帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療晚期或不可切除膽道惡性腫瘤的成本-效用分析Δ

丁 櫻，王旋輝，宮春博 （山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250300）

中國(guó)是全球膽道惡性腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC）發(fā)病率最高的國(guó)家之一[1]。BTC是一組異質(zhì)性高、侵襲性強(qiáng)的消化道惡性腫瘤，包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌。BTC的發(fā)病率約占整個(gè)消化道惡性腫瘤發(fā)病率的3%，但70%的BTC 患者在確診時(shí)已為晚期，預(yù)后堪憂且治療手段有限。既往針對(duì)BTC的治療是采用以吉西他濱+順鉑（gemcitabine and cisplatin，GC）為主的化療方案，但大部分患者在治療后期會(huì)出現(xiàn)耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)。近年來(lái)，免疫療法為BTC的治療提供了新思路。 此前一項(xiàng)Ⅲ期TOPAZ-1 試驗(yàn)（NCT03875235）結(jié)果顯示，與GC方案相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑度伐利尤單抗聯(lián)合GC 方案可延長(zhǎng)BTC 患者的中位總生存期（overall survival，OS）[12.8個(gè)月vs.11.5個(gè)月；HR＝0.80，95%CI（0.66，0.97），P＝0.021][2]?；诖隧?xiàng)研究，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案已然成為《膽道惡性腫瘤診療指南2023》推薦的一線治療方案[3]。在TOPAZ-1 試驗(yàn)之后，BTC 免疫治療的其他藥物也陸續(xù)通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，例如使用廣泛的帕博利珠單抗。

帕博利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體[4]。近期，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-966（NCT04003636）證實(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合GC 方案相比安慰劑聯(lián)合GC 方案更能夠顯著延長(zhǎng)BTC患者的中位OS（12.7個(gè)月vs.10.9個(gè)月），使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%（HR＝0.83，95%CI（0.72，0.95），P＝0.003 4）[5]。這一最新結(jié)果再次證實(shí)了免疫療法聯(lián)合化療的益處，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）亦將帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案推薦為晚期或不可切除BTC的一線治療方案[3]。但帕博利珠單抗在我國(guó)價(jià)格昂貴，而治療方案的療效和經(jīng)濟(jì)性是醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問(wèn)題。因此，本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，構(gòu)建分區(qū)生存模型，研究帕博利珠單抗聯(lián)合GC 方案一線治療晚期或不可切除BTC 的經(jīng)濟(jì)性，旨在為相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究的目標(biāo)人群納入標(biāo)準(zhǔn)基于《膽道惡性腫瘤診療指南2023》[3]并參照相關(guān)藥品的使用說(shuō)明與KEYNOTE-966 臨床試驗(yàn)，具體為：年齡≥18 歲；患有既往未經(jīng)治療、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝外或肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌；有根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的可測(cè)病灶；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組績(jī)效評(píng)分為0分或1分；器官功能正常；預(yù)期壽命超過(guò)3個(gè)月。

1.2 模型設(shè)定

本研究采用分區(qū)生存模型（partitioned survival model，PSM）[6]，探索帕博利珠單抗聯(lián)合GC 方案與安慰劑聯(lián)合GC方案的長(zhǎng)期成本和健康產(chǎn)出，以此進(jìn)行成本-效用分析。模型包括3種互斥的健康狀態(tài)：無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）狀態(tài)、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）狀態(tài)和死亡狀態(tài)，并假設(shè)進(jìn)入模型的狀態(tài)為PFS 狀態(tài)。根據(jù)KEYNOTE-966 試驗(yàn)的用藥方案，設(shè)定模型的循環(huán)周期為21 d，模擬時(shí)限為終生（即99%的患者處于死亡狀態(tài)）。產(chǎn)出指標(biāo)為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》[7]，本研究以3倍我國(guó)2022年人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值，即257 094 元[8]，并采用5%的貼現(xiàn)率對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)。

1.3 臨床數(shù)據(jù)

本研究的分組和干預(yù)措施參照KEYNOTE-966 試驗(yàn)。1 069 名患者按1∶1 比例隨機(jī)分配到帕博利珠單抗組（n＝533）或安慰劑組（n＝536）。兩組患者每周期靜脈注射1 次帕博利珠單抗（200 mg）或安慰劑（200 mg）；每周期的第1、8天靜脈注射吉西他濱（1 000 mg/m2）、順鉑（25 mg/m2）。其中，帕博利珠單抗與安慰劑的使用限制在35個(gè)周期，順鉑限制在8個(gè)周期。假設(shè)兩組患者在PD后或出現(xiàn)不可接受的毒性作用后轉(zhuǎn)為二線治療。由于原試驗(yàn)未提及明確的二線治療方案，參考BTC 的CSCO 推薦，二線治療方案選擇FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案。

