心血管疾病與心理疾病流行病學及相關機制研究新進展

張瑾怡，張世忠

443000 湖北省宜昌市，三峽大學基礎醫(yī)學院

根據(jù)中國心血管疾病報告2021 年公布的數(shù)據(jù)，我國心血管疾病的患病率和死亡率仍處于上升階段［1］。常見的心血管疾病如缺血性心臟病、心肌梗死等始終是困擾患者的頭號原因［2］，除了給患者造成生理上的損傷之外，同時也會帶來相應的心理障礙，甚至產(chǎn)生心理疾病。心理疾病是指由于生理、心理或社會應激情況，機體會出現(xiàn)各種不良情緒例如抑郁、焦慮、憤怒等，從而造成抑郁癥、認知障礙等一系列的社會心理學疾病。

雙心醫(yī)學（psycho-cardiology）又稱為心理心臟病學或行為心臟病學，是心血管與心理醫(yī)學的交叉，旨在研究和處理與心臟疾病相關的情緒、社會環(huán)境及行為問題的科學。大量臨床數(shù)據(jù)表示心臟疾病和心理疾病確有緊密聯(lián)系，但其內(nèi)在機制還尚在研究階段。

本文通過總結相關文獻，從流行病學和內(nèi)在機制兩方面對心臟疾病和心理疾病的相關性進行闡述。研究發(fā)現(xiàn)心臟缺血性疾病會通過誘發(fā)腦部缺血從而對腦細胞及神經(jīng)元造成損傷，同時急性期蛋白和炎癥因子也會隨著血液循環(huán)在腦部介導炎癥反應。而自主神經(jīng)系統(tǒng)可以通過外周的傳出神經(jīng)對心臟的舒縮造成影響，引起心房顫動和心律失常，同時下丘腦-垂體-腎上腺軸也會通過分泌糖皮質激素使心肌發(fā)生缺血性損傷。本文基于學科交融的思維路徑，為心臟疾病和心理疾病的診斷治療提供更多思路。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索PubMed 和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時間設定為2018 年1 月—2023 年5 月。中文檢索詞包括“心臟”“心理”“抑郁癥”“焦慮癥”“心肌梗死”“心肌缺血”“神經(jīng)系統(tǒng)”“炎癥”，英文檢索詞包 括“heart”“Psychology”“depression”“anxiety”“myocardial infarction”“myocardial ischemia”“nervous system”“inflammation”。納入標準：文獻涉及心理疾病對心臟疾病的影響、心臟疾病對心理疾病的影響、兩者之間的作用機制。排除標準：與本文主題無關聯(lián)，未公開的、無法獲取原文的文獻。最終納入文獻42 篇。

2 心血管疾病與心理疾病之間的流行病學研究

2.1 心肌缺血與心理疾病

2.1.1 不良情緒和認知障礙會誘發(fā)缺血性心肌?。喝毖孕募〔∈侵赣捎陂L期心肌缺血導致心肌局限性或彌漫性纖維化，從而造成心臟收縮和舒張功能受損，也是導致心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要因素。Obraztsov 和Strazhesko 于1910 年首次觀察到負面情緒對冠狀動脈血栓形成有一定影響，他們也首次將情緒觸發(fā)因素納入急性心肌梗死的發(fā)病機制［3］。隨后有大量的研究者把目光轉向了心理與心臟，大量文獻表明不良情緒和心血管疾病之間密不可分的交聯(lián)關系。抑郁癥和焦慮癥已經(jīng)被證明是心血管疾病的重要驅動因素，影響其發(fā)生和預后［4］。

根據(jù)國家健康保險研究數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析顯示，焦慮和抑郁情緒會增加老年人缺血性心臟病的死亡風險［5］。抑郁癥患者的缺血性心臟病的發(fā)生率是普通人群的2～3倍，且重度抑郁癥的患者發(fā)生缺血性心臟病的概率比正?；颊吒?2%［6］。

