含奈瑪特韋片/利托那韋片聯(lián)用醫(yī)囑的潛在藥物相互作用分析

郭春連,李富雄,蔡偉明,陳華炎,梁海明,黃 冬,王 燕*

0 引言

新型冠狀病毒感染(COVID-19)自2019年12月以來(lái)陸續(xù)在全球各國(guó)家蔓延,截至2022年6月15日,全球有超過(guò)5.34億例確診病例和630萬(wàn)例死亡病例[1]。有報(bào)道,COVID-19疫苗可以有效降低COVID-19感染率、住院率和死亡率[2]。然而,也有研究表明,即使接種了疫苗,人體仍會(huì)感染變種的新冠病毒,現(xiàn)有的疫苗可能對(duì)新冠病毒的新變種無(wú)效,數(shù)百萬(wàn)免疫功能低下的患者在接種疫苗后可能無(wú)法得到充分保護(hù)[3]。因此,藥物治療方法對(duì)抗COVID-19至關(guān)重要。奈瑪特韋片/利托那韋片(商品名:Paxlovid)作為一種新型口服抗病毒藥物,由奈瑪特韋(Nirmatrelvir)和利托那韋(Ritonavir)組成,用于對(duì)抗COVID-19。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后應(yīng)急附條件批準(zhǔn)Paxlovid用于治療新冠病毒感染[4-6]。

由于利托那韋主要通過(guò)有效和快速抑制藥物代謝酶CYP3A4來(lái)提高奈瑪特韋的血漿濃度,因此,Paxlovid即使是短期治療,也能與通過(guò)該途徑代謝的其他藥物發(fā)生藥物-藥物相互作用,導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件,具有很高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)我院Paxlovid的使用情況進(jìn)行回顧性分析,評(píng)價(jià)Paxlovid醫(yī)囑中潛在的藥物相互作用,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 應(yīng)用醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取我院2022年12月1日至2023年2月28日所有科室中使用奈瑪特韋片/利托那韋片(Paxlovid)(醫(yī)囑用藥≥2種,其中1種為奈瑪特韋/利托那韋)的病例資料。

1.2 方法 應(yīng)用Excel軟件,記錄使用Paxlovid患者的年齡、診斷、具體藥物、給藥劑量、藥品不良反應(yīng)等相關(guān)信息,分析醫(yī)囑中Paxlovid聯(lián)合用藥情況。

按聯(lián)用藥品種類進(jìn)行歸納整理,并以奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格為奈瑪特韋片150 mg/利托那韋片100 mg)的說(shuō)明書內(nèi)容為標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合Medscape數(shù)據(jù)庫(kù)(http://reference.medscape.com)和用藥助手?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)的藥品相互作用查詢及查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料,篩選出與Paxlovid存在藥物相互作用的聯(lián)用藥物,并結(jié)合藥品說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)[7],對(duì)Paxlovid與其他藥物的藥物相互作用進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)。禁忌:禁止同時(shí)使用;嚴(yán)重:可能會(huì)危及生命,必須要同時(shí)使用時(shí),需要醫(yī)療干預(yù)來(lái)減少或避免嚴(yán)重不良反應(yīng);中度:可能加重患者病情和/或需要更改治療;輕度:將限制臨床效果,但一般不需要對(duì)治療做出重大改變?；颊咄瑫r(shí)存在多個(gè)級(jí)別的藥物相互作用時(shí),以最高級(jí)別計(jì)數(shù)1次,不重復(fù)計(jì)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 病例一般情況 452例病例中有117例患者聯(lián)合用藥存在潛在的藥物相互作用(25.88%),男∶女為2∶1,患者平均年齡為(73.75±15.83)歲,大部分患者均合并2種或2種以上基礎(chǔ)疾病。主要分布科室為心血管內(nèi)科、老年科、危重癥醫(yī)學(xué)科、急診ICU、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。

2.2 Paxlovid聯(lián)合用藥相互作用風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)、藥物相互作用嚴(yán)重性分級(jí)與干預(yù)情況 Paxlovid聯(lián)合用藥相互作用風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)主要是CYP3A4底物或CYP3A4抑制劑、CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp底物,按藥物相互作用嚴(yán)重性分級(jí),其中禁忌27例、嚴(yán)重70例、中度20例,本次調(diào)研中,我院臨床藥師主要通過(guò)藥學(xué)會(huì)診、用藥監(jiān)護(hù)、干預(yù)存在潛在相互作用的聯(lián)合用藥(干預(yù)40例,占比34.18%)。見(jiàn)表1。

