羅沙司他對(duì)維持性血液透析患者貧血及FGF-23的影響

趙雯雯,王妍菲,王夢(mèng)慈,張繼強(qiáng)

0 引言

慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease,CKD)危及人類健康[1],慢性腎臟病-骨礦物質(zhì)代謝紊亂(Chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)和腎性貧血為CKD的兩大常見并發(fā)癥,兩者均能增加CKD致死率[2-3],需要盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的重要因子[4]。羅沙司他作為一種低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase,HIF-PH)抑制劑(HIF-PHI),治療腎性貧血臨床療效確切,但其對(duì)骨代謝的作用研究尚不多見。本研究在觀察羅沙司他、重組人促紅細(xì)胞生成素(Recombinant human erythropoietin,rhEPO)治療腎性貧血效果的同時(shí),進(jìn)一步觀察其對(duì)維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者骨代謝因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)的影響,為羅沙司他臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本文為前瞻性臨床研究,選取2021年10月1日至2022年4月1日于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液透析中心治療的42例MHD腎性貧血患者,采用成組設(shè)計(jì)的方法分為ROX組(22例)和rhEPO組(20例)。ROX組患者口服羅沙司他膠囊,rhEPO組患者皮下注射rhEPO。所有患者在入組前1周均停止鐵劑補(bǔ)充。

納入標(biāo)準(zhǔn):①既往于我院血液透析中心規(guī)律行血液透析時(shí)間不低于3個(gè)月,每周透析3次,每次透析4 h,透析中血流量≥220 ml/min,尿素清除率指數(shù)(Kt/v)>1.2,且血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺;②按既往規(guī)律使用rhEPO不低于3個(gè)月,初始應(yīng)用羅沙司他患者近4周內(nèi)未使用過rhEPO;③血紅蛋白(Hb)濃度:成年非妊娠女性Hb<110 g/L,成年男性Hb<120 g/L;④患者自愿參與本臨床研究;⑤年齡≥18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn):①不配合完成相關(guān)檢查者;②有惡性腫瘤病史者;③存在急性出血或慢性失血者;④血液病患者;⑤對(duì)本次研究中涉及的相關(guān)藥物存在用藥禁忌者。

本研究已獲得蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理編號(hào):倫科批字[2021]第216號(hào)),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 ROX組使用羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)。國(guó)藥準(zhǔn)字H20180023,規(guī)格:20 mg/粒;國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024,規(guī)格:50 mg/粒],每周3次,按照體重給藥:100 mg/次(45～60 kg),120 mg/次(≥60 kg),在透析治療前后的任意時(shí)段服用均可。rhEPO組采用rhEPO治療(北京四環(huán)生物制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字S20083023,規(guī)格:5 000 IU/0.5 ml/瓶),每周3次,根據(jù)體重皮下給藥:100～150 U/(kg·次),所有患者每4周檢測(cè)1次Hb,在第12周時(shí)檢測(cè)鐵代謝指標(biāo)、骨代謝指標(biāo),在治療過程中非必要均不予以改變劑量。

兩組患者在入組時(shí),根據(jù)鐵缺乏情況口服琥珀酸亞鐵片(四川奧邦藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083003,生產(chǎn)批號(hào):2019061075,規(guī)格:0.1 g/片)補(bǔ)鐵,100 mg,3次/d,飯后服用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 貧血指標(biāo) 治療前以及治療4周、8周、12周后,采集空腹時(shí)靜脈血3 ml,采用血細(xì)胞分析儀測(cè)定Hb;治療12周時(shí),同時(shí)測(cè)定紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血細(xì)胞比容(Hct)。