精神應激誘發(fā)的心肌缺血是心血管疾病患者的常見現(xiàn)象之一，且心理社會的應激原可能是促成日常心絞痛的重要原因［7］。抑郁癥的嚴重程度和心絞痛發(fā)生的次數(shù)有顯著相關性［8］。一項臨床研究表明，在日常生活中壓力所產(chǎn)生的不良情緒例如憤怒和敵意，和心臟病患者的心臟缺血有著高度的相關性［9］。具有憤怒這種心理特征的患者會增加因情緒壓力引起的無癥狀缺血風險，以及導致更差的預后［10］。利用國家衛(wèi)生研究所數(shù)據(jù)庫抽取隨機樣本進行統(tǒng)計分析，雙相情感障礙患者的缺血性心臟病患病率和發(fā)病率也顯著高于一般人群，尤其是年輕人群［11］。

此外，慢性的社會心理壓力已被證明會損傷正常血壓的大鼠心臟的機械功能，加重心肌缺血再灌注后誘發(fā)的心律失常［12］。持續(xù)的社會心理壓力也會增加心血管疾病的發(fā)生風險，造成心外膜或微血管收縮，從而引起局部性缺血性損傷，此外患有創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的雄性大鼠，對心肌缺血會展現(xiàn)超高的敏感性［13］。

2.1.2 缺血性心肌病會導致認知障礙和抑郁癥：心血管疾病也會引發(fā)一定的心理疾病。德國神經(jīng)病學家Robert Gaupp 在1905 年就提出了老年人動脈粥樣硬化會引發(fā)抑郁癥的觀點［14］。一方面是由于心血管疾病降低了患者的生活質量，患者受到病理性疼痛、經(jīng)濟等方面等壓力，會讓其長期處于焦慮、抑郁等不良情緒中。另一方面，心臟收縮功能障礙減少了腦部血流，腦細胞缺血缺氧會引起一系列的腦部損傷，包括能量代謝障礙、炎癥反應、腦細胞損傷和樹突棘減少等，造成認知功能下降；由于缺血性心臟病的后期一般伴隨血液的再灌注，發(fā)生再灌注時，氧化應激反應和鈣超載等可造成心肌進一步損傷，相關文獻表明，心肌缺血再灌注損傷會誘發(fā)認知功能障礙，如大鼠經(jīng)歷了40 min 缺血再灌注后，其認知功能明顯下降，再灌注16 周之后被確定為認知障礙和抑郁癥［15］。研究者通過位置記憶任務和情景恐懼條件反射的測定，表明缺血再灌注可明顯降低大鼠學習能力和記憶力。心肌梗死患者在認知的多個領域出現(xiàn)了損傷，例如通過延遲單詞回憶測試表明記憶功能的下降，注意力和處理速度也受到損傷［16］。

2.2 心肌梗死與心理疾病

2.2.1 心肌梗死和不良情緒具有顯著相關性：有研究對抑郁癥基因和心肌梗死基因進行了相關性分析，結果表明抑郁癥的遺傳易感性和心肌梗死有顯著相關性［17］。與健康對照組相比，心肌梗死和非阻塞性冠狀動脈患者在焦慮和抑郁分量表上得分更高［18］。

在心肌梗死患者中，超過2/3 在心肌梗死的第1 個月內(nèi)伴隨抑郁和焦慮合并癥，且與心肌梗死患者入院時相比，患者抗抑郁藥物的使用頻率在12 個月內(nèi)幾乎翻了1 倍［19］，表明隨著心肌梗死疾病的發(fā)生和發(fā)展，會對患者造成更多的抑郁情緒。此外，心肌梗死患者的抑郁和死亡焦慮也隨著年齡的增長而增加［20］。

除此之外，心肌梗死患者的死亡焦慮水平高于癌癥患者，因為其面臨不確定性的猝死的風險［20］。同時也有研究表明，在心肌梗死后對患者進行運動性的心臟康復可以減輕焦慮和抑郁癥狀［21］。

