腦眼面骨骼綜合征3 型一家系產(chǎn)前超聲表現(xiàn)

張佳，周柱玉，閆珊玲，蒲英梅，辛艷芬，韓長宏

1.成都醫(yī)學(xué)院研究生院，四川 成都 619500；2.四川省德陽市人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，四川 德陽 618000；*通信作者 周柱玉 zhoujin1975@163.com

1 病例簡介

女，28歲，孕1產(chǎn)0。主訴：停經(jīng)23+3周，外院產(chǎn)前超聲提示胎兒姿勢異常。外院產(chǎn)檢，唐氏篩查示：21-三體綜合征低風(fēng)險；無創(chuàng)DNA示：低風(fēng)險；早孕期胎兒頸項透明層厚度正常。超聲檢查提示：胎兒小于孕周，雙足、雙手姿勢異常；小下頜。孕婦選擇終止妊娠，引產(chǎn)后臨床表現(xiàn)與產(chǎn)前超聲檢查一致。

患者1年后再次妊娠，孕2產(chǎn)0。主訴：停經(jīng)23+6周。本院產(chǎn)檢，唐氏篩查示：21-三體綜合征低風(fēng)險；無創(chuàng)DNA示：低風(fēng)險；胎兒頸部透明層厚度正常。超聲檢查（圖1A、B）提示：胎兒小于孕周，雙足、雙手姿勢異常；小下頜。孕婦選擇終止妊娠，引產(chǎn)后臨床表現(xiàn)（圖1C、D）與產(chǎn)前超聲檢查一致。

圖1 女，29歲，COFS 3型。孕23+6周超聲示：右足底凸起（A）；左足跟突出（B）；引產(chǎn)后臨床表現(xiàn)：胎兒雙手指屈曲，拇指內(nèi)收（C）；雙足底凸起，足跟突出，呈搖椅樣（D）；Sanger測序驗證圖ERCC5:NM_000123.4:exon8:c.1173dup:p.K392*（E）；Sanger測序驗證圖ERCC5:NM_000123.4:exon7:c.787C＞T:p.R263*（F）；L-F：左足

因不良妊娠史，患者行遺傳學(xué)檢測（圖1E、F）：2例胎兒ERCC5基因同時存在c.787C＞T（P.R263*）與c.1173dup（P.K392*）2個雜合突變；ERCC5基因第787位堿基由C突變成T，來自表型正常的母親；ERCC5基因第1 173位堿基由T突變成A，來自表型正常的父親。根據(jù)基因檢測結(jié)果，最終2例胎兒確診為腦眼面部骨骼綜合征（cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome，COFS）3型。

2 討論

COFS由Pena和Shokeir于1974年正式命名[1]，發(fā)病率低于1/100萬[2]，是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。COFS根據(jù)致病基因突變類型分為4種亞型：COFS 1為ERCC6（CSB）基因突變，該基因位于10q11；COFS 2為ERCC2（XPD）基因突變，該基因位于19q13.2-q13.3；COFS 3為ERCC5（XPG）基因突變，該基因位于13q33；COFS 4為ERCC1基因突變，該基因位于19q13.2-q13.3[3]。

COFS 3是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡或嚴(yán)重的精神發(fā)育遲滯[4]，產(chǎn)前超聲主要表現(xiàn)為宮內(nèi)運動減少、關(guān)節(jié)攣縮、小下頜和小眼癥等[5]。由于COFS 3病死率高，具有遺傳性，因此產(chǎn)前診斷至關(guān)重要。

COFS 3最常見的產(chǎn)前超聲表現(xiàn)是宮內(nèi)運動減少及多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮。多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮指2個或2個以上關(guān)節(jié)屈曲、攣縮，反復(fù)多次觀察骨與關(guān)節(jié)的關(guān)系固定無變化[6]。本組2例胎兒均存在雙手指屈曲、雙手拇指內(nèi)收畸形，雙足也表現(xiàn)為搖椅底足。搖椅底足是一種罕見的足部異常，有不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險[7]。產(chǎn)前超聲檢查搖椅底足需要獲得標(biāo)準(zhǔn)的足側(cè)位聲像圖，表現(xiàn)為腳趾短，跟骨突出，足底呈凸?fàn)?，形似搖椅，應(yīng)用三維超聲可幫助診斷[8]。Rubio等[9]研究表明多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮與胎兒宮內(nèi)運動減少有關(guān)，宮內(nèi)運動減少出現(xiàn)得越早、持續(xù)時間越長，關(guān)節(jié)攣縮越嚴(yán)重。雖然雙手指屈曲在目前報道的病例中均有出現(xiàn)，但臨床中產(chǎn)前超聲受胎兒體位及運動的影響，較難觀察到該表現(xiàn)，容易漏診或誤診。本研究認(rèn)為胎兒宮內(nèi)運動減少和搖椅底足表現(xiàn)較雙手指屈曲更易觀察，應(yīng)作為產(chǎn)前超聲的關(guān)注點。