1.3.2 骨礦物質(zhì)代謝、鐵代謝相關(guān)指標(biāo) 治療前、治療第12周時(shí),采集空腹時(shí)靜脈血3 ml。采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定鈣(Ca)、磷(P)、血清鐵蛋白(Serum ferritin,Fer)、TSAT指標(biāo);采用免疫化學(xué)熒光法檢測(cè)血清全段甲狀旁腺激素(iPTH);采用酶聯(lián)免疫吸附法,按照試劑盒說明書執(zhí)行實(shí)驗(yàn)后得出血清鐵調(diào)素(Hepcidin,Hepc)、FGF-23的OD值,代入標(biāo)準(zhǔn)品與OD值之間的回歸曲線方程,計(jì)算濃度。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共納入42例患者,rhEPO組20例,男11例,女9例;年齡39～76歲,平均(57.85±11.85)歲;透析時(shí)長(zhǎng)16～132個(gè)月,中位數(shù)75(51,102)個(gè)月;體重指數(shù)16.02～27.68 kg/m2,平均(22.01±0.94) kg/m2;原發(fā)疾病:慢性腎小球腎病8例,高血壓性腎病6例,糖尿病腎病6例。ROX組22例,男10例,女12例;年齡32～75歲,平均(56.18±11.47)歲;透析時(shí)長(zhǎng)18～140個(gè)月,中位數(shù)55(30,79)個(gè)月;體重指數(shù)19.23～29.03 kg/m2,平均(21.93±1.09) kg/m2;原發(fā)疾病:慢性腎小球腎病9例,高血壓性腎病7例,糖尿病腎病6例。兩組患者性別比例、平均年齡、透析時(shí)長(zhǎng)、體重指數(shù)、原發(fā)疾病類型等一般臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 貧血指標(biāo) 治療前,兩組患者Hb、RBC、Hct水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,兩組Hb、RBC、Hct水平均升高(P<0.05);ROX組Hb、RBC、Hct水平高于rhEPO組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者貧血指標(biāo)比較

治療4、8、12周后,ROX組Hb水平均較治療前升高(P<0.05)。治療4周后,rhEPO組Hb水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8、12周后,rhEPO組Hb水平均較治療前升高(P<0.05)。治療4周后,兩組患者Hb水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8、12周后,ROX組Hb水平高于rhEPO組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血紅蛋白(Hb)水平比較(g/L)

2.3 骨代謝指標(biāo) 治療前,兩組患者Ca、P、iPTH、FGF-23比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,rhEPO組Ca、P、iPTH、FGF-23以及ROX組Ca、P、iPTH水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),ROX組FGF-23降低(P<0.05);兩組Ca、P、iPTH比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),ROX組FGF-23低于rhEPO組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.4 鐵代謝指標(biāo) 治療前,兩組患者Fer、Hepc、TSAT水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,rhEPO組Fer、Hepc、TSAT與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ROX組Fer、Hepc降低(P<0.05),TSAT升高(P<0.05);ROX組Hepc低于rhEPO組(P<0.05),TAST高于rhEPO組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后的鐵代謝狀況比較

3 討論

腎性貧血是癡呆、心血管事件和入院事件等不良事件發(fā)生率增加的有力預(yù)測(cè)因素[5]。內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成不足、鐵代謝紊亂是造成腎性貧血的主要原因[6]。rhEPO屬于第一代短效促紅細(xì)胞生成刺激劑(Erythropoiesis-stimulating agents,ESA),是臨床上糾正腎性貧血的首選藥物。傳統(tǒng)補(bǔ)充rhEPO與鐵劑治療腎性貧血的手段可升高大部分患者的Hb水平,但仍有部分患者因rhEPO反應(yīng)低下或抵抗,導(dǎo)致治療效果不理想,進(jìn)而增加貧血患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究中,羅沙司他、rhEPO治療4周后,兩組Hb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療8、12周后,羅沙司他治療組Hb高于rhEPO組,表明羅沙司他與rhEPO在改善腎性貧血方面均有一定效果,且羅沙司他不劣于rhEPO。羅沙司他通過抑制脯氨酰羥化酶的產(chǎn)生,穩(wěn)定和誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia inducible factor,HIF)轉(zhuǎn)錄反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性 rhEPO 生成,提高紅細(xì)胞生成速度;下調(diào)鐵調(diào)素水平,進(jìn)而增加鐵生物利用度,改善貧血[8-11]。本研究與Chen等[12]研究結(jié)果一致。

