重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對產(chǎn)后輕中度抑郁患者腦血流動力學(xué)及初級運動區(qū)激活的影響*

袁艷，楊福霞，曾衛(wèi)珊，丘遠(yuǎn)嬋，吳姍，張溢文，李夢雨

（1.深圳市中醫(yī)院 超聲影像科，廣東 深圳 518038； 2.深圳市中醫(yī)院 針灸科，廣東 深圳 518038； 3.深圳市中醫(yī)院 放射影像科，廣東 深圳 518038； 4.深圳市中醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518038； 5.廣州中醫(yī)院大學(xué) 第四臨床學(xué)院，廣東 深圳 518038）

產(chǎn)后抑郁是女性生育后出現(xiàn)心境低落、焦慮、疲勞和自我認(rèn)同感下降等一系列情緒障礙的精神性疾病，通常在分娩后2 周內(nèi)出現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月[1-2]。產(chǎn)后抑郁不僅影響女性心理健康，還可能對母嬰關(guān)系和家庭穩(wěn)定產(chǎn)生負(fù)面影響，抑郁狀態(tài)下的母親無法有效照顧新生兒，給嬰兒的發(fā)育和健康帶來一定影響；此外產(chǎn)后抑郁抑也可能導(dǎo)致與配偶、家人和朋友之間關(guān)系緊張，對整個家庭造成壓力[3-4]。目前臨床針對產(chǎn)后抑郁多采取心理治療、抗抑郁藥物治療，但是部分患者治療效果不佳。近期非藥物神經(jīng)調(diào)控重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）被廣泛用于臨床，通過時變磁場使腦組織產(chǎn)生感應(yīng)電流，進(jìn)而改善相關(guān)區(qū)域功能[5]。目前研究證實，rTMS 治療抑郁患者可明顯改善其抑郁情緒及精神病性癥狀[6-7]。

腦血管改變與抑郁患者大腦功能失調(diào)、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等密切相關(guān)，抑郁癥患者由于自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，可導(dǎo)致血管收縮與擴(kuò)張的平衡失調(diào)，腦動脈舒縮調(diào)節(jié)障礙可導(dǎo)致腦血管痙攣，影響腦血流動力學(xué)[8-9]。血氧水平依賴功能磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）技術(shù)作為研究大腦功能的非侵入性工具已在臨床廣泛應(yīng)用，能精確定位產(chǎn)后抑郁患者腦區(qū)激活情況。但目前關(guān)于rTMS 治療產(chǎn)后輕中度抑郁對腦血流動力學(xué)及初級運動區(qū)激活的影響鮮有報道?；诖?，本研究分析上述問題，旨在為rTMS 治療抑郁的機制提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020 年2 月—2023 年2 月深圳市中醫(yī)院收治的84 例產(chǎn)后輕中度抑郁患者，以隨機數(shù)表法分為對照組和研究組，每組42 例。兩組年齡、病程、產(chǎn)次、分娩方式、抑郁病情對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（No：K2023-076-01），患者均簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較 （n =42）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《產(chǎn)后抑郁障礙防治指南的專家共識（基于產(chǎn)科和社區(qū)醫(yī)生）》[10]中產(chǎn)后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；②輕中度抑郁，漢密頓抑郁量表-24（Hamilton depression scale-24, HAMD-24）評分17～24 分[11]；③首發(fā)且首次接受抗抑郁藥物治療；④治療期間未哺乳；⑤年齡＞18 歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴智力障礙、情感性精神障礙、人格障礙、精神分裂癥、近期有重大家庭變故；②既往伴有抑郁癥等精神病史、外周神經(jīng)疾?。虎郯轭^部外傷史、吸毒史、藥物濫用史、酗酒史；④伴嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病、惡性腫瘤；⑤重要臟器功能障礙；⑥無法配合完成本研究；⑦依從性差、自然失訪。

