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    “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”檢查模式及監(jiān)管策略

    2023-12-12 03:50:16張薇薇范青峰
    化工管理 2023年34期
    關(guān)鍵詞:檢查員原料藥遠(yuǎn)程

    張薇薇,范青峰

    (江蘇省藥品監(jiān)督管理局審核查驗(yàn)中心,江蘇 南京 210019)

    1 研究背景

    原料藥是成品制劑的關(guān)鍵物料來(lái)源,也是藥品質(zhì)量的關(guān)鍵影響因素。國(guó)家藥監(jiān)局《藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計(jì)年度數(shù)據(jù)(2022年)》顯示:截至2022 年底,我國(guó)生產(chǎn)原料藥企業(yè)數(shù)量已達(dá)到1 606 家。同時(shí),調(diào)查顯示部分企業(yè)逐步嘗試實(shí)施先進(jìn)制造等技術(shù)提高生產(chǎn)效率和智能化程度,可見原料藥生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量增加、轉(zhuǎn)型升級(jí)加快。原料藥制造業(yè)逐漸發(fā)展壯大也對(duì)GMP 符合性檢查的模式和檢查效率提出了新的挑戰(zhàn)。

    當(dāng)前,我國(guó)檢查員數(shù)量不足以全面覆蓋檢查任務(wù)量,且檢查資源分布與企業(yè)地域分布不完全匹配,往相同的地點(diǎn)選派重復(fù)的檢查員易產(chǎn)生廉政風(fēng)險(xiǎn)。以藥品生產(chǎn)企業(yè)為例,根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局《藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計(jì)年度數(shù)據(jù)(2022年)》,2022 年全國(guó)原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)5 228 家,在藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)管中,共檢查生產(chǎn)企業(yè)18 457 家次,出動(dòng)檢查48 170 人次,具有企業(yè)數(shù)量多、檢查頻率高、動(dòng)用檢查人員數(shù)量大的特點(diǎn)。

    在此背景下,遠(yuǎn)程檢查在我國(guó)藥品監(jiān)管領(lǐng)域逐步發(fā)展運(yùn)用,與藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查互為補(bǔ)充。遠(yuǎn)程檢查又稱非現(xiàn)場(chǎng)檢查,是指基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)要素的考量,通過網(wǎng)絡(luò)會(huì)議系統(tǒng)、文件共享工具等技術(shù)支持下進(jìn)行實(shí)時(shí)溝通交流的檢查模式,評(píng)估企業(yè)相關(guān)行為是否符合藥品GMP 原則[1]。單純的遠(yuǎn)程檢查模式存在一些缺陷,EMA 曾明確指出,遠(yuǎn)程檢查只適用于緊急情況,有限現(xiàn)場(chǎng)檢查(即遠(yuǎn)程檢查與現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合的交互檢查模式)中的一部分[2]。“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式深入日常檢查實(shí)際情形,與其他檢查模式形成互補(bǔ),共同提升檢查資源的利用率,保障藥品GMP 檢查的有效性和經(jīng)濟(jì)性。

    當(dāng)前,隨著我國(guó)原料藥市場(chǎng)規(guī)模的增加和國(guó)家集采制度的深入推進(jìn),原料藥企業(yè)申請(qǐng)檢查數(shù)量多,藥品監(jiān)管部門對(duì)原料藥的重視程度逐漸增加,新技術(shù)(如連續(xù)制造、先進(jìn)制造等)也不斷推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)的先進(jìn)發(fā)展[3]。此外,國(guó)家審評(píng)中心對(duì)部分原料藥提出了工藝前沿的要求,遠(yuǎn)程檢查是較為合適的檢查方式,上述背景為原料藥的“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式奠定了基礎(chǔ)。現(xiàn)有研究大多探索了國(guó)外遠(yuǎn)程檢查的模式[4-5]或初步探索遠(yuǎn)程檢查的準(zhǔn)備工作及基本流程[6-7],對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式仍需要進(jìn)一步探索。

    基于上述背景,本研究以原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP符合性檢查為研究對(duì)象,采用定性研究的方法,結(jié)合實(shí)際情況,探索“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”檢查模式、檢查內(nèi)容的分配及檢查流程的管理,并提出相應(yīng)的監(jiān)管策略。

    2 研究方法

    企業(yè)的GMP 符合性檢查涉及藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查和質(zhì)量體系的檢查,其中質(zhì)量體系的檢查主要是指的文件體系檢查。部分企業(yè)擁有研發(fā)基地,更適宜“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式。目前,部分地方藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已嘗試使用這種模式來(lái)GMP 符合性檢查。

    3 “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式運(yùn)行路徑研究

    “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式可通過以下兩種方式運(yùn)行:其一是檢查組在一個(gè)時(shí)間段對(duì)企業(yè)進(jìn)行遠(yuǎn)程檢查,在另一個(gè)時(shí)間段對(duì)該企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查(即先遠(yuǎn)程后現(xiàn)場(chǎng),或先現(xiàn)場(chǎng)后遠(yuǎn)程);其二是同一檢查組的部分成員在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查,同一時(shí)間內(nèi),另一部分成員對(duì)該企業(yè)進(jìn)行遠(yuǎn)程檢查(即遠(yuǎn)程與現(xiàn)場(chǎng)檢查同步進(jìn)行)。在實(shí)際工作中,往往采用第二種檢查模式,因此本文主要介紹后一種情形,具體形式如圖1 所示。

    圖1 遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)交互檢查方式

    3.1 “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查的準(zhǔn)備

    藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要對(duì)企業(yè)的申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審查,在檢查方案制定階段,根據(jù)申報(bào)資料和實(shí)際情況,明確可遠(yuǎn)程檢查的項(xiàng)目及現(xiàn)場(chǎng)檢查的項(xiàng)目。一般情況下,檢查內(nèi)容中的質(zhì)量管理、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證(部分)、發(fā)運(yùn)與召回、自檢等內(nèi)容可作為遠(yuǎn)程檢查項(xiàng)目,而機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制和保證(部分) 等內(nèi)容需現(xiàn)場(chǎng)檢查。在考查企業(yè)的機(jī)構(gòu)與人員時(shí),一方面是需要現(xiàn)場(chǎng)了解企業(yè)的部門設(shè)置和人員規(guī)模;另一方面是需要現(xiàn)場(chǎng)溝通來(lái)確定人員是否明確并理解其職責(zé),檢查方必須與企業(yè)進(jìn)行密切的配合。在考查企業(yè)質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的時(shí)候,主要考慮部分企業(yè)自行檢驗(yàn)和動(dòng)態(tài)生產(chǎn),需到質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)檢查。質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等內(nèi)容可以同時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)程和現(xiàn)場(chǎng)檢查。

    在檢查員選派方面,藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)被檢查企業(yè)的檢查項(xiàng)目和全國(guó)范圍內(nèi)檢查員的特點(diǎn)選派檢查員,通常建議選派4~5 人,采取2+2 或者3+2 模式,檢查時(shí)間為2~3 d。

    在技術(shù)方面,應(yīng)確保雙方的互聯(lián)網(wǎng)連接足以支持實(shí)時(shí)視頻和音頻,使得遠(yuǎn)程檢查員可隨時(shí)就觀察結(jié)果和檢查情況與現(xiàn)場(chǎng)人員交流。對(duì)電子文件資料,企業(yè)應(yīng)關(guān)注權(quán)限問題,確保檢查組可以訪問加密和密碼保護(hù)的文件。特殊情況下,應(yīng)依據(jù)檢查資料清單,將所需遠(yuǎn)程檢查資料,以郵寄或電郵等形式送達(dá)遠(yuǎn)程檢查組相關(guān)成員。

    3.2 “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查的流程

    預(yù)備會(huì)議對(duì)“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查而言尤為重要,組長(zhǎng)需明確分配遠(yuǎn)程檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查的人員??砂才? 位檢查員遠(yuǎn)程分別檢查質(zhì)量管理、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證(部分)、發(fā)運(yùn)與召回、自檢、藥物警戒等,另外2 位檢查員在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制和保證(部分)等檢查。首次會(huì)議需檢查組全體成員和企業(yè)方代表參與,可采用線上線下交互模式進(jìn)行,組長(zhǎng)主持介紹雙方成員,說明本次檢查的方式為“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”的交互模式,確認(rèn)檢查目的和范圍等。

    首次會(huì)議后檢查即可開始?,F(xiàn)場(chǎng)檢查期間,遠(yuǎn)程檢查人員可根據(jù)工作安排決定檢查的時(shí)間,提前與企業(yè)做好溝通。每天檢查結(jié)束后,可將第二天需審查的文件告知企業(yè),或?qū)⒋稳諜z查主題(如工藝驗(yàn)證)告知企業(yè),以便其提前準(zhǔn)備。需關(guān)注的是,即便是遠(yuǎn)程檢查,檢查員也應(yīng)根據(jù)遠(yuǎn)程檢查信息,在記錄本上做好即時(shí)記錄,避免只看不記或檢查結(jié)束后補(bǔ)記錄等。

    現(xiàn)場(chǎng)檢查工作臨近結(jié)束時(shí),應(yīng)及時(shí)召開線上綜合會(huì)議,交流檢查的情況和結(jié)果,對(duì)不能確定的問題做進(jìn)一步現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)。

    3.3 “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查的內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)

    計(jì)算機(jī)系統(tǒng)數(shù)據(jù)可作為遠(yuǎn)程檢查項(xiàng)目。隨著制藥行業(yè)自動(dòng)化水平不斷提高,計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在原料藥行業(yè)的應(yīng)用也日趨廣泛。我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)常運(yùn)用高度自動(dòng)化的系統(tǒng)進(jìn)行生產(chǎn)控制并記錄數(shù)據(jù),同時(shí)采用紙質(zhì)記錄作為生產(chǎn)過程的正式記錄,這種形式為遠(yuǎn)程檢查奠定了基礎(chǔ)。在遠(yuǎn)程檢查模式下,檢查員可以訪問檢查范圍內(nèi)的企業(yè)相關(guān)數(shù)據(jù),如核查投料生產(chǎn)數(shù)據(jù)記錄的真實(shí)性和及時(shí)性、與紙質(zhì)數(shù)據(jù)的一致性、權(quán)限的設(shè)置、審計(jì)追蹤功能與相關(guān)記錄等,一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)截屏或錄屏,保證有跡可循。

    原料藥生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查部分可靈活采取“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式。若企業(yè)已經(jīng)在合成區(qū)和精制區(qū)安裝了攝像頭,則遠(yuǎn)程檢查員可通過攝像頭檢查藥品生產(chǎn)車間的現(xiàn)場(chǎng)情況,并通過麥克風(fēng)與操作工人進(jìn)行實(shí)時(shí)溝通交流,記錄動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)的情況。隨后企業(yè)人員上傳重點(diǎn)操作崗位的生產(chǎn)記錄文件,遠(yuǎn)程檢查員進(jìn)行比對(duì)核查,并與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的實(shí)際運(yùn)行情況記錄進(jìn)行比較。若原料藥生產(chǎn)企業(yè)不具備上述條件,則可由現(xiàn)場(chǎng)檢查員進(jìn)行生產(chǎn)車間的現(xiàn)場(chǎng)檢查,而車間、生產(chǎn)線共線生產(chǎn)的評(píng)估報(bào)告、清潔驗(yàn)證報(bào)告、相關(guān)產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證報(bào)告、相關(guān)偏差處理情況、生產(chǎn)線主要設(shè)備的確認(rèn)情況等則可由遠(yuǎn)程檢查員通過文件的形式檢查,并遠(yuǎn)程與企業(yè)工作人員進(jìn)行交流溝通。

    4 “遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”檢查模式的挑戰(zhàn)和監(jiān)管策略

    盡管“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”檢查模式能夠優(yōu)化檢查資源,但仍會(huì)存在一些風(fēng)險(xiǎn)。如遠(yuǎn)程檢查與現(xiàn)場(chǎng)檢查雙模式運(yùn)行時(shí),現(xiàn)場(chǎng)檢查節(jié)奏難以統(tǒng)一把握。在多人同時(shí)遠(yuǎn)程檢查情況下,企業(yè)人員有限,難以應(yīng)對(duì)。甚至由于兩種檢查模式交互運(yùn)行,使得檢查員與檢查員之間、檢查員與企業(yè)之間溝通受限。另外,遠(yuǎn)程檢查參與人員可能存在假性出席情況,導(dǎo)致出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)未識(shí)別的情況或遺漏關(guān)鍵項(xiàng)目?jī)?nèi)容的情況。對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)而言,合成區(qū)存在易燃易爆的風(fēng)險(xiǎn),安全隱患區(qū)和?;贩磻?yīng)區(qū)難以安裝監(jiān)控設(shè)備設(shè)施,難以全面實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化和智能化的廠房設(shè)計(jì)和功能區(qū)布局,對(duì)遠(yuǎn)程檢查而言是較大的挑戰(zhàn)。

    因此,藥品監(jiān)管部門需要持續(xù)完善“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查的相關(guān)政策,多措并舉保障檢查的質(zhì)量,及時(shí)組織技術(shù)力量開展評(píng)估。

    4.1 完善檢查管理辦法和考核機(jī)制

    完善當(dāng)?shù)貦z查管理辦法,提升“遠(yuǎn)程+ 現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查管理水平、減少權(quán)力尋租和假性出席的風(fēng)險(xiǎn)??梢酝ㄟ^制定出臺(tái)《非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作程序》《作業(yè)指導(dǎo)手冊(cè)》,指明可“遠(yuǎn)程+ 現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查的情形、檢查內(nèi)容、檢查標(biāo)準(zhǔn)、檢查程序并設(shè)計(jì)配套填寫表格,幫助遠(yuǎn)程檢查程序規(guī)范、有據(jù)可依。此外,探索有效檢查績(jī)效管理機(jī)制,如結(jié)合檢查員在遠(yuǎn)程檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查中的表現(xiàn),包括專業(yè)能力、檢查態(tài)度、廉政風(fēng)險(xiǎn)等,給予相應(yīng)的獎(jiǎng)懲措施。同時(shí),可以設(shè)定分層管理模式和晉升渠道,將檢查員分為初級(jí)、中級(jí)和高級(jí)三個(gè)檔次,中級(jí)以上的檢查員可參與遠(yuǎn)程檢查,激勵(lì)檢查員自我成長(zhǎng),提升能力。

    4.2 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)檢查員隊(duì)伍建設(shè)

    建立專業(yè)能力素養(yǎng)過硬的檢查員隊(duì)伍是“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式得以順利運(yùn)行的關(guān)鍵基礎(chǔ)和重要保障。從源頭來(lái)看,要優(yōu)化高等教育體系中的培養(yǎng)機(jī)制,以及繼續(xù)教育模式的建設(shè),提高遠(yuǎn)程檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查的規(guī)范性和專業(yè)性。從檢查員來(lái)源的多樣性看,監(jiān)管部門可建立健全跨區(qū)域檢查員互派系統(tǒng),解決遠(yuǎn)程指派難題,實(shí)現(xiàn)檢查員互派互助。異地檢查員主要參與遠(yuǎn)程檢查,當(dāng)?shù)貦z查員參加現(xiàn)場(chǎng)檢查。此外,監(jiān)管部門可以合理利用激勵(lì)政策機(jī)制,鼓勵(lì)現(xiàn)有藥品生產(chǎn)檢查員積極參與遠(yuǎn)程檢查、“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查,提升檢查能力,積累遠(yuǎn)程檢查經(jīng)驗(yàn),同時(shí)注重檢查員隊(duì)伍之間的配合銜接。

    4.3 建立全程化藥品檢查信息系統(tǒng)

    藥品檢查信息系統(tǒng)是藥監(jiān)部門和醫(yī)藥企業(yè)合理優(yōu)化資源配置、提升資源利用效率的重要工具。因此,建立健全藥品檢查信息系統(tǒng),為遠(yuǎn)程檢查的溝通和信息共享提供暢通、易用且高效的平臺(tái)是至關(guān)重要的??蓞⒖简v訊會(huì)議的模式,在藥品檢查信息系統(tǒng)中設(shè)計(jì)遠(yuǎn)程檢查的錄音錄像和實(shí)時(shí)暢連功能,幫助異地和現(xiàn)場(chǎng)的檢查員、企業(yè)等實(shí)時(shí)溝通。

    5 結(jié)語(yǔ)

    本研究以原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP 符合性檢查研究對(duì)象,了解“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式的價(jià)值和優(yōu)勢(shì),且從理論和實(shí)踐角度出發(fā),探索“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式運(yùn)行路徑,為藥品GMP 檢查提供了新的運(yùn)行路徑模式。研究發(fā)現(xiàn),原料藥生產(chǎn)企業(yè)的遠(yuǎn)程檢查內(nèi)容可包括質(zhì)量管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證(部分)、發(fā)運(yùn)與召回、自檢、藥物警戒等,現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容可包括機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制和保證(部分)等,可采用2 位檢查員在現(xiàn)場(chǎng)、2 位檢查員在遠(yuǎn)程的模式實(shí)施3 d 的檢查。研究以原料藥生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查部分如何采取“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式進(jìn)行了舉例說明。研究結(jié)果表明,“遠(yuǎn)程+現(xiàn)場(chǎng)”交互檢查模式提升了原料藥GMP 符合性檢查的效率,為原料藥工藝前沿檢查提供了新思路,優(yōu)化了藥品檢查資源。但由于相關(guān)領(lǐng)域研究有限,該種檢查模式仍然具有一定的挑戰(zhàn),需持續(xù)完善檢查管理辦法和考核機(jī)制,并建立全程化藥品檢查信息系統(tǒng)。

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