目前大多數(shù)相關研究是基于外國的患者人群，而我國研究者GU 等［22］在2019 年發(fā)布的以我國心肌梗死患者為基礎的相關研究表明，抑郁癥在中國心肌梗死患者中很常見，且抑郁癥會增加心肌梗死患者全球死亡率和心血管事件的風險。抑郁癥可能會降低個人對醫(yī)療和康復計劃的依從性。此外，抑郁癥與不健康的行為相關，例如吸煙、高脂肪飲食、缺乏體育鍛煉和社會關系中斷。這些不健康的行為可能是與抑郁癥相關的心理機制。

2.2.2 心肌梗死會損傷認知功能：有研究表明，患有心肌梗死的患者在認知的多個領域出現(xiàn)了損傷，例如延遲單詞回憶測試表明患者記憶功能的下降，注意力和處理速度也受到損傷［23］。認知能力下降最常見的原因為心臟收縮功能障礙導致腦部血液灌注減少。相關研究使用各種認知功能測試，包括逆轉測試、莫里斯水迷宮（MWM）測試和新物體識別（NOR）測試來檢測心肌梗死大鼠的認知功能。結果表明空間學習能力、短時記憶有明顯降低［15］。發(fā)生心肌梗死后，患者因為心肌缺血壞死會向著心力衰竭發(fā)展。心力衰竭是老年人群最常見的心血管疾病，其與神經(jīng)認知功能下降有關，心力衰竭和神經(jīng)認知障礙與反復住院和老年人死亡率增加有關［24］。

3 心血管疾病影響心理疾病的相關機制

3.1 腦部缺血性損傷

心臟舒縮功能的下降使機體循環(huán)血量發(fā)生改變，造成腦部血流灌注量降低，營養(yǎng)物質、氧氣含量減少，從而對腦細胞以及神經(jīng)元造成損傷。有相關研究表明，心力衰竭的患者的腦部血流量降低了約30%，且主要的降低區(qū)域在顳葉、頂葉和枕葉區(qū)域，丘腦以及海馬和杏仁核，從而損傷患者的認知功能［25］。

循環(huán)血流下降時，會使腎臟的灌流量減少，促進腎小球旁器的球旁細胞分泌腎素，腎素進入血液后，會刺激肝臟生成血管緊張素原（AGT），隨后受腎素酶催化成為血管緊張素Ⅰ，其隨血液流經(jīng)肺循環(huán)時，受肺所分泌的血管緊張素轉化酶（ACE）作用，被水解為血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）。Ang-Ⅱ是一種強縮血管物質，能使全身小動脈收縮從而升高血壓，因此腦部血管也會隨之收縮，造成腦部供血不足，嚴重時會引起腦栓塞。

除此之外，Ang-Ⅱ可以誘導血管周圍巨噬細胞的激活，從而使一氧化氮酶、NADPH 氧化酶等多種酶被激活以促進活性氧（ROS）的過量產(chǎn)生，例如超氧化物、一氧化氮（NO）等，其會對細胞分子產(chǎn)生氧化損傷［15］，且Ang-Ⅱ被發(fā)現(xiàn)可刺激缺氧誘導的線粒體活性氧（mtROS）的產(chǎn)生，從而抑制線粒體呼吸鏈并降低ATP 的能量。同時，Ang-Ⅱ和血管緊張素受體1（AT1）結合后會激活鳥苷酸結合的調(diào)節(jié)蛋白，從而激活細胞膜上的磷脂酶C 去水解二磷酸磷脂肌醇，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）和二?；视?，其中IP3 會與腦細胞內(nèi)質網(wǎng)上的IP3 受體結合，使內(nèi)質網(wǎng)釋放Ca2+。二?；视蜁M一步激活蛋白激酶C，增加腦細胞內(nèi)外的Na+-H+交換，從而促進Ca2+-Na+交換，共同使腦細胞內(nèi)形成鈣超載。

