慢加急性肝衰竭的預(yù)后評價

張倩， 韓濤

1 天津市人民醫(yī)院消化（肝病）科， 天津 300121； 2 天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)系， 天津 300070

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種在慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝功能失代償，通常合并多個器官（或系統(tǒng)）功能衰竭，病死率高。ACLF的定義一直是國內(nèi)外有爭議的問題，近些年來隨著國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流的加強以及新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，共識逐漸增多，但仍有不少爭議，國內(nèi)外相關(guān)指南及共識也在不斷頒布，包括中華醫(yī)學(xué)會（CMA）［1］、亞太肝病學(xué)會（APASL）［2］、歐洲肝病學(xué)會-慢性肝衰竭聯(lián)盟（EASL-CLIF）［3］、北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）［4］、世界胃腸組織（WGO）［5］及美國胃腸病學(xué)會（ACG）［6］等相繼提出了不同的ACLF定義。

盡管國際上關(guān)于ACLF的定義尚待統(tǒng)一，但ACLF病情進(jìn)展迅速、短期病死率高。目前，肝移植仍是救治ACLF患者的根本有效選擇，但受到供肝來源稀缺、醫(yī)療費用高昂等諸多限制。因此，早期準(zhǔn)確評估ACLF預(yù)后對實施早期精準(zhǔn)干預(yù)尤為關(guān)鍵，不僅有助于減少病情進(jìn)展，降低病死率，還有助于實現(xiàn)醫(yī)療資源的合理配置。近年來ACLF預(yù)后評價標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為ACLF患者及時進(jìn)行規(guī)范、個體的精確治療提供依據(jù)。

1 基于實驗室檢查的預(yù)后標(biāo)志物

1.1 反映肝功能的生化指標(biāo) 常規(guī)反映肝功能的TBil和凝血功能［凝血酶原活性（PTA）、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）］，是臨床常用反映ACLF病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，尤其是監(jiān)測這些指標(biāo)的動態(tài)變化。值得注意的是，ACLF患者常同時存在凝血與纖溶障礙。Qi等［7］研究發(fā)現(xiàn)，入院時D-二聚體與ACLF患者28天死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)。董少雨等［8］研究也證實D-二聚體是影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）預(yù)后的獨立危險因素，對預(yù)后具有良好的預(yù)測價值，而且D-二聚體聯(lián)合年齡、MELD評分對患者預(yù)后預(yù)測價值更高。

1.2 預(yù)后評分系統(tǒng) ACLF患者預(yù)后易受多種因素的影響，僅憑單因素指標(biāo)難以較準(zhǔn)確地評判患者預(yù)后，因此，目前臨床上主要通過由多種反映肝功能的實驗室指標(biāo)組成的預(yù)后評分系統(tǒng)判斷ACLF的預(yù)后。

現(xiàn)有多個評分系統(tǒng)可判斷和評估ACLF的嚴(yán)重程度和預(yù)后。經(jīng)典的預(yù)后評分模型包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分、終末期肝病模型（MELD）及其衍生評分。MELD評分是目前肝源分配的主要評判工具，但可能會低估ACLF患者等待肝移植的優(yōu)先級，導(dǎo)致等待肝移植名單上的患者病死率增加。近期，Kim等［9］在MELD評分基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化構(gòu)建了MELD 3.0預(yù)后評分體系，該體系比MELD和MELD-Na能更好評估肝臟病情嚴(yán)重程度。