鐵是血紅蛋白生成的原料,血液中穩(wěn)定、持續(xù)的鐵供應(yīng)是血紅蛋白生成的基本條件。鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子,在CKD患者中鐵調(diào)素處于較高的水平[13]。升高的鐵調(diào)素可以降低十二指腸對(duì)鐵的吸收,抑制鐵的釋放,大量鐵因無法用于合成紅細(xì)胞而導(dǎo)致貧血。研究顯示,與促紅細(xì)胞生成素刺激劑相比,羅沙司他可提高慢性腎臟病透析患者血紅蛋白水平,下調(diào)鐵蛋白和鐵調(diào)素水平[14-15]。本研究中,rhEPO組3例患者在入組時(shí)口服琥珀酸亞鐵片,而羅沙司他組患者在未使用鐵劑治療的情況下,Hepc水平顯著降低、TAST提高、Fer降低,表明羅沙司他可改善鐵代謝,但rhEPO對(duì)改善鐵代謝無明顯作用。

CKD-MBD為CKD常見的并發(fā)癥[16],通常會(huì)導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)缺陷和骨鈣化,尤其是血管鈣化[17-18]。其常伴有礦物質(zhì)和骨代謝的系統(tǒng)性功能障礙[19],表現(xiàn)為血清鈣、血清磷、血清全段甲狀旁腺激素及FGF-23等指標(biāo)的異常和骨轉(zhuǎn)換、骨鈣化、骨體積的異常。CKD-MBD會(huì)加快心血管疾病進(jìn)展,而心血管相關(guān)疾病是造成CKD患者死亡的重要原因[18,20]。Ca、P、iPTH是常用的骨礦物質(zhì)代謝指標(biāo),臨床常通過測(cè)定血清中Ca和P水平來評(píng)估礦物質(zhì)和骨代謝狀態(tài)。FGF-23由骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌,并通過骨-腎-甲狀旁腺軸對(duì)骨礦物質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)控[21-22]。相關(guān)研究顯示,成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中HIF-1α蛋白水平升高,可促進(jìn)FGF-23基因轉(zhuǎn)錄[23]。CKD患者FGF-23升高早于肌酐、P、PTH升高,可作為CKD的生物標(biāo)志物[24],測(cè)定FGF-23有助于評(píng)估 CKD-MBD[25]。

HIF-α參與骨發(fā)育過程中的基因和通路,如促紅細(xì)胞生成素基因、骨代謝相關(guān)基因,在貧血、調(diào)節(jié)骨代謝、促進(jìn)骨形成方面起重要作用[26-28]。Daryadel等[29]研究顯示,HIF-PHI可以通過上調(diào)rhEPO蛋白表達(dá)直接誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物FGF-23表達(dá),升高FGF-23水平。然而Noonan等[30]研究表明,作為HIF-PHI,羅沙司他通過改善CKD模型中的鐵利用,可顯著降低FGF-23水平。本研究中,羅沙司他可顯著降低FGF-23水平,而rhEPO對(duì)FGF-23無明顯作用,考慮與羅沙司他可改善鐵代謝有關(guān)。

本研究中未觀察到羅沙司他、rhEPO引起Ca、P、iPTH變化,與史亞男等[31]研究結(jié)果一致。

綜上所述,羅沙司他、rhEPO對(duì)改善維持性血液透析患者腎性貧血均有一定效果;羅沙司他改善腎性貧血效果不劣于rhEPO;羅沙司他可顯著降低骨代謝相關(guān)指標(biāo)FGF-23水平,改善鐵代謝。然而本研究中,由于納入患者例數(shù)較少,觀察持續(xù)時(shí)間較短等不足,對(duì)上述具體療效和各指標(biāo)之間的相互聯(lián)系有待深入研究。