雖然在缺血早期，機體血液重新分布收縮外周血管，優(yōu)先保證大腦的血流供應，但在進一步發(fā)展后，早期的應激反應失調(diào)，腦組織會出現(xiàn)一系列的缺血性損傷。由于黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)被激活、中性粒細胞的聚集和激活以及兒茶酚胺發(fā)生自氧化，會形成大量自由基例如過氧化氫、超氧陰離子等，氧自由基會對腦細胞的線粒體膜以及細胞膜造成損傷，線粒體膜受損后會引起三羧酸循環(huán)障礙，線粒體功能受損，不能將氧氣充分利用從而增加ROS 的形成。而這些ROS 會使腦細胞膜受損，通透性增加，從而使Ca2+內(nèi)流，造成鈣超載。此外膜磷脂還將被分解成更多的ROS 和生物活性物質例如血栓素A2 和前列腺素等，嚴重時ROS 還會造成核酸及染色體的破壞，引起染色體畸變和核酸的改變。

腦細胞膜受損后會更加利于Ca2+的內(nèi)流，且在應激狀態(tài)時，內(nèi)源性的兒茶酚胺含量增多，會激活肌質網(wǎng)釋放Ca2+同時激活L 型的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流。細胞內(nèi)Ca2+濃度升高后會激活磷脂酶，導致細胞膜磷脂被降解造成腦細胞的結構損傷。此外Ca2+還會與含有磷酸根的化合物結合形成不溶性的磷酸鈣，造成線粒體損傷。一些鈣依賴性的蛋白酶也會被激活例如黃嘌呤氧化酶，形成更多的氧自由基，加重酸中毒，見圖1。

圖1 心臟和大腦的相互作用Figure 1 The interaction between heart and brain

此外，在腦缺血缺氧時造成的能量代謝障礙會直接抑制細胞膜上Na+-K+-ATP 酶的活性，使胞外K+濃度顯著增高，腦部神經(jīng)元去極化，一些興奮性的氨基酸例如谷氨酸和天冬氨酸在突觸間隙被大量釋放，使突觸后神經(jīng)元過度興奮并最終死亡。

腦部神經(jīng)損傷包括神經(jīng)元萎縮、突觸損失、樹突棘減少等［26］，而腦細胞的損傷和很多精神和神經(jīng)行為問題有關，輕度腦損傷和一系列的不良情緒和PTSD 有關，嚴重的腦損傷甚至會造成自殺、重度抑郁癥等惡性心理疾?。?7］。因此，心血管疾病一定程度上會造成心理疾病。

3.2 炎癥反應

心肌在受到損傷時，會發(fā)生心臟局部的炎癥反應而后造成全身的炎癥反應，且促炎因子的水平會隨著心力衰竭的惡化而增加［28］。機體常見的炎癥反應包括急性期蛋白的釋放、促炎因子的生成等。目前C 反應蛋白（CRP）是心血管風險分層的首選炎癥生物標志物［29］，相關研究表明，CRP 的釋放與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著緊密聯(lián)系。CRP 水平升高已被證明是抑郁癥和心血管疾病的風險標志［30］，CRP 可以通過促進炎癥發(fā)生、調(diào)節(jié)固有免疫應答、促進血栓形成以及血管的重塑等方式來影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，在心肌的受損區(qū)域的邊緣位置，會有巨噬細胞的浸潤，心肌缺血會激活巨噬細胞上的單體CRP（mCRP）的表達。在急性心肌梗死后1 周內(nèi)，心臟的mCRP 表達持續(xù)升高［31］。mCRP 可以通過激活白細胞上的整合素而從促進白細胞黏附的作用，介導白細胞的聚集從而放大心臟受損所引起的炎癥反應［32］。

研究表明，大量的精神分裂患者會表現(xiàn)出免疫反應性增強，從而導致小膠質細胞損傷、炎癥因子水平增高甚至腦炎，在精神分裂癥的不同階段表現(xiàn)出CRP 水平升高［33］。此外，外周的炎癥和雙相情感障礙患者的認知能力和情緒處理有相關性，且CRP 和個體情緒的抑制性有關聯(lián)。一項對于南非成年人研究表明，心理困擾和CRP 的水平升高有關［34］。