除了經(jīng)典預(yù)后評分模型，國內(nèi)外不同研究協(xié)作組相繼制定了多種預(yù)后評分模型。2013年，歐洲肝病學(xué)會-慢性肝衰竭（EASL-CLIF）協(xié)作組前瞻性觀察［3］研究了肝硬化急性失代償患者的臨床特征及預(yù)后（CANONIC研究），制定了EASL-CLIF ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時，該協(xié)作組對原有的序貫器官衰竭評估（SOFA）評分進(jìn)行了改良，提出了肝臟、腎臟、中樞神經(jīng)、凝血、循環(huán)和呼吸6個器官（或系統(tǒng)）功能的CLIF-SOFA評分系統(tǒng)，并證明了CLIF-SOFA評分是ACLF死亡的獨立危險因素。為了方便臨床使用，該協(xié)作組又對CLIF-SOFA評分進(jìn)行了簡化，開發(fā)了慢性肝衰竭聯(lián)盟器官衰竭（CLIF-C OF）評分［10］。以此為基礎(chǔ)，聯(lián)合年齡和白細(xì)胞計數(shù)，構(gòu)建了慢性肝衰竭聯(lián)盟慢加急性肝衰竭（CLIF-C ACLF）評分。與CTP、MELD和MELD-Na評分相比，CLIF-C ACLF評分有更好的28天和90天預(yù)后評估價值［10］。

APASL的ACLF研究聯(lián)盟（AARC）于2019年更新了ACLF共識，并提出了AARC評分［2］。該評分包括TBil、INR、肝性腦?。℉E）分級、乳酸和肌酐，能夠可靠地預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后，認(rèn)為其預(yù)后預(yù)測性能優(yōu)于MELD、MELD-Na、SOFA和CLIF-SOFA評分。近期該聯(lián)盟創(chuàng)建了基于人工智能的模型（AARC-AI模型），并驗證了此模型在ACLF患者的預(yù)后預(yù)測價值超過了MELD和AARC，能夠?qū)颊卟∏閲?yán)重程度進(jìn)行更合理分層，更準(zhǔn)確地預(yù)測ACLF患者的預(yù)后，進(jìn)而及時進(jìn)行有效救治［11］。

鑒于HBV相關(guān)肝病是我國ACLF的主要病因，李君教授團(tuán)隊［12］利用全國多中心HBV-ACLF隊列建立了COSSH-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)（中國重型肝炎研究小組，COSSH），彌補了歐洲標(biāo)準(zhǔn)（EASL-ACLF）不適用于乙型肝炎人群的局限性。2021年在COSSH 1.0的基礎(chǔ)上創(chuàng)建了更為簡化的COSSH 2.0預(yù)后評分體系［13］。該評分體系不僅提高了HBV-ACLF患者預(yù)后評估的準(zhǔn)確度和靈敏度，而且對肝移植時機(jī)有較好的判斷指導(dǎo)作用。

鑒于ACLF并發(fā)癥會嚴(yán)重影響患者預(yù)后，寧琴教授團(tuán)隊［14］在2019年將并發(fā)癥數(shù)量作為預(yù)后判斷的重要組成部分，構(gòu)建了包含TBil、INR、lgHBV DNA和并發(fā)癥數(shù)量這四個重要因素的HBV-ACLF預(yù)測模型評分（TPPM），預(yù)測效能優(yōu)于COSSH-ACLF、AARC、CLIF-C、MELD和MELD-Na評分模型。此外，該團(tuán)隊進(jìn)一步開展了針對HBV-ACLF合并細(xì)菌感染這類危重人群預(yù)后模型建立的研究［15］，發(fā)現(xiàn)年齡、TBil、乳酸脫氫酶、INR和可溶性IL-2受體是這部分患者30天病死率的獨立危險因素，并建立了具有良好預(yù)后預(yù)測性能的ABILI模型。