表1 Paxlovid聯(lián)合用藥相互作用風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)、藥物相互作用嚴(yán)重性分級(jí)與干預(yù)情況

2.3 因藥物相互作用導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)情況 Paxlovid聯(lián)合用藥因藥物相互作用導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)共8例,其中環(huán)孢素2例,硝苯地平1例,咪達(dá)唑侖2例,阿普唑侖1例,地高辛1例,多潘立酮1例。ADR臨床表現(xiàn)主要為嘔吐、腎損傷、低血壓及低血壓相關(guān)癥狀(惡心、頭暈)、嗜睡、心率減慢、心律不齊、胃腸道不適等。見(jiàn)表2。

表2 Paxlovid聯(lián)合用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)的報(bào)告情況

3 討論

3.1 Paxlovid用藥醫(yī)囑情況 本次調(diào)研中,我院收治的老年患者多合并基礎(chǔ)疾病,多藥聯(lián)用普遍。Paxlovid與抗凝/抗血小板藥、抗心律失常/抗心衰藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、降脂藥、降壓藥聯(lián)用較為多見(jiàn),且存在相互作用。嚴(yán)重性分級(jí)以禁忌和嚴(yán)重居多。高齡患者多合并基礎(chǔ)疾病伴有肝腎功能減退,聯(lián)合用藥可能存在安全隱患,需給予相關(guān)干預(yù)。

3.2 Paxlovid藥物相互作用及相關(guān)藥物不良反應(yīng)分析 奈瑪特韋和利托那韋均為CYP3A的底物,任何影響CYP3A代謝酶活性的藥物都會(huì)改變奈瑪特韋和利托那韋的代謝,進(jìn)而影響其有效性和安全性。此外,利托那韋本身是不可逆的CYP3A強(qiáng)效抑制劑,可以升高其他CYP3A底物的血漿濃度,進(jìn)而增強(qiáng)聯(lián)用藥物的療效或增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。利托那韋對(duì)P-糖蛋白(P-gp)也具有高度親和力,對(duì)該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有抑制作用。利托那韋還是CYP2C19的誘導(dǎo)劑,可以減少經(jīng)CYP2C19酶代謝藥物的暴露量,從而降低或縮短其療效。因此,Paxlovid與經(jīng)CYP3A4代謝或經(jīng)CYP2C19代謝或P-gp為底物的藥物聯(lián)用,會(huì)增加或降低聯(lián)用藥物的血漿濃度。本次調(diào)研中,大部分藥物相互作用分級(jí)為禁忌、嚴(yán)重,且大部分存在藥物相互作用的醫(yī)囑未能及時(shí)干預(yù),臨床治療仍存在較大隱患。

3.2.1 Paxlovid與鎮(zhèn)靜催眠藥聯(lián)用 如高度依賴CYP3A4代謝的抗焦慮藥(如咪達(dá)唑侖),與利托那韋合用時(shí),咪達(dá)唑侖的暴露量增加10～25倍,存在極度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究中,患者Paxlovid聯(lián)合咪達(dá)唑侖后,出現(xiàn)嗜睡、心率減慢,停藥或換藥后好轉(zhuǎn)。相關(guān)研究表明,咪達(dá)唑侖與利托那韋聯(lián)用,最常見(jiàn)的不良事件是嗜睡,每4例受試者中至少1例或更多受試者有嗜睡報(bào)道[9]。故鎮(zhèn)靜催眠藥物治療的患者聯(lián)用Paxlovid時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

3.2.2 Paxlovid與鈣通道拮抗劑聯(lián)用 鈣通道拮抗劑(如氨氯地平、硝苯地平)主要由CYP3A4代謝,與利托那韋合用后,鈣通道拮抗劑血藥濃度增加,導(dǎo)致低血壓。本研究有1例患者聯(lián)用硝苯地平出現(xiàn)低血壓及相關(guān)癥狀(如頭暈、惡心)。也有相關(guān)研究表明,根據(jù)PK/PD ,利托那韋的合用可使穩(wěn)態(tài)時(shí)硝苯地平的暴露量增加60倍以上,收縮壓可降低40 mmHg以上,利托那韋對(duì)硝苯地平降壓作用有顯著影響,應(yīng)避免同時(shí)使用利托那韋和硝苯地平[10]。聯(lián)用時(shí)可將藥物劑量減半,密切監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng),若患者感覺(jué)不適,可暫停降壓藥,Paxlovid治療結(jié)束3 d后,可恢復(fù)原治療。