此外，炎癥發(fā)生時，促炎因子也會大量釋放，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。而腦部的小膠質細胞對炎癥因子有很強的反應性，其形態(tài)和活性會隨著心肌梗死的發(fā)展時間而改變，其過度活化可以誘導神經(jīng)元中促炎因子的產(chǎn)生。TNF-α 作為重要的炎癥因子，可以直接刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），同時促進5-羥色胺的前體色氨酸的分解代謝來影響腦部的學習記憶功能與情緒反應。此外，TNF-α 還可以刺激鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的生成，S1P 也是重要的生物活性遞質，參與神經(jīng)元的死亡的調(diào)控。

這些由心臟損傷所引起的炎癥反應，會通過體液的循環(huán)影響大腦，并且激活腦部的炎癥反應，影響大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。尤其是大腦的前紋狀體抑制神經(jīng)回路，這些區(qū)域的神經(jīng)膠質受體密度高，非常容易受到炎癥因子的影響［35］。

4 心理疾病影響心血管疾病的相關機制

4.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)

心理疾病可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟產(chǎn)生影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)是外周傳出神經(jīng)的一部分，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟、血管平滑肌、心臟和腺體的活動，且通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)來維持機體基本的生理過程。根據(jù)心臟解剖學，心臟上具有交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的神經(jīng)纖維，且心臟內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng)包含200～1 000 個神經(jīng)元的神經(jīng)節(jié)。這些神經(jīng)節(jié)形成了一個復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡，且神經(jīng)節(jié)叢受到腎上腺素的支配［36］。其中交感神經(jīng)纖維位于心房和心室，對前室壁和后室壁產(chǎn)生主要影響，副交感神經(jīng)主要由交感神經(jīng)攜帶，突觸位于心房、心室壁的心外膜脂肪的神經(jīng)節(jié)內(nèi)［37］。

多項研究表明，心臟疾病的發(fā)生通常與交感神經(jīng)的活動增加和副交感神經(jīng)的反應性下降有關，且這一復雜的系統(tǒng)失調(diào)會造成心臟疾病的發(fā)病和死亡［38］。有相關研究證明，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)參與了心房顫動的發(fā)生［39］，且電刺激可以支配心臟的自主神經(jīng)誘發(fā)心房顫動［40］。交感神經(jīng)還可以通過促進鈣超載來誘發(fā)心律失常，被激活的腎上腺素可以增加鈣進入突觸前神經(jīng)元［41］，此外，迷走神經(jīng)也會誘發(fā)心律失常，且這些作用可能是由于迷走神經(jīng)釋放的血管活性多肽介導的，其可以增強延遲的鉀離子電流并降低Na+電流，從而有助于影響迷走神經(jīng)對心房的動作電位持續(xù)時間并增加房顫傾向［36］。有研究表明，在1 517 例陣發(fā)性心房顫動患者中，有33%患者的心房顫動受到自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的影響［42］。

調(diào)節(jié)心臟功能的交感神經(jīng)主要位于大腦的星狀神經(jīng)細胞，當其接收到刺激信號時，可以直接或者通過鎖骨下的神經(jīng)節(jié)傳出信號到心臟。與此同時，這些傳入神經(jīng)還能通過釋放各種神經(jīng)肽例如去甲腎上腺素和乙酰膽堿來參與心臟的局部炎癥反應和血管反應［43］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的雙心室舒張末期、收縮末期和每搏量指數(shù)顯著降低，室間隔厚度增加［44］。

4.2 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸

情緒的調(diào)控通常與大腦中的下丘腦、扣帶回和杏仁核等區(qū)域有關，調(diào)節(jié)的方式為神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)。其中最主要的就是HPA 軸。HPA 軸主要包括下丘腦室旁核、垂體前葉和腎上腺皮質，三者之間通過各種神經(jīng)激素的釋放來進行直接刺激和反饋調(diào)節(jié)，包括糖皮質激素等。