ACLF的發(fā)生、發(fā)展是一個動態(tài)過程，基線臨床各項指標(biāo)的動態(tài)演變特征對于預(yù)后判斷及臨床決策具有重要價值。陳煜、段鐘平教授團(tuán)隊［16］將患者常見臨床化驗指標(biāo)的動態(tài)變化與臨床結(jié)局相結(jié)合，提出了ACLF新的5種分型。筆者團(tuán)隊［17］基于患者基線特征和臨床指標(biāo)的動態(tài)變化趨勢，構(gòu)建了能夠動態(tài)預(yù)測ACLF進(jìn)展及短期預(yù)后的動態(tài)模型（DP-ACLF）：0.033×年齡（歲）+0.326×WGO（type）+0.082×TBil（mg/dL）+0.913×Cr（mg/dL）+0.817×SDTs-0.04×PTA（%）-0.672×基礎(chǔ)肝病病因（酒精性賦值為1，其他原因賦值為0）。該模型在不同的時間點均能較好地預(yù)測28天和90天病死率，其中對于生存時間超過2周的患者，第2周預(yù)測效能最高。為了更加便于臨床應(yīng)用，筆者團(tuán)隊［18］進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量構(gòu)建了簡化版的動態(tài)評分系統(tǒng)（WASP-ACLF），主要包括年齡、WGO分型、WBC、TBil、肌酐、INR、HE。相較CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA、CLIF-OF評分系統(tǒng)，動態(tài)監(jiān)測該模型的評分變化趨勢，能夠更加準(zhǔn)確地判斷ACLF患者的病情轉(zhuǎn)歸，進(jìn)而將患者有效分層，為制定肝移植等臨床決策提供有重要價值的臨床依據(jù)。

2 基于發(fā)病機(jī)制的預(yù)后標(biāo)志物

肝衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)生物標(biāo)志物的探索有助于預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸，為肝衰竭的早期預(yù)后判斷及有效救治提供了新思路。

2.1 免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo) 全身炎癥反應(yīng)與免疫代謝功能障礙是驅(qū)動ACLF疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，相關(guān)生物標(biāo)志物有助于預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，近來有不少新探索。

在細(xì)菌感染的早期階段，病原微生物可刺激機(jī)體的巨噬細(xì)胞。肝臟巨噬細(xì)胞的活化和引起的炎癥反應(yīng)在ACLF的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。作為肝臟巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物，CD163、可溶性CD163（sCD163）和可溶性甘露糖受體水平與ACLF患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可有效預(yù)測ACLF患者預(yù)后［19-20］。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白是ACLF患者預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)，該指標(biāo)聯(lián)合sCD163、CLIF-C ACLF評分預(yù)測28天病死率的能力優(yōu)于原有的CLIF-C ACLF評分［21］。中性粒細(xì)胞在受到病原微生物刺激后會向胞外釋放組裝有組蛋白、顆粒蛋白等的DNA網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱。血漿特定中性粒細(xì)胞胞外陷阱標(biāo)志物水平升高與肝衰竭疾病進(jìn)展及預(yù)后不良密切相關(guān)，可能成為評估預(yù)后的潛在標(biāo)志物［21-22］。

ACLF患者白細(xì)胞存在嚴(yán)重的線粒體損傷和功能障礙，從而造成免疫代謝失衡，常出現(xiàn)一系列炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)紊亂［23］。Liu等［24］研究揭示了HBVACLF患者外周血IL-18的升高可能是HBV-ACLF患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)，具有良好的預(yù)后價值。此外，IL-6、IL-26、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂鈣蛋白、可溶性IL-2受體、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體和胱天蛋白酶-1等一系列炎癥指標(biāo)也在預(yù)測ACLF預(yù)后方面起到一定作用［20，25-27］。

2.2 氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo) 氧化應(yīng)激是ACLF的重要發(fā)病機(jī)制之一，氧化應(yīng)激水平與ACLF病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）是蛋白質(zhì)氧化應(yīng)激終產(chǎn)物，同時也是重要的炎性介質(zhì)，參與和加速了ACLF的發(fā)生發(fā)展。筆者研究［28］結(jié)果提示，AOPP水平能夠反映ACLF病情的嚴(yán)重程度，監(jiān)測其動態(tài)變化有助于預(yù)測患者預(yù)后。除了AOPP，可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平也是ACLF患者預(yù)后的獨立危險因素［29］。此外，尿肝型-脂肪酸結(jié)合蛋白的升高被證明與肝損傷嚴(yán)重程度和多器官功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)，可作為預(yù)測ACLF患者病死率的潛在生物標(biāo)志物［30］。