由于患者個(gè)體的臨床數(shù)據(jù)難以獲得且隨訪時(shí)間有限，通常需要重構(gòu)OS 與PFS 的生存曲線（即Kaplan-Meier 曲線，以下簡(jiǎn)稱“K-M 曲線”）并進(jìn)行外推，以模擬觀察期外患者的生存狀況。本研究使用GetData Graph Digitizer軟件從KEYNOTE-966試驗(yàn)的K-M曲線上取點(diǎn)以獲得患者的生存數(shù)據(jù)；使用R 4.0.5軟件進(jìn)行患者生存數(shù)據(jù)的重構(gòu)，分別使用Exponential、Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal分布對(duì)每條K-M曲線進(jìn)行擬合和外推[9]。通過(guò)視覺(jué)觀察并結(jié)合赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）評(píng)估模型的最優(yōu)擬合分布。擬合結(jié)果見(jiàn)表1、表2，擬合外推曲線見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 兩種治療方案OS曲線的最優(yōu)擬合外推

圖2 兩種治療方案PFS曲線的最優(yōu)擬合外推

表1 K-M曲線擬合分布的AIC、BIC值

表2 生存函數(shù)

1.4 成本和效用值

本研究基于我國(guó)衛(wèi)生體系角度，故只考慮直接醫(yī)療成本。本研究中的直接醫(yī)療成本包括藥品成本、疾病管理成本、檢查成本、不良反應(yīng)處理成本。其中，藥品價(jià)格來(lái)源于藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.pharnexcloud.com）?；颊叩捏w表面積和體重?cái)?shù)據(jù)來(lái)源于Xie 等[10]的研究，取值分別為1.72 m2、65 kg，用于計(jì)算所需藥品的用量及藥品成本。疾病管理成本包括診斷費(fèi)、靜脈輸液費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、床位費(fèi)。根據(jù)《膽道惡性腫瘤診療指南2023》[3]，檢查成本包括實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等）成本和影像學(xué)檢查（腹盆腔增強(qiáng)CT、超聲檢查等）成本。上述成本均取自2023年山東省三級(jí)醫(yī)院相關(guān)醫(yī)療服務(wù)價(jià)格。

本研究?jī)H納入3 級(jí)及以上且發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率來(lái)自KEYNOTE-966 試驗(yàn)[5]。在臨床實(shí)際中，當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)師可能停用當(dāng)前藥物或更換藥物治療，因此本研究假設(shè)不良反應(yīng)處理成本為一次性成本，處理成本參考已發(fā)表文獻(xiàn)[11―12]。兩組患者發(fā)生符合上述條件的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞數(shù)減少、白細(xì)胞數(shù)減少、貧血、血小板減少。

由于KEYNOTE-966 試驗(yàn)未提供健康效用值數(shù)據(jù)，故本研究參考文獻(xiàn)[13―14]研究晚期肝內(nèi)膽管癌經(jīng)濟(jì)性時(shí)所使用的效用值，選擇兩組患者PFS 狀態(tài)效用值為0.9，PD狀態(tài)效用值為0.4。

1.5 敏感性分析

為考察基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究使用單因素敏感性分析和概率敏感性分析兩種方法。單因素敏感性分析利用參數(shù)的最大值與最小值考察增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的變化情況（變化范圍為基線值上下浮動(dòng)20%或按照95%CI 浮動(dòng)，貼現(xiàn)率的范圍為0～8%）。運(yùn)用概率敏感性分析探討多個(gè)參數(shù)同時(shí)變化時(shí)對(duì)結(jié)果的影響，即對(duì)每一個(gè)不確定參數(shù)指定分布，應(yīng)用蒙特卡洛模擬重復(fù)抽樣1 000次。成本服從Gamma 分布，效用值服從Beta 分布。模型參數(shù)見(jiàn)表3。

表3 模型參數(shù)

1.6 情境分析

為提高中國(guó)腫瘤患者接受免疫治療的可及性及規(guī)范性，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，“生命之鑰”援助項(xiàng)目為低收入者提供了帕博利珠單抗慈善贈(zèng)藥方案，即符合適應(yīng)證的患者使用2個(gè)療程的帕博利珠單抗后，可為其援助2個(gè)療程；后續(xù)患者若再使用2個(gè)療程，可為其持續(xù)援助直至PD，但累計(jì)用量最多不超過(guò)24 個(gè)月。本研究假設(shè)帕博利珠單抗批準(zhǔn)用于晚期或不可切除BTC 后采用了此贈(zèng)藥方案，分析其是否具有經(jīng)濟(jì)性。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

分區(qū)生存模型基礎(chǔ)分析結(jié)果見(jiàn)表4。由表4 可知，在患者的整個(gè)生命周期內(nèi)，相較于安慰劑組，帕博利珠單抗組的人均增量效果為0.09 QALYs，人均增量成本為351 842.38元，ICER為3 909 359.78元/QALY?？梢?jiàn)，在以3 倍我國(guó)2022年人均GDP 作為WTP 閾值（257 094元/QALY）時(shí)，帕博利珠單抗組對(duì)比安慰劑組治療晚期或不可切除BTC并不具有經(jīng)濟(jì)性。

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖見(jiàn)圖3。由圖3 可知，在各參數(shù)的變化范圍內(nèi)，對(duì)最終結(jié)果影響較大的參數(shù)為效用貼現(xiàn)率、PFS狀態(tài)效用值、成本貼現(xiàn)率、帕博利珠單抗成本等。其原因在于不同的貼現(xiàn)率和效用值會(huì)產(chǎn)生差別較大的結(jié)果；而帕博利珠單抗在未享受贈(zèng)藥政策前，患者每周期費(fèi)用高達(dá)35 836 元，因而對(duì)結(jié)果影響較大。

圖3 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖

2.3 概率敏感性分析結(jié)果

概率敏感性分析的成本-效果平面散點(diǎn)圖與成本-效果可接受曲線分別見(jiàn)圖4、圖5。由圖4 可知，所有散點(diǎn)均落于第一象限，表明帕博利珠單抗組在給患者帶來(lái)更多QALYs 的同時(shí)會(huì)帶來(lái)更高成本的花費(fèi)；當(dāng)WTP 為3倍我國(guó)2022年人均GDP（257 094 元/QALY）時(shí)，所有散點(diǎn)均處于閾值線上方，表明帕博利珠單抗組方案并不具有經(jīng)濟(jì)性。由圖5 可知，當(dāng)WTP 閾值大于1 500 000元/QALY 時(shí)，帕博利珠單抗組方案開(kāi)始具有經(jīng)濟(jì)性（概率大于0），并隨著WTP閾值的增加，具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐漸增大；當(dāng)WTP閾值為3 000 000元/QALY時(shí)，帕博利珠單抗組方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率超過(guò)50%；當(dāng)WTP為3倍我國(guó)2022年人均GDP（257 094 元/QALY）時(shí)，帕博利珠單抗組方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為0。上述結(jié)果證明了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

圖4 成本-效果平面散點(diǎn)圖

圖5 成本-效果可接受曲線

2.4 情境分析結(jié)果

情境分析結(jié)果見(jiàn)表5。由表5 可知，當(dāng)考慮帕博利珠單抗在中國(guó)批準(zhǔn)用于晚期或不可切除BTC 后向低收入者慈善贈(zèng)藥時(shí)，帕博利珠單抗組的治療費(fèi)用大幅度降低，但I(xiàn)CER（1 453 381.22 元/QALY）仍大于3 倍我國(guó)2022年人均GDP（257 094 元/QALY），說(shuō)明該方案依然不具有經(jīng)濟(jì)性。

表5 情境分析結(jié)果

3 討論

作為一種新興的抗腫瘤療法，免疫治療為惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期生存帶來(lái)了希望，但其高昂的價(jià)格讓人望而卻步。帕博利珠單抗目前價(jià)格較高且并未納入醫(yī)保，既往相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，該藥治療非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、食管癌等均不具有經(jīng)濟(jì)性[4，15―16]，本研究同樣如此。本研究結(jié)果表明，在以3倍我國(guó)2022年人均GDP作為WTP閾值時(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案治療晚期或不可切除BTC并不具有經(jīng)濟(jì)性；當(dāng)考慮向低收入者實(shí)施贈(zèng)藥方案時(shí)，雖然治療費(fèi)用大幅降低，但該方案依然不具備經(jīng)濟(jì)性。除去藥品本身價(jià)格因素外，我國(guó)癌癥患者普遍經(jīng)濟(jì)狀況差，長(zhǎng)期治療致使家庭貧困度高，難以負(fù)擔(dān)新藥的費(fèi)用，而慈善贈(zèng)藥方案顯然無(wú)法明顯扭轉(zhuǎn)經(jīng)濟(jì)性結(jié)果。因此，若要使干預(yù)方案具有經(jīng)濟(jì)性，需要相關(guān)部門(mén)進(jìn)一步提高大病患者社會(huì)保障力度，并進(jìn)一步完善藥品價(jià)格改革，健全藥品價(jià)格機(jī)制，提高藥品的可負(fù)擔(dān)性與可及性，及時(shí)增加抗癌藥品新適應(yīng)證，從而更好地保障我國(guó)患者的健康權(quán)益。

本研究尚存在不足之處：（1）本研究采用參數(shù)法對(duì)OS 和PFS 曲線進(jìn)行外推重構(gòu)獲得患者數(shù)據(jù)，可能會(huì)增加結(jié)果的不確定性，后續(xù)應(yīng)持續(xù)關(guān)注相關(guān)的臨床證據(jù)，及時(shí)更新經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果。（2）本研究?jī)H納入了3級(jí)及以上且發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)，可能會(huì)與實(shí)際結(jié)果存在差異。（3）本研究假設(shè)患者在PD后使用FOLFOX方案進(jìn)行二線治療，但在真實(shí)的診療環(huán)境中，二線治療方案可能因患者個(gè)體差異而不同。不過(guò)單因素敏感性分析結(jié)果顯示，不良反應(yīng)處理成本及二線治療成本對(duì)本研究方案的經(jīng)濟(jì)性影響甚微。

綜上所述，在以3 倍我國(guó)2022年人均GDP 作為WTP 閾值的前提下，相比于安慰劑聯(lián)合化療方案，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案治療晚期或不可切除BTC 不具有經(jīng)濟(jì)性。