面部特征是產(chǎn)前超聲診斷COFS的重要線索。COFS出現(xiàn)的面部異常包括小下頜、白內(nèi)障及小眼癥等。小下頜是其中最具有代表性的征象，是一種常見的顱面畸形，在胎兒正中矢狀切面超聲表現(xiàn)為上唇突出、下頜骨S形結(jié)構(gòu)異?；蛳10]。Sirchia等[5]研究表明小下頜常與多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮有關(guān)，是胎兒宮內(nèi)運動減少的結(jié)果，通常與胎兒生長受限、羊水過多、肺發(fā)育不全等有關(guān)。本組2例胎兒均同時出現(xiàn)宮內(nèi)運動減少、關(guān)節(jié)攣縮及小下頜，證實其存在關(guān)聯(lián)，也是COFS 3的常見表現(xiàn)。Sirchia等[5]還報道白內(nèi)障及小眼癥等眼部異常在大多數(shù)COFS 3中存在，且在產(chǎn)后得到證實。然而，本組2例胎兒產(chǎn)前超聲均未提示白內(nèi)障及小眼癥，可能由于病例未發(fā)生上述異常，也可能因超聲醫(yī)師經(jīng)驗不足或胎兒異常表現(xiàn)不典型而未發(fā)現(xiàn)。COFS 3中最具代表性的特征是小頭畸形，即頭圍＜ˉx±2s＜第3百分位數(shù)，但其無特異性，也存在于胎兒生長受限、原發(fā)性小頭畸形及多種遺傳綜合征中[11]。本組2例胎兒均有此特征，故該表現(xiàn)對于COFS 3有診斷價值。

COFS 3的面部特征及肢體異常通常最早由超聲醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，且大部分病例均具有該特征，需要與其他綜合征相鑒別，如Pena-Shokeir綜合征、皮埃爾羅賓序列（Pierre Robin sequence，PRS）及Neu-Laxova綜合征。①Pena-Shokeir綜合征是一種致命的多發(fā)性先天性關(guān)節(jié)攣縮畸形，與COFS 3相同的產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、關(guān)節(jié)攣縮、小下頜及小頭畸形，但Pena-Shokeir綜合征還會出現(xiàn)臍帶短、肺發(fā)育不良、胸廓狹窄及小胃泡等表現(xiàn)，而COFS 3無以上表現(xiàn)[12]。②PRS與COFS 3相同的產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為小下頜，但小下頜、舌后墜、后方腭裂三聯(lián)征是產(chǎn)前超聲診斷PRS的標(biāo)準(zhǔn)[13]。③Neu-Laxova綜合征也有小頭畸形，但皮膚問題更常見，而COFS 3通常不存在皮膚問題，Darouich等[14]認(rèn)為產(chǎn)前超聲出現(xiàn)特征性面部畸形（眼前突、嘴張開呈圓形、厚嘴唇）更傾向于考慮Neu-Laxova綜合征。白內(nèi)障和小眼癥與關(guān)節(jié)攣縮同時出現(xiàn)是COFS特有的表現(xiàn)，是一種罕見的關(guān)聯(lián)，可能成為診斷COFS的關(guān)鍵線索；產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒小頭畸形、宮內(nèi)活動減少伴繼發(fā)性關(guān)節(jié)改變和眼部異常，無論是否有宮內(nèi)發(fā)育遲緩，應(yīng)考慮COFS[2]。

COFS 3產(chǎn)前超聲表現(xiàn)缺乏特異性，宮內(nèi)診斷極其困難，當(dāng)產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)運動減少、小頭畸形、小下頜、四肢關(guān)節(jié)攣縮、搖椅底足等表現(xiàn)時，可懷疑此病，當(dāng)伴有白內(nèi)障及小眼癥等眼部異常，能增加診斷證據(jù)。COFS 3確診仍依靠基因檢測，可為本病的產(chǎn)前超聲診斷和遺傳學(xué)研究提供依據(jù)。