2.3 肝再生相關(guān)指標(biāo) 肝臟再生過程十分復(fù)雜，肝細(xì)胞再生能力嚴(yán)重不足也是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，因此肝再生的評估對于ACLF患者預(yù)后的預(yù)測尤為重要。AFP是肝細(xì)胞再生的常見重要標(biāo)志，在ACLF預(yù)后評估中發(fā)揮作用［31］。Jiao等［32］研究提示，Alb、CD63和血管上皮生長因子外泌體可能比AFP更靈敏更特異性地反映ACLF患者肝臟再生和預(yù)測預(yù)后。

2.4 轉(zhuǎn)錄組學(xué)相關(guān)指標(biāo) 微核糖核酸（microRNA，miRNA）在肝臟免疫炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞死亡和再生等過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，有些標(biāo)志物的表達(dá)譜變化可能具有預(yù)測肝衰竭發(fā)生發(fā)展的潛能。近來研究［33-34］發(fā)現(xiàn)，miR-125b-5p和miR-25-3p是ACLF預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Ma等［35］在HBV-ACLF患者外周血單個核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個影響預(yù)后的miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)miR-6840-3p-JADE2，可有效預(yù)測患者的不良預(yù)后。Gao等［36］發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA核富集豐富轉(zhuǎn)錄本1（lncRNA NEAT1）異常過表達(dá)可促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，抑制肝細(xì)胞增殖。該研究證實血清外泌體lncRNA NEAT1表達(dá)量在HBV-ACLF死亡組中明顯高于生存組，是HBV-ACLF 90天病死率的獨立預(yù)測因子。此外，筆者團(tuán)隊的研究［37］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-AIRN在ACLF患者血清中的含量顯著升高，并與MELD評分呈負(fù)相關(guān)，可能是ACLF病情嚴(yán)重度和預(yù)后的潛在標(biāo)志物。

2.5 蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)指標(biāo) Wei等［38］利用免疫蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，血清抗延胡索酸水合酶（抗-FH）抗體水平是可以預(yù)測ACLF預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，抗-FH抗體水平升高提示預(yù)后不良。

2.6 代謝組學(xué)相關(guān)指標(biāo) 肝臟為機(jī)體代謝的中樞器官，肝衰竭的發(fā)生發(fā)展常會引發(fā)一系列代謝紊亂。筆者團(tuán)隊［39］通過超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC/MS）建立了HBV-ACLF代謝物圖譜，發(fā)現(xiàn)溶血卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂酸等代謝產(chǎn)物水平的變化趨勢與ACLF病情嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，可以作為預(yù)測ACLF預(yù)后的潛在標(biāo)志物。

全身炎癥反應(yīng)可引起免疫介導(dǎo)的組織損傷和代謝異常等，驅(qū)動ACLF的發(fā)生發(fā)展。Clària等［40］發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)可通過激活犬尿氨酸通路（KP）參與ACLF的發(fā)生發(fā)展，較高的基線KP活性可獨立預(yù)測ACLF患者28天高病死率。因此，測定該通路活化的特征代謝物水平可能為ACLF患者預(yù)后提供早期預(yù)測信息。Trovato等［41］研究表明，ACLF患者中溶血磷脂酰膽堿、自分泌運動因子、溶血磷脂酸軸的失衡與全身炎癥反應(yīng)及患者病死率密切相關(guān)。此外，Zhang等［23］研究證實ACLF患者白細(xì)胞存在線粒體功能障礙，進(jìn)而造成免疫代謝紊亂，促進(jìn)疾病進(jìn)展；血漿成纖維細(xì)胞生長因子21、血清己酰基（C6∶0）-和辛?；–8∶0）-肉堿水平的增加可預(yù)測ACLF患者的不良預(yù)后。