3.2.3 Paxlovid與治療窗窄藥物聯(lián)用 ①地高辛是P-gp底物,胺碘酮及其代謝物是CYP3A4、P-gp底物及CYP3A4酶抑制劑,與利托那韋合用可增加這些藥物的血漿濃度,增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn),甚至危及生命。本研究有1例合并有風(fēng)濕性心臟病患者聯(lián)用地高辛后出現(xiàn)心律不齊,停藥后好轉(zhuǎn)。個(gè)案報(bào)道中,地高辛與利托那韋聯(lián)用后出現(xiàn)慢性地高辛中毒,伴有上消化道癥狀,包括惡心、嘔吐、厭食和體重減輕[11]。建議兩藥合用時(shí),適當(dāng)調(diào)整地高辛給藥方案,密切監(jiān)測(cè)血藥濃度、臨床表現(xiàn)及地高辛中毒癥狀。此外,抗心律失常藥物胺碘酮有很長(zhǎng)的消除半衰期(即55 d)[12],即使停用胺碘酮,仍不能避免藥物相互作用,因此臨床上禁止胺碘酮與Paxlovid聯(lián)用;②他克莫司、環(huán)孢素主要經(jīng)CYP3A4代謝,過(guò)度暴露可能會(huì)導(dǎo)致明顯的藥物不良反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,聯(lián)合使用Paxlovid后,環(huán)孢素、他克莫司的總暴露量分別增加8倍、40倍[13],本研究有1例骨髓移植術(shù)后新冠病毒感染患者,接受Paxlovid聯(lián)合環(huán)孢素治療后,出現(xiàn)腎功能損傷,復(fù)查環(huán)孢素血藥谷濃度升高至351 ng/ml,超過(guò)認(rèn)定范圍100～300 ng/ml[14],考慮為藥物相互作用導(dǎo)致的環(huán)孢素血藥濃度升高。研究表明,環(huán)孢素與利托那韋聯(lián)用,會(huì)明顯增加環(huán)孢素的暴露量,HIV陽(yáng)性患者在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法開始后,患者繼續(xù)使用之前的環(huán)孢素標(biāo)準(zhǔn)劑量150 mg bid,導(dǎo)致血藥谷濃度超過(guò)900 ng/ml。為了將環(huán)孢菌素血藥谷濃度維持在治療范圍內(nèi)(75～125 ng/ml),需要將劑量減少至原始劑量的5%[15]。故如需聯(lián)合用藥,應(yīng)加強(qiáng)環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè),個(gè)體化調(diào)整給藥劑量,同時(shí)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。此外,病例報(bào)告顯示,1例接受他克莫司和Paxlovid 治療的腎移植患者,出現(xiàn)他克莫司及其代謝物水平突然升高,并出現(xiàn)急性腎損傷導(dǎo)致治療中斷,故臨床禁止聯(lián)用他克莫司[16]。個(gè)別禁忌用藥(如Paxlovid聯(lián)合多潘立酮)出現(xiàn)胃腸道不適加重,換藥后好轉(zhuǎn),其他禁忌用藥未出現(xiàn)不良反應(yīng)。還有個(gè)別藥物(如伏立康唑、氯吡格雷)聯(lián)用Paxlovid后療效降低,臨床未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

由于利托那韋停用3 d后,CYP3A酶活性可恢復(fù)80%～90%[17],根據(jù)Paxlovid與藥物相互作用真實(shí)數(shù)據(jù),臨床上禁止聯(lián)用的藥物,可在最后一次服用Paxlovid后3 d重新開始用藥[18]。此外,老年患者使用t1/2較長(zhǎng)或治療窗較窄的CYP3A底物藥物,如地西泮、胺碘酮、地高辛、利伐沙班、他克莫司等,根據(jù)個(gè)體差異,恢復(fù)用藥可能需要適當(dāng)延長(zhǎng)管理時(shí)間窗,最多至停藥后5 d[19]。

4 小結(jié)

本次調(diào)研中,Paxlovid聯(lián)合用藥存在較大的安全隱患,分析其原因:Paxlovid作為新藥被授權(quán)緊急用于治療新冠病毒感染,藥品上市時(shí)間短,醫(yī)生對(duì)新藥潛在的藥物-藥物相互作用缺乏足夠了解,對(duì)藥物警戒(如藥物相互作用)警惕性不夠;合理用藥系統(tǒng)未能攔截Paxlovid存在藥物-藥物相互作用的醫(yī)囑;臨床藥師主要通過(guò)?？撇榉俊⑨t(yī)囑審核、藥學(xué)會(huì)診及時(shí)干預(yù)用藥,未能覆蓋全部科室,對(duì)存在藥物相互作用的醫(yī)囑干預(yù)率較低。