初診超高齡多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米基礎(chǔ)方案治療的生存預(yù)后分析

趙鳳儀，李新，詹曉凱，張佳佳，申曼，湯然，范斯斌，黃仲夏

100020 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血液與腫瘤科

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）始于意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS），多發(fā)生于中老年，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%［1］，是發(fā)病率排名第二的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。MM 在65 歲以上漿細(xì)胞惡性增殖性疾病患者中占3%～5% ，在80 歲以上漿細(xì)胞惡性增殖性疾病患者中約占10%。MGUS 與活動(dòng)性MM的進(jìn)展相關(guān)，疾病進(jìn)展速率為每年1%～2%，20 年內(nèi)進(jìn)展為MM 的風(fēng)險(xiǎn)約為18%［2］。但由于多數(shù)臨床試驗(yàn)未納入超高齡MM 患者，從而使得這一部分MM 患者的治療選擇和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相對(duì)缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）于2015年提出老年評(píng)分系統(tǒng)（GA），用于評(píng)估老年惡性腫瘤患者的綜合狀態(tài)。目前GA 是評(píng)估老年MM 狀況最常用的評(píng)分系統(tǒng)，但其存在一定局限性，主要在于評(píng)分過程的主觀性和年齡的絕對(duì)性。80歲以上的患者直接被評(píng)為衰弱人群在一定條件下并不妥當(dāng)，為了克服這一劣勢(shì)，英國(guó)骨髓瘤研究聯(lián)盟提出了英國(guó)骨髓瘤研究聯(lián)盟風(fēng)險(xiǎn)狀況（MRP）評(píng)分，除此之外還有更為簡(jiǎn)便的梅奧（Mayo）評(píng)分。但是何種評(píng)分模式更適用于超高齡MM 患者尚無定論，本研究旨在回顧性分析以硼替佐米為基礎(chǔ)方案治療初診超高齡MM 患者的一般臨床特征，并比較兩藥與三藥治療方案對(duì)患者生存預(yù)后的影響，同時(shí)探索超高齡MM 患者的最佳一般狀況評(píng)分模式，為超高齡MM 的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2013 年11 月—2023 年1 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū)收治的初診超高齡MM 患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022 年修訂）》［3］標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥80 歲；（3）一線治療選擇含硼替佐米的兩藥或三藥方案，劑量強(qiáng)度不低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的70%；（4）臨床基線資料和隨訪數(shù)據(jù)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并未得到控制的其他腫瘤；（2）在使用硼替佐米治療前應(yīng)用其他抗MM 藥物。根據(jù)治療方案選擇含硼替佐米的兩藥或三藥聯(lián)合化療，將患者分為兩藥治療組（n=18）和三藥治療組（n=11）。

1.2 治療方案

兩藥治療組：治療方案為VD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）。三藥治療組：治療方案包括VTD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；沙利度胺：100～200 mg，第1～21 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）、VCD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；環(huán)磷酰胺：200～300 mg/m2，第1～4 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）、VRD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；來那度胺：25 mg，隔日1 次，第1～21 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變或不耐受，也可將方案調(diào)整為硼替佐米治療周方案。維持治療可采用來那度胺25 mg，隔日1 次，第1～21 天，或沙利度胺100～200 mg/d，或硼替佐米1.3 mg/m2，2 周1 次［3］，患者均未接受自體造血干細(xì)胞移植。

1.3 一般資料

收集可能影響MM 患者生存和預(yù)后的全部臨床因素和遺傳學(xué)因素，包括：性別、GA 評(píng)分、MRP 評(píng)分、Mayo 評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血清校正鈣、肌酐、三酰甘油、膽固醇、有無深靜脈血栓、有無骨痛、有無髓外病變、1q21 擴(kuò)增、Durie-Salmon（DS）分期、修訂的國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)（R-ISS）分期、治療方案、治療中是否發(fā)生感染和是否維持治療等因素。

1.4 老年衰弱評(píng)估

1.4.1 GA 評(píng)分：包括年齡、日?；净顒?dòng)量表（ADL）、工具性日常升高活動(dòng)能力評(píng)估（IADL）和Charlson 合并癥指數(shù)（CCI）4 項(xiàng)指標(biāo)［4-5］。根據(jù)合計(jì)得分將MM患者分為體?。? 分）、中等體?。? 分）和衰弱（≥2分）［6］，體健與中等體健合并為非衰弱。

1.4.2 MRP評(píng)分：主要包括美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）表現(xiàn)狀況（ECOG-PS）評(píng)分、年齡、國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)（ISS）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）4 個(gè)客觀因素［7-9］。計(jì)算公式為MRP 評(píng)分=（ECOG-PS 評(píng)分-2）×0.199+（年齡-74.7）×0.016 5+（ISS 分期-2）×0.212+［lg（CRP+1）-2.08］×0.031 5。根據(jù)得分將患者分為體?。∕RP 評(píng)分＜-0.256 分）、中等體?。?0.256 分≤MRP 評(píng)分≤-0.028 分）和衰弱（MRP 評(píng)分＞-0.028 分）［7］，體健與中等體健合并為非衰弱。

1.4.3 Mayo 評(píng)分：包括年齡≥70 歲、ECOG-PS 評(píng)分和血清N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）≥300 ng/L［10-11］，每個(gè)變量各賦值1 分。根據(jù)得分將患者分為體?。? 分）、中等體健（1～2 分）和衰弱（3 分）［10］，體健與中等體健合并為非衰弱。

1.5 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)按照2006 年IMWG 提出的骨髓瘤國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，即IMWG 標(biāo)準(zhǔn)。IMWG 標(biāo)準(zhǔn)包括：嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）、臨床復(fù)發(fā)和CR后復(fù)發(fā)。客觀緩解率（ORR）定義為≥PR 的緩解，即ORR=［（CR+VGPR+PR）/總樣本量］×100%。在評(píng)價(jià)療效時(shí)除了應(yīng)關(guān)注M 蛋白和游離輕鏈水平的改變，若基線存在髓外浸潤(rùn)（EMD），還要可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和（SPD）縮小≥50%為PR，EMD 完全消失為CR。

1.6 隨訪

通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院病案系統(tǒng)對(duì)所有患者行病例調(diào)閱、電話聯(lián)系患者本人或親屬進(jìn)行生存隨訪，隨訪截至2023-04-01。本研究結(jié)局終點(diǎn)為總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。OS 指自疾病至任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間；PFS 指自疾病確診至疾病進(jìn)展或死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法繪制MM 患者OS 和PFS 的生存曲線，不同影響因素的生存曲線比較采用Log-rank 檢驗(yàn)，采用多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討MM 患者OS 和PFS 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2013 年11 月—2023 年1 月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū)共收治≥80 歲MM 患者38 例，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的29 例患者納入統(tǒng)計(jì)分析。29 例MM患者中男20 例（69.0%）、女9 例（31.0%），中位發(fā)病年齡為84 歲（80～91 歲）；ISS 分期：Ⅰ期1 例（3.4%），Ⅱ期10 例（34.5%），Ⅲ期18 例（62.1%）；R-ISS 分期：Ⅰ期10 例（34.5%），Ⅱ期15 例（51.7%），Ⅲ期4 例（13.8%）；熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)結(jié)果顯示，合并1q21 擴(kuò)增9 例（31.0%），合并TP53 突變1例（3.4%），合并IGH/FGFR3（t 4，14）異位1 例（3.4%），合并IGH/CCND1（t 11，14）異位5 例（17.2%）；合并EMD 患者10 例（34.5%）；兩藥治療組18 例（62.1%），均為VD 方案（硼替佐米+地塞米松）；三藥治療組11例（37.9%），包括1 例VTD 方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、7例VCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、3 例VRD 方案（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）。

2.2 初診超高齡MM 患者衰弱評(píng)分

GA 評(píng)分：29 例MM 患者均達(dá)到GA 衰弱（≥2 分），其中2 分7 例，3 分6 例，4 分12 例，5 分4 例。MRP評(píng)分：衰弱18 例，中等體健4 例，體健7 例。Mayo 評(píng)分：衰弱16 例，中等體健9 例，體健4 例。

2.3 兩組臨床資料比較

兩組初診超高齡MM 患者的臨床和遺傳學(xué)特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組初診超高齡MM 患者的臨床和遺傳學(xué)特征比較［例（%）］Table 1 Comparison of clinical and genetic characteristics of two groups of newly diagnosed super-aged multiple myeloma patients