1.3 方法

兩組患者均給予健康宣教、心理疏導(dǎo)、心理治療等常規(guī)治療方案。

對照組患者口服鹽酸舍曲林分散片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090337，規(guī)格：50 mg/片），1 次/d，50 mg/次。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予rTMS 治療：患者取仰臥位，經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司YRDCCY-I 型）給予rTMS，測定靜息運動閾值，將“8”字線圈置于右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，頻率1 Hz，磁刺激強度為80%運動閾值，共1 200個脈沖總數(shù)，每序列60 次脈沖，每序列間隔1 s，每天刺激20 個序列，30 min/次，1 次/d，5 次/周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 抑郁病情 患者治療前及治療后4、8 周，采用HAMD 量表[11]評定抑郁病情，HAMD 量表包括24 項，采用5 級計分法與3 級計分法，滿分52 分，評分越高表示抑郁癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 臨床療效 治愈：治療后8 周HAMD 評分降低≥ 75%或HAMD 評分＜ 7 分；顯效：HAMD 評分降低50%～＜ 75%；有效：HAMD 評分降低30%～＜ 50%；無效：HAMD 評分降低＜ 30%[12]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 腦血流動力學(xué)指標(biāo) 患者治療前及治療后8 周，分別采用經(jīng)顱彩色多普勒超聲（荷蘭飛利浦公司EPIQ5 型，S5-1 相控陣探頭，探頭頻率1～5 MHz）檢查患者雙側(cè)顳窗大腦中動脈（middle cerebral artery, MCA）、大腦前動脈（anterior cerebral artery,ACA）、大腦后動脈（posterior cerebral artery, PCA）的平均血流速度。

1.4.4 腦功能初級運動區(qū)激活情況 患者治療前及治療后8 周，采用3.0 T 超導(dǎo)核磁共振掃描儀（德國西門子公司，Magnetom Prisma 3.0 T 型）進(jìn)行頭部3D-T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging, T1WI）解剖像及BOLD-fMRI 功能像掃描，以正中矢狀位為定位像。3D-T1WI 使用快速自旋回波掃描，重復(fù)時間（repeat time, RT）7.0 ms，回波時間（echo time, ET）3.4 ms，翻轉(zhuǎn)角8°，視野250 mm×250 mm，矩陣240×240，層厚2.2 mm，層間隔1.1 mm，激勵1 次；BOLD-fMRI 功能像掃描采用梯度回波序列，RT 3 000 ms，ET 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野230 mm×230 mm，矩陣128×128，層厚4.5 mm，層間隔0 mm，激勵1 次。

患者頭部固定于線圈內(nèi)，依據(jù)指令左、右手分別做五指開合握拳運動。圖像采集用Block 設(shè)計，以運動-靜止式交替，各掃描10 個時相圖，3 個周期，共60 個動態(tài)。將采集好的圖像傳送至工作站，預(yù)處理數(shù)據(jù)，誤差率為0.05，激活閾值取10 個體素，得到全腦最大信號強度坐標(biāo)及握拳運動相應(yīng)初級運動區(qū)所在激活簇的激活體積。

1.4.5 腦神經(jīng)因子 抽取患者治療前及治療后8 周空腹靜脈血3 mL 送檢，離心分離血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗測定腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、5-羥色胺（5-serotonin,5-HT）水平，試劑盒購自美國USCNLife 科技公司。

1.4.6 安全性 統(tǒng)計治療期間患者頭暈、頭痛、耳鳴、惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間點抑郁病情變化

兩組治療前及治療后4、8 周的HAMD 評分比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點HAMD 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=8.013，P=0.000）；②兩組HAMD 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.429，P=0.000）；③兩組HAMD 評分變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.005，P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時間點HAMD評分比較 （n =42，分，±s）

注 ： ①與治療前比較，P ＜0.05； ②與治療后4 周比較，P ＜0.05；③與對照組比較，P ＜0.05。

治療后8周10.36±1.53①②8.09±1.27①②③組別對照組研究組治療前19.61±2.01 20.01±1.97治療后4周15.01±1.74①12.38±1.51①③

2.2 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.086，P=0.043），研究組總有效率高于對照組。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 [n =42，例（%）]

2.3 兩組治療前后腦部血流動力學(xué)指標(biāo)的變化

兩組治療前后的MCA、ACA、PCA 血流速度差值比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組治療前后的MCA、ACA、PCA 血流速度差值均高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后的腦部血流動力指標(biāo)差值比較（n =42，cm/s，±s)

表4 兩組治療前后的腦部血流動力指標(biāo)差值比較（n =42，cm/s，±s)

組別對照組研究組t 值P 值MCA差值20.82±3.11 22.85±3.43 2.841 0.006 ACA差值17.06±2.05 19.12±2.31 4.323 0.000 PCA差值15.75±2.19 19.74±2.48 7.816 0.000

2.4 兩組治療前后的腦部初級運動區(qū)激活情況

兩組治療前后的左、右手握拳對側(cè)初級運動區(qū)激活體積差值比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組治療前后的左、右手握拳對側(cè)初級運動區(qū)激活體積差值均高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后的腦部初級運動區(qū)激活體積差值比較（n =42，mm3，±s）

表5 兩組治療前后的腦部初級運動區(qū)激活體積差值比較（n =42，mm3，±s）

組別對照組研究組t 值P 值左手握拳對側(cè)初級運動區(qū)激活體積差值149.08±21.32 194.41±25.67 8.804 0.000右手握拳對側(cè)初級運動區(qū)激活體積差值184.83±24.15 228.16±29.18 7.414 0.000

2.5 兩組治療前后腦神經(jīng)因子的變化

兩組治療前后的BDNF、GFAP、5-HT 差值比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組治療前后的BDNF、GFAP、5-HT 差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后的腦神經(jīng)因子指標(biāo)差值比較（n =42，±s）

組別對照組研究組t 值P 值BDNF差值/（μg/L）16.98±2.03 19.86±2.29 6.099 0.000 GFAP差值/（pg/mL）195.76±18.94 313.61±32.47 20.318 0.000 5-HT差值/（μg/L）5.67±0.75 7.51±0.98 9.663 0.000

2.6 兩組安全性比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.124，P=0.724）。見表7。

2.7 典型病例

36 歲女性患者，剖宮產(chǎn)后6 個月，情緒低落、乏力、易落淚3 個月，偶感害怕、恐懼，診斷為產(chǎn)后抑郁，通過經(jīng)顱多普勒超聲血流頻譜測定，患者rTMS治療后MCA、ACA、PCA 血流速度均低于治療前。見圖1。

圖1 患者rTMS治療前后經(jīng)顱多普勒超聲腦部血流動力學(xué)血流頻譜

3 討論

產(chǎn)后荷爾蒙激素水平急劇變化、睡眠不足、身體康復(fù)慢、個人和家庭壓力、孤獨感、新生兒護(hù)理挑戰(zhàn)等一系列因素都可能對產(chǎn)婦心理狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，造成產(chǎn)后抑郁[13]。目前臨床針對產(chǎn)后輕中度抑郁的方法多采用心理療法、藥物治療，雖可改善患者抑郁、焦慮等癥狀，但部分患者存在起效慢，長期服用抗抑郁藥易出現(xiàn)胃腸道不適等不良反應(yīng)，且停藥后病情易復(fù)發(fā)。抑郁可促進(jìn)外周循環(huán)中的炎癥細(xì)胞因子合成、分泌，進(jìn)而激活自身免疫過程，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；抑郁情緒可降低免疫系統(tǒng)敏感性，并通過自主神經(jīng)失衡和激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，損害免疫系統(tǒng)，促進(jìn)神經(jīng)、血管炎癥反應(yīng)，影響產(chǎn)后抑郁患者腦血流動力學(xué)及腦部初級運動區(qū)功能，并形成惡性循環(huán)[14]。rTMS 對大腦運動皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生的誘發(fā)電位有抑制或增強作用，rTMS 可抑制局部神經(jīng)元活性，進(jìn)而提高運動誘發(fā)電位閾值，降低波幅，促使皮質(zhì)興奮性降低；rTMS 還可誘發(fā)局部神經(jīng)元活動，進(jìn)而降低運動誘發(fā)電位閾值，提升波幅，使皮質(zhì)興奮性增加。

本研究結(jié)果顯示，rTMS 治療產(chǎn)后輕中度抑郁效果顯著，可改善患者腦部血流動力學(xué)，激活大腦皮層。rTMS 是一種通過電磁感應(yīng)對大腦進(jìn)行非侵入性電刺激的安全且無創(chuàng)的方法，對腦組織產(chǎn)生感應(yīng)電流，促使大腦皮層中的中樞神經(jīng)突觸細(xì)胞去極化，誘導(dǎo)突觸末端神經(jīng)活動，激活大腦皮層，進(jìn)而改變產(chǎn)后輕中度抑郁患者腦內(nèi)代謝、神經(jīng)電位活動等生理功能。rTMS 會在產(chǎn)后輕中度抑郁患者目標(biāo)大腦區(qū)域產(chǎn)生短暫的電流，從而影響靶區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)和釋放神經(jīng)遞質(zhì)的過程，有助于調(diào)整產(chǎn)后輕中度抑郁患者腦部激活模式和改善神經(jīng)功能異常，從而緩解抑郁癥狀。楊勇鋒等[15]研究顯示，精準(zhǔn)rTMS 治療后抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò)特征改變，島葉到中額葉和上頂葉的功能連接增強，這可能是rTMS 治療抑郁癥的腦影像學(xué)機制。徐武平等[16]研究指出，rTMS 聯(lián)合心理干預(yù)治療腦卒中后抑郁可進(jìn)一步緩解患者抑郁病情，提高患者神經(jīng)功能。rTMS 通過刺激額葉皮層和丘腦等區(qū)域，可以影響與血流動力學(xué)相關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而改變血管收縮和擴(kuò)張，進(jìn)而改善產(chǎn)后輕中度抑郁患者腦部血流動力學(xué)；此外rTMS 還可能通過影響多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，調(diào)控特定腦區(qū)活動，促進(jìn)神經(jīng)元的再生和突觸重建，改善產(chǎn)后輕中度抑郁患者腦部血流動力學(xué)。ZENGIN等[17]研究顯示，rTMS 治療耐藥性抑郁癥患者后其HAMD、貝克抑郁量表評分明顯降低，rTMS 是一種有效且安全的治療方法。SHIRAKAWA 等[18]研究顯示，rTMS 治療后重度抑郁癥患者血流動力學(xué)反應(yīng)明顯下降，并可抑制患者額葉區(qū)域活動。

星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過谷氨酸釋放和ATP 激活中間神經(jīng)元，改變神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控谷氨酸系統(tǒng)。GFAP 存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞骨架中，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性中間絲蛋白，可為神經(jīng)元提供功能和結(jié)構(gòu)維護(hù)；星形膠質(zhì)細(xì)胞崩解可導(dǎo)致GFAP 從組織釋放到血液，使谷氨酸活性改變，導(dǎo)致谷氨酸神經(jīng)元缺乏抑制沖動，從而影響多巴胺神經(jīng)元，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，出現(xiàn)抑郁癥狀[19]。BDNF 具有神經(jīng)保護(hù)作用，對神經(jīng)元的存活和功能維持至關(guān)重要，BDNF 水平下降可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、退化和功能異常，引發(fā)抑郁癥狀；BDNF 可通過促進(jìn)突觸形成和維持，提高神經(jīng)元之間信息傳遞的效率，從而對抑郁癥狀的緩解產(chǎn)生積極影響；此外BDNF 可通過促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)新生神經(jīng)元的存活和成熟，有助于恢復(fù)異常的神經(jīng)發(fā)生過程，改善抑郁癥狀[20]。5-HT 參與調(diào)節(jié)情緒和情感狀態(tài)，5-HT 水平下降可導(dǎo)致情緒不穩(wěn)、焦慮、情感低落等癥狀出現(xiàn)；5-HT 可通過調(diào)節(jié)突觸傳遞和神經(jīng)元之間的信息傳遞，影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能調(diào)節(jié)，從而對抑郁癥狀產(chǎn)生影響；5-HT 系統(tǒng)失調(diào)可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸過度活躍、應(yīng)激反應(yīng)異常增強，導(dǎo)致或加重抑郁癥狀[21]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后的BDNF、GFAP、5-HT 差值均高于對照組，提示rTMS 治療產(chǎn)后輕中度抑郁可改善腦神經(jīng)相關(guān)因子水平，筆者認(rèn)為rTMS 可能通過在特定腦區(qū)施加磁場刺激，調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的活動，增強神經(jīng)元的活動，神經(jīng)元活化可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號傳遞路徑的激活，觸發(fā)GFAP、BDNF、5-HT 的釋放；rTMS 也可通過調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，減少炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)因子GFAP、BDNF 等分泌。TONG 等[22]研究顯示，rTMS 治療后抑郁癥患者外周血BDNF 水平升高。

綜上所述，rTMS 治療產(chǎn)后輕中度抑郁效果顯著，可改善患者腦部血流動力學(xué)，激活大腦皮層，改善腦神經(jīng)因子分泌，安全可靠。本研究為單中心報道，樣本量有限，后期仍需更多大樣本量的基礎(chǔ)與臨床研究來驗證其療效及具體作用機制。