皮質醇是一種主要的應激激素，可以作用于身體的多種器官組織。機體在壓力狀態(tài)下可以通過皮質醇來維持正常的生理功能，因為皮質醇可以促進肌肉蛋白質的分解和肝臟中糖原的分解從而產(chǎn)生氨基酸和葡萄糖，這些物質會被輸送到血液中作為能量物質使用。當機體受到緊張刺激之后，皮質醇的合成會增加，從而使機體進入“警戒”狀態(tài)。皮質醇是導致應激性高血糖的關鍵原因，患有心肌衰竭的患者在住院期間，血清的皮質醇和葡萄糖水平顯著升高［45］，相關研究表明血清皮質醇的水平與缺血性心肌損傷的程度成正比［46］，皮質醇水平高與缺血性心臟病和心血管死亡率增加的風險之間存在密切關系。

糖皮質激素具有快速且強大的抗炎作用，可以抑制毛細血管擴張，抑制免疫細胞的浸潤和吞噬，從而減輕炎癥反應。糖皮質激素可以調(diào)節(jié)緊張程度，長時間高水平的糖皮質激素會導致下丘腦萎縮并使人處于極度緊張、焦慮的狀態(tài)。糖皮質激素通過結合糖皮質激素受體來發(fā)揮生理學作用，但是在組織受損或者氧化應激的情況下，糖皮質激素會結合相關的鹽皮質激素受體，對心功能產(chǎn)生不利影響。根據(jù)相關臨床數(shù)據(jù)整合，糖皮質激素會增加患者心肌梗死和靜脈血栓的風險［47］。

5 總結與展望

心血管疾病和心理疾病是現(xiàn)如今公共衛(wèi)生組織重點關注的疾病，且兩者之間存在密不可分的關系。本文對不良情緒、認知障礙和缺血性心臟病、心肌梗死之間的流行病學數(shù)據(jù)進行了整合分析，且闡述了心血管疾病和心理疾病之間可能存在的內(nèi)在機制。

心血管疾病造成心理疾病的機制主要有以下幾個方面：（1）心功能障礙時引發(fā)的有效循環(huán)血量的降低會造成腦部缺血，對顳葉、丘腦以及海馬等區(qū)域的血流量降低顯著，造成患者認知障礙。此外循環(huán)血量下降引起的Ang-Ⅱ的分泌會誘發(fā)腦細胞受到缺血再灌注損傷例如ROS 和鈣超載，造成神經(jīng)元萎縮和突觸損傷。（2）心肌受損時引發(fā)局部炎癥反應產(chǎn)生的急性期蛋白和炎癥因子會隨著血液循環(huán)進入大腦，造成腦部炎癥，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。

心理疾病造成心臟疾病的機制主要有以下幾個方面：（1）心理疾病通過自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟的舒張和收縮進行調(diào)節(jié)，通過促進鈣超載、增加心房動作電位持續(xù)時間以及釋放神經(jīng)肽引發(fā)心房顫動和心律失常；（2）HPA 軸通過釋放糖皮質激素使人處于緊張和警戒狀態(tài)，增加缺血性心臟病和心肌梗死的風險。

由于現(xiàn)如今疾病診斷和治療普遍具有局部性和單一性，較少醫(yī)師和患者會關注該疾病之外的影響因素。而長期的心理疾病是心臟疾病的“導火索”，心臟病患者也時常備受心理疾病的折磨。因此進行學科交叉，從更多角度對疾病進行研究，能夠更全面地揭示心血管疾病和心臟疾病的發(fā)病機制。為心血管疾病高風險患者提供更多預防思路，也為心理疾病患者的診斷治療提供新的研究方向。

作者貢獻：張瑾怡負責文章的構思、資料的收集與整理、論文撰寫；張世忠對論文進行修改與審核，對論文整體負責。

本文無利益沖突。