2.4 初診超高齡MM 患者生存情況分析

29 例MM 患者中位PFS 為8.70（1.90～43.87）個(gè)月，中位OS 為17.23（2.00～72.83）個(gè)月（圖1A、1B）。至末次隨訪，共21 例（72.41%）患者出現(xiàn)PD 或復(fù)發(fā)，12 例（41.38%）患者死亡；一線治療ORR 為82.76%（24/29），PR 率為51.72%（15/29），VGPR 率為24.14%（7/29），CR 率為6.90%（2/29）。兩組初診超高齡MM 患者CR、VGPR、PR、ORR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

圖1 初診超高齡MM 患者PFS 和OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for PFS and OS in super-aged patients with newly diagnosed multiple myeloma patients

表2 兩組初診超高齡MM 患者臨床療效比較［例（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of newly diagnosed super-aged multiple myeloma patients

2.5 初診超高齡MM 患者影響因素的生存曲線分析

2.5.1 PFS：不同性別、Mayo 評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、肌酐、三酰甘油、膽固醇、深靜脈血栓、骨痛、DS 分期、髓外病變、1q21 擴(kuò)增、治療方案、治療中感染的MM 患者PFS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而不同GA 評(píng)分、MRP評(píng)分、血清校正鈣水平、R-ISS 分期、維持治療的MM患者PFS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2A～E。

圖2 初診超高齡MM 患者PFS 和OS 影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of influencing factors of PFS and OS in super-aged patients with newly diagnosed multiple myeloma patients

2.5.2 OS：不同性別、Mayo評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、肌酐、三酰甘油、膽固醇、深靜脈血栓、骨痛、DS 分期、髓外病變、1q21 擴(kuò)增、R-ISS 分期、治療方案、治療中感染的MM 患者OS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同GA 評(píng)分、MRP 評(píng)分、血清校正鈣水平、維持治療的MM 患者OS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2F～I(xiàn)。

2.6 初診超高齡MM 患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

分別以MM 患者PFS（賦值：實(shí)測(cè)值）和OS（賦值：實(shí)測(cè)值）為因變量，以單因素分析中P＜0.1 的指標(biāo)：GA 評(píng)分（賦值：≥3 分=1，＜3 分=0）、MRP 評(píng)分（賦值：衰弱=1，非衰弱=0）、血清校正鈣（賦值：升高=1，未升高=0）、R-ISS 分期（賦值：Ⅲ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0）、維持治療（賦值：是=1，否=0）、DS 分期（賦值：Ⅲ期=2，Ⅰ～Ⅱ期=1）為自變量納入多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，MRP 衰弱、血清校正鈣升高和維持治療是初診超高齡MM 患者PFS 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）；維持治療是初診超高齡MM 患者OS 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 初診超高齡MM 患者PFS 和OS 影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 3 Multivariate Cox hazard risk regression analysis of the influencing factors of PFS and OS in the super-aged newly diagnosed multiple myeloma patients

3 討論

MM 是一種高度異質(zhì)性疾病，近年來隨著新藥的上市和應(yīng)用，MM 患者的生存質(zhì)量有所改善［12］。對(duì)MM的預(yù)后判斷，基于細(xì)胞遺傳學(xué)、相關(guān)基因的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)被不斷提出［13-14］，中國(guó)老年MM 真實(shí)世界一線治療模式也紛紛呈現(xiàn)于眼前［15］。但年齡≥80 歲的超高齡MM 患者是一類較為特殊的群體，一般體力狀況和治療耐受性不盡相同［16］。既往研究表明，隨著年齡的增加，細(xì)胞遺傳學(xué)對(duì)MM 預(yù)后的影響權(quán)重逐漸降低，而患者自身特點(diǎn)對(duì)預(yù)后影響逐漸增加［17］，提示應(yīng)更加重視超高齡老年MM 患者的臨床特征。許多臨床試驗(yàn)未納入年齡≥80 歲患者，這使得超高齡MM 患者的治療決策和一般評(píng)價(jià)缺乏一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。衰弱評(píng)估方面也有一定爭(zhēng)議，IMWG 的GA 評(píng)分是首個(gè)應(yīng)用于MM 的衰弱評(píng)估模型，將年齡、日?；净顒?dòng)量、日常生活活動(dòng)能力和合并癥指數(shù)這4 項(xiàng)因素結(jié)合，聚焦身體、功能、社會(huì)等因素較為全面反映了老年患者的一般狀態(tài)，從而得到了多項(xiàng)驗(yàn)證被指南廣泛推薦［18］。但GA 評(píng)分存在許多局限性，首先體現(xiàn)在主觀性過強(qiáng)，4 項(xiàng)評(píng)價(jià)因素中有2 項(xiàng)為主觀性評(píng)分，將嚴(yán)重影響模型的評(píng)價(jià)一致性。其次，年齡≥80 歲人群直接進(jìn)入衰弱體系并不妥當(dāng)，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，單純以年齡來判斷老年患者一般狀態(tài)明顯不足。Mayo 評(píng)分與GA 評(píng)分相比，僅包括年齡、ECOG-PS 評(píng)分和NT-proBNP 這3 項(xiàng)指標(biāo)，因此該評(píng)分更為便捷且較為客觀，但由于各個(gè)中心NT-proBNP 標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，限制了其臨床應(yīng)用［19］。英國(guó)骨髓瘤研究聯(lián)盟提出的MRP 為一種新的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，主要基于生化和血液學(xué)指標(biāo)，能夠顯著提高老年MM 患者危險(xiǎn)分層的效率及客觀性。

本研究回顧性分析了以硼替佐米為基礎(chǔ)方案，我國(guó)初診超高齡MM 患者的一般臨床特征和生存預(yù)后的影響因素，同時(shí)對(duì)比了GA 評(píng)分、MRP 評(píng)分和Mayo 評(píng)分在超高齡MM 患者中的預(yù)后評(píng)估模式。本研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)高危、DS 分期或R-ISS 分期晚等因素不是影響≥80 歲初診MM 患者預(yù)后的影響因素，部分研究結(jié)果與既往研究相似［11］。近期發(fā)表的我國(guó)老年MM 真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，30%的緩解患者在誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)未開始一線維持治療，我國(guó)老年MM 患者未得到充分治療［20］。而本研究再次證實(shí)了維持治療在老年MM 患者生存中的重要性，本研究發(fā)現(xiàn)維持治療是唯一影響初診超高齡MM 患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究還發(fā)現(xiàn)血清校正鈣升高有損初診超高齡患者的PFS，而維持治療可延長(zhǎng)初診超高齡患者的PFS。既往多項(xiàng)研究表明，老年衰弱評(píng)估非常重要，這不僅會(huì)影響治療選擇還會(huì)影響治療結(jié)局［21-23］。本研究還進(jìn)一步探索了3 種老年衰弱評(píng)估模式與預(yù)后相關(guān)性，結(jié)果提示MRP 評(píng)分可用于評(píng)估超高齡MM 患者的PFS，但3 種評(píng)估模式對(duì)OS 均無明顯影響。

綜上所述，本研究探索了≥80 歲初診超高齡MM患者這一特殊群體的臨床特點(diǎn)、生存情況和預(yù)后影響因素，創(chuàng)新性地評(píng)估了3 種老年衰弱評(píng)估模式與生存的相關(guān)性，證實(shí)了維持治療在超高齡初診MM 患者治療中的重要性。本研究有一定的臨床實(shí)踐指導(dǎo)性，但也存在一定局限性。2019 年中國(guó)MM 流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中位發(fā)病年齡為69 歲，這就使得≥80 歲MM 患者例數(shù)較少，即樣本量較小。其次，由于條件限制，本研究在療效評(píng)價(jià)時(shí)未檢測(cè)微小殘留病灶（MRD）［24］，對(duì)于CR 患者未再進(jìn)行MRD 療效再評(píng)估。綜上，老年MM 是一個(gè)高度異質(zhì)的群體，其治療正在向精準(zhǔn)化方向發(fā)展，醫(yī)務(wù)工作者亟須探索更精確的預(yù)后評(píng)估模型用于指導(dǎo)安全、有效和個(gè)性化的治療，為超高齡MM 患者爭(zhēng)取更大的生存機(jī)會(huì)，從而改善生存結(jié)局。

作者貢獻(xiàn)：趙鳳儀提出探索超高齡老年多發(fā)性骨髓瘤的衰弱評(píng)分與預(yù)后相關(guān)性的研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)分析；李新、詹曉凱、張佳佳負(fù)責(zé)研究過程實(shí)施，圖表繪制；申曼、湯然、范斯斌負(fù)責(zé)病例數(shù)據(jù)收集、電話隨訪、SPSS 軟件應(yīng)用；趙鳳儀、李新、詹曉凱、張佳佳、申曼、湯然、范斯斌負(fù)責(zé)論文起草；黃仲夏負(fù)責(zé)論文最終版修訂，對(duì)整體研究思路把控并對(duì)論文負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。