)勢(shì)。68Ga-FAPI-04 PET/CT診斷對(duì)直徑≤2 cm的HCC的靈敏度較高,原因可能與較小的原發(fā)性HCC內(nèi)含更多腫瘤間質(zhì)有關(guān),為早期診斷HCC提供了新的思路[28-29]。目前已有學(xué)者[30]將2個(gè)FAPI-46單體合成二聚體DOTA-2P,HCC對(duì)其攝取更高,使原發(fā)性HCC或轉(zhuǎn)移灶與非瘤組織的對(duì)比更為明顯,可在一定程度上提高檢測(cè)靈敏度,有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.5 胃癌 HU等[31]發(fā)現(xiàn)胃癌組織FAP表達(dá)水平約為其周圍組織的5倍以上,且FAP高表達(dá)為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,原因可能在于腫瘤攝取FAPI程度與其浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究[32]分析45例胃癌,發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI PET/CT診斷原發(fā)性胃癌、評(píng)估N分期及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性分別為100%(45/45)、47.06%(8/17)及100%(11/11);對(duì)于原發(fā)性胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其靈敏度雖然有限,但仍有較好的診斷效能。

4 小結(jié)與展望

作為一種極具應(yīng)用前景的廣譜PET/CT顯像劑,FAPI已越來越多地用于診斷腫瘤、評(píng)估分期、判斷惡性腫瘤有無復(fù)發(fā)等方面,并取得了一定效果,但在廣泛用于臨床前仍需進(jìn)一步深入觀察。未來研發(fā)FAPI顯像劑應(yīng)注重提高對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移灶的診斷效能,提高其用于不同部位及不同病理分型腫瘤的效能。