2.7 宏基因組學(xué)相關(guān)指標(biāo) Solé等［42］利用定量宏基因組學(xué)探尋ACLF中腸道微生態(tài)的變化，結(jié)果顯示，ACLF患者腸道微生態(tài)的改變與疾病進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。

3 基于影像學(xué)檢查的預(yù)后標(biāo)志物

Hu等［43］計算了323例在入院3天內(nèi)接受CT檢查的HBV-ACLF患者的肝臟體積（LV），并使用LV與估計的肝臟體積（ELV）的比率（LV/ELV%）來消除肝臟萎縮的個體差異。研究發(fā)現(xiàn)LV/ELV%、年齡、PT、HE分級、lnTBil和lgHBV DNA是HBV-ACLF患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素；構(gòu)建的基于LV的預(yù)測模型（LEAPHBV）可有效預(yù)測HBV-ACLF的短期病死率。在一項單中心回顧性研究中，Liu等［44］利用釓貝葡胺增強核磁共振成像（MRI），發(fā)現(xiàn)肝膽期肝脾增強對比值可用于預(yù)測ACLF患者的不良預(yù)后。ACLF患者的腦MRI表現(xiàn)也與短期生存率密切相關(guān)，Jadaun等［45］前瞻性的研究表明，ACLF患者的腦MRI T2加權(quán)成像上彌漫性白質(zhì)高信號可能預(yù)示著患者預(yù)后不良。Vogg等［46］通過連續(xù)床邊多普勒超聲研究肝臟血流動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)肝臟灌注變化對ACLF患者預(yù)后具有重要的預(yù)測價值。肝動脈阻力指數(shù)的升高和最大門靜脈流速的降低是ACLF不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素。

4 其他

肝臟是機(jī)體代謝的重要器官，當(dāng)肝功能嚴(yán)重衰竭時，血清乳酸水平會顯著增高，對ACLF患者的病情評估及預(yù)后判斷具有重要意義。Gao等［47］發(fā)現(xiàn)，血24 h乳酸清除率的動態(tài)變化（Δ24Lac）可獨立預(yù)測ACLF患者預(yù)后。

糖、脂肪代謝相關(guān)的代謝產(chǎn)物水平也可以有效預(yù)測ACLF患者疾病進(jìn)展和預(yù)后。Zhang等［48］研究發(fā)現(xiàn)，血清1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG）水平與肝損傷程度密切相關(guān)，可以獨立預(yù)測HBV-ACLF患者28天病死率，構(gòu)建的基于1，5-AG、年齡、TBil、膽固醇和INR的預(yù)測模型（ACTG）可以有效預(yù)測HBV-ACLF患者28天和6個月的預(yù)后。

低三碘甲狀腺原氨酸綜合征與多種嚴(yán)重急慢性疾病有關(guān)。Xiong等［49］研究表明，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平可獨立預(yù)測HBV-ACLF患者28天的不良預(yù)后。Zhang等［50］發(fā)現(xiàn)血清FT3水平的動態(tài)變化是影響患者90天預(yù)后的重要因素。FT3水平及其動態(tài)變化類型與HE分級相結(jié)合有助于預(yù)測HBVACLF患者90天預(yù)后。

5 總結(jié)

總之，關(guān)于ACLF預(yù)后評價體系的研究已有長足進(jìn)步，但仍存在一些問題。未來仍需開展全球多中心、大樣本、前瞻性臨床與基礎(chǔ)研究，尋找到具有更高靈敏性和特異性、且便于臨床檢測的新型預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，進(jìn)一步完善ACLF預(yù)后評價體系，幫助臨床醫(yī)生及時做出恰當(dāng)?shù)呐R床決策，從而進(jìn)一步提高患者生存率。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張倩撰寫論文；韓濤負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫。