Cuprizone 誘導(dǎo)的多發(fā)性硬化疾病動(dòng)物模型的特點(diǎn)及應(yīng)用

李 琳王異民王 偉王 珊盤美良孫偉強(qiáng)樊衛(wèi)平石建云*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué),太原 030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,太原 030001;3.河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是以人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)炎性脫髓鞘為主要特點(diǎn)的神經(jīng)退行性疾病,同時(shí)也是自身免疫性疾病[1-2]。MS 的病因未知,遺傳因素、環(huán)境因素、自身免疫等都可能誘發(fā)該病,該病除了以CNS炎性脫髓鞘為主要特點(diǎn)外,還伴有膠質(zhì)細(xì)胞增生、軸突損傷以及淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎性浸潤(rùn),這些病變能夠侵犯CNS 的各個(gè)部位從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種臨床癥狀,如頭暈、視力下降、言語(yǔ)不清、四肢無(wú)力、震顫、步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、疼痛等[3]。在我國(guó)MS 的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì),多數(shù)患者會(huì)反復(fù)發(fā)作,癥狀逐漸加劇,最終造成嚴(yán)重的殘疾,是青年人致殘的主要疾病,同時(shí)它的并發(fā)癥可導(dǎo)致患者死亡,然而目前尚無(wú)有效的藥物或技術(shù)手段來(lái)根治此病,因此深入了解動(dòng)物模型,在研究MS 的發(fā)病機(jī)制和防治藥物上具有重要意義。

MS 常用的動(dòng)物模型有病毒誘導(dǎo)的模型(泰勒鼠腦炎病毒模型)、通過(guò)免疫誘導(dǎo)的模型(實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型)以及毒性物質(zhì)誘導(dǎo)的模型(Cuprizone 模 型)。泰 勒 鼠 腦 炎 病 毒(Theiler’ s murine encephalomyelitis virus, TMEV)模型通過(guò)腦內(nèi)注射TMEV 病毒誘導(dǎo),模擬由病毒介導(dǎo)的急性和原發(fā)進(jìn)展型MS[4]。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)模型常由髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白誘導(dǎo),適用于研究適應(yīng)性免疫應(yīng)答引起的脫髓鞘研究[4]。雙環(huán)己酮草酰二腙(cuprizone,CPZ)是一種銅離子螯合劑,可誘導(dǎo)小鼠CNS 產(chǎn)生脫髓鞘病變,是研究MS 常用的毒性模型[5]。與TMEV 和EAE 模型相比,CPZ 模型操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性高,并且成本相對(duì)較低,即給小鼠飼喂CPZ 3~5 周后就可誘導(dǎo)的小鼠CNS 脫髓鞘,停止飼喂后即可發(fā)生復(fù)髓鞘,因此是研究MS 脫髓鞘和髓鞘再生的理想模型。本文將詳細(xì)介紹CPZ模型以及在該模型上進(jìn)行的一些特色療法,為CPZ模型在科研與醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 Cuprizone 模型構(gòu)建及其誘導(dǎo)的小鼠CNS 的病理變化

購(gòu)買3~5 周的C57BL/6 小鼠,正常喂養(yǎng)1 周來(lái)減少應(yīng)激反應(yīng)并適應(yīng)新環(huán)境,隨后在日常飼料中添加0.25%的CPZ 用來(lái)飼喂小鼠。CPZ 喂養(yǎng)1 周后,少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被激活,但髓鞘未觀察到損傷和異常[5]。同時(shí),少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可以檢測(cè)到壓力變化,此外也可檢測(cè)到極少量的少膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞,但并未被觀察到其有明顯的增殖現(xiàn)象(圖1A)。CPZ 喂養(yǎng)1~3 周后,少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡增多,同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞大量聚集增生(圖1B)[5]。組織學(xué)染色或電鏡可觀察到胼胝體發(fā)生了脫髓鞘[6],然而在該階段使用免疫組化技術(shù)檢測(cè)CPZ 小鼠和正常小鼠,只能觀察到輕微的差異,此外該階段初次觀察到急性軸突損傷。CPZ 飼喂3~5 周后,大量少突膠質(zhì)祖細(xì)胞出現(xiàn)并激活,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增生更加嚴(yán)重[5]。小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并吞噬髓鞘,使得脫髓鞘更加顯著,同時(shí)急性的軸突損傷也越發(fā)明顯(圖1C)。若此時(shí)停止飼喂CPZ,小鼠則會(huì)逐步出現(xiàn)髓鞘再生現(xiàn)象(圖1D)。若堅(jiān)持CPZ 飼喂12~13周,則會(huì)出現(xiàn)慢性脫髓鞘病變[5]。CPZ 誘導(dǎo)的脫髓鞘主要發(fā)生于大腦胼胝體和體感皮質(zhì)區(qū),少量出現(xiàn)在大腦其他部位(如海馬、嗅球、喉前聯(lián)合、視交叉、腦干、紋狀體等)、小腦、脊髓和內(nèi)囊。胼胝體脫髓鞘后會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力受損。采用CPZ 模型能夠很好的觀察到MS 的病理變化,如脫髓鞘、軸突損傷、輕度血腦屏障損傷以及嚴(yán)重的氧化損傷,因此是研究MS 的理想模型之一。

注:A:CPZ 飼喂1 周;B:CPZ 飼喂1~3 周;C:CPZ 飼喂3~5 周;D:CPZ 停止飼喂。圖1 CPZ 模型的病理發(fā)展過(guò)程N(yùn)ote.A, CPZ was fed for 1 week.B, CPZ was fed for 1~3 weeks.C, CPZ was fed for 3~5 weeks.D, CPZ was stopped from feeding.Figure 1 Pathological development of CPZ model

CPZ 飼喂小鼠后會(huì)使小鼠體重減輕,因此在建立CPZ 模型的過(guò)程中,尚未到剖殺時(shí)間點(diǎn)時(shí)可通過(guò)檢測(cè)小鼠體重來(lái)初步判斷是否建模成功,到達(dá)剖殺時(shí)間點(diǎn)后則可通過(guò)組織學(xué)檢測(cè)來(lái)判斷。因此,CPZ建模時(shí)應(yīng)注意將不同體重的小鼠平均分配到每個(gè)小組,同時(shí)性別混勻,從而保證數(shù)據(jù)的可靠性[7]。另外,有文獻(xiàn)報(bào)道CPZ 飼料制作成顆粒狀后,因未知原因會(huì)造成CPZ 失活,模型建立不成功[6]。此外,譚筆琴等[8]發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠采用CPZ 灌胃法要比傳統(tǒng)的飼料中添加CPZ 更有優(yōu)勢(shì),不僅縮短了實(shí)驗(yàn)時(shí)間(灌胃3 周后就可以觀察到脫髓鞘現(xiàn)象),同時(shí)CPZ 劑量也可以控制從而保證了模型的精準(zhǔn)性。王娓娓等[9]通過(guò)檢測(cè)髓鞘堿性蛋白、LFB 染色、轉(zhuǎn)桿測(cè)試等方法比較了CPZ 誘導(dǎo)雌性和雄性小鼠的脫髓鞘差異,發(fā)現(xiàn)CPZ 更容易誘導(dǎo)雄性小鼠脫髓鞘。因此建議購(gòu)買雄性小鼠,同時(shí)每日的飼料現(xiàn)配現(xiàn)喂,并采用灌胃形式。

2 Cuprizone 模型中各類神經(jīng)細(xì)胞的研究

2.1 少突膠質(zhì)細(xì)胞

CPZ 通過(guò)與少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈中的細(xì)胞色素C 氧化酶(線粒體復(fù)合物IV)的銅離子螯合,造成線粒體功能障礙,引起能量代謝異常,導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡繼而產(chǎn)生脫髓鞘病變,是CPZ小鼠發(fā)生脫髓鞘病變的關(guān)鍵[10]。Fischer 等[11]在MS 患者尸檢的腦組織中發(fā)現(xiàn)線粒體氧化損傷,能量不足,活性氧增多,表明MS 患者的CNS 出現(xiàn)了線粒體功能障礙,線粒體呼吸鏈復(fù)合物缺乏或酶活性降低可導(dǎo)致軸突能量衰竭而變性,參與MS 發(fā)生和發(fā)展。因此,CPZ 小鼠是研究線粒體功能障礙和能量代謝誘導(dǎo)的MS 脫髓鞘的的理想模型。

少突膠質(zhì)細(xì)胞由少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(oligodendrocyte progenitor cells, OPCs)分化而來(lái),包裹軸突形成髓鞘,并釋放營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)維持軸突生存,保護(hù)神經(jīng)元。正常情況下,OPCs 存在于前腦腦室下區(qū)、后腦和脊髓的腹側(cè)區(qū),處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài),數(shù)量穩(wěn)定[5]。當(dāng)脫髓鞘時(shí),OPCs 被激活,體積增大,表達(dá)硫酸軟骨素蛋白聚糖。CPZ 模型后期可觀察到髓鞘再生現(xiàn)象,髓鞘再生依賴于OPCs 的激活、增殖、遷移和成熟,這一過(guò)程被多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。

2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

在CPZ 模型上星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活并增生。星形膠質(zhì)細(xì)胞約占總的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的30%,活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP),因此GFAP 抗體可檢測(cè)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞[12]。星形膠質(zhì)細(xì)胞在脫髓鞘過(guò)程中被認(rèn)為是發(fā)揮有害作用,但它在參與髓鞘碎片的清除以及髓鞘再生過(guò)程中被認(rèn)為是有益的[13]。巴雷斯實(shí)驗(yàn)室的研究顯示,CNS 的神經(jīng)炎癥或缺血會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞極化,產(chǎn)生有害和有益的兩種星形膠質(zhì)細(xì)胞[13-14]。借用國(guó)際上對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的分類方法,他們將不同極化的星形膠質(zhì)細(xì)胞命名為A1 星形膠質(zhì)細(xì)胞(有害)和A2 星形膠質(zhì)細(xì)胞(有益)[15]。Liddelow 等[14]在MS、阿爾茨海默病、帕金森等神經(jīng)退行性疾病中不同的大腦區(qū)域內(nèi)觀察到A1 星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào),發(fā)現(xiàn)它的上調(diào)與一些神經(jīng)元變性的基因有關(guān),如補(bǔ)體(complement 3, C3)。而A2 星形膠質(zhì)細(xì)胞則表達(dá)了許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,有助于修復(fù)受損的突觸和神經(jīng)元[16]。有研究顯示活化的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活,說(shuō)明星形膠質(zhì)細(xì)胞極化與小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)有關(guān)[17],反過(guò)來(lái)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞是否影響小膠質(zhì)細(xì)胞的極化依然不清楚。

2.3 小膠質(zhì)細(xì)胞

在CPZ 模型的病變部位有明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集和增生。小膠質(zhì)細(xì)胞本質(zhì)上是神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞,約占CNS 中總膠質(zhì)細(xì)胞的5%~20%,一般為靜息狀態(tài),在CNS 受到損傷時(shí)被激活。Ca2+結(jié)合接頭蛋白分子(ionized calcium binding adapter molecule 1,IBA-1)表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[18]。在CPZ 飼喂1 周時(shí),腦內(nèi)只有少量巨噬細(xì)胞聚集,所以該階段可用IBA-1 抗體來(lái)檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞[5]。此外小膠質(zhì)細(xì)胞的活化標(biāo)志物3(microglia activation marker 3,MAC-3)表達(dá)于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞,因此MAC-3 抗體可用于檢測(cè)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞[18-19]。根據(jù)局部微環(huán)境的不同,小膠質(zhì)細(xì)胞可分化為M1 和M2 兩種表型。M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后,分泌IL-1β(interleukin-1β)、IL-6(interleukin-6)、IFN-γ(interferon-γ)、NO(nitric oxide)、TNF-α(tumor necrosis factor-α)等促炎性因子和具有神經(jīng)毒性的物質(zhì),同時(shí)減少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分泌,導(dǎo)致神經(jīng)組織的損傷加重[14,20]。而M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞則可減輕局部炎癥,清除細(xì)胞碎片和嗜酸性粒細(xì)胞,分泌抗炎性因子如IL-10(interleukin-10)、IL-3(interleukin-3)、TGF-β(transforming growth factor-β)等,分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF(brain derived neurotrophic factor)和GDNF,促進(jìn)髓鞘再生[14,21]。通過(guò)檢測(cè)M1 細(xì)胞的標(biāo)志物iNOS(inducible nitric oxide syntheses)和M2 細(xì)胞的標(biāo)志物Arg1(Arginase-1),發(fā)現(xiàn)M1 和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)存在于CPZ 誘導(dǎo)的小鼠模型中,說(shuō)明小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)小鼠脫髓鞘病變既有利又有害。有報(bào)道顯示,CPZ 模型中,小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞發(fā)揮了毒性作用,同時(shí)釋放蛋白酶、炎性因子和自由基等引發(fā)CNS 炎癥反應(yīng)[22]。另外,對(duì)CPZ 模型小鼠使用小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑(17β-雌二醇、米諾環(huán)素)后減輕了脫髓鞘病變[23],說(shuō)明抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化對(duì)髓鞘有保護(hù)作用。

3 采用Cuprizone 模型探究髓鞘再生

給小鼠飼喂CPZ 5 周后停止,小鼠則會(huì)逐步出現(xiàn)髓鞘再生現(xiàn)象。少突膠質(zhì)細(xì)胞包裹軸突形成髓鞘并跳躍式傳導(dǎo)動(dòng)作電位,而脫髓鞘影響了動(dòng)作電位的傳播導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀如四肢無(wú)力、偏癱等。髓鞘再生能夠恢復(fù)髓鞘結(jié)構(gòu),在軸突代謝以及傳播動(dòng)作電位過(guò)程中是必不可少的。髓鞘再生依賴于OPC 的激活、增殖、遷移和成熟,從而產(chǎn)生新的少突角質(zhì)細(xì)胞包裹軸突[24]。同時(shí),髓鞘再生也與髓鞘碎片的清除有關(guān),激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法完全吞噬并清除髓鞘碎片并分泌毒性介質(zhì),這也是阻礙髓鞘再生的原因之一[15]。

血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF)是OPCs 的絲裂原,調(diào)控OPCs 的增殖[25]。Lampron 等[25]發(fā)現(xiàn)PDGFR-α 與胰島素樣生長(zhǎng)激素-1 (insulin-like growth factor 1,IGF-1)的低表達(dá)與髓鞘碎片清除不足有關(guān),從而導(dǎo)致OPC 募集和增殖受損。Shen 等[26]發(fā)現(xiàn)髓鞘碎片的聚集會(huì)刺激IFN-γ (interferon-γ)表達(dá)增多,抑制OPC 成熟,導(dǎo)致髓鞘形成受損。IFN-β(interferon-β)能夠增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘碎片的吞噬能力,Kocur 等[27]發(fā)現(xiàn)IFN-β 的低表達(dá)導(dǎo)致了髓鞘碎片清除效率低,髓鞘再生不足。Ren 等[28]發(fā)現(xiàn)Quaking 信號(hào)蛋白參與了髓鞘碎片的清除,該基因的缺失會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬碎片能力減弱。Dong 等[29]和Cignarella等[30]發(fā)現(xiàn)Trem2 能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘碎片的清除。因此,及時(shí)清除髓鞘碎片、減少毒性介質(zhì)分泌和增加OPC 的增殖和分化可在一定程度上促進(jìn)MS 患者的髓鞘再生。

4 采用 Cuprizone 模型探究MS 的特色療法

4.1 中藥

中藥的使用在我國(guó)源遠(yuǎn)流長(zhǎng),是非常具有民族特色的治療方法。我國(guó)有許多學(xué)者采用CPZ 模型研究中藥對(duì)MS 的作用,獲得了巨大進(jìn)展。大麻素通過(guò)調(diào)節(jié)Nkx2.2 (NK2 homeobox 2)蛋白增加了JN(Juxtanodin)蛋白的表達(dá),從而促進(jìn)髓鞘再生和修復(fù)[31]。邢雁霞等[32]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠增加髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)的表達(dá),減少髓鞘損失,同時(shí)還抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集,增加了CPZ小鼠的體重。于佳等[33]發(fā)現(xiàn)槲皮素增加了MBP、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 2 ( oligodendrocyte transcription factor 2,Olig2)以及環(huán)核苷酸-3’磷酸水解酶(cyclic nucleotide-3’ phosphate hydrolase,CNPase)蛋白的表達(dá),減少了小鼠胼胝體的脫髓鞘病變。徐芳等[34]發(fā)現(xiàn)二氫丹參酮Ⅰ干預(yù)后的CPZ小鼠體內(nèi)M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞的百分比減少,胼胝體的脫髓鞘減少,說(shuō)明二氫丹參酮Ⅰ可能通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化來(lái)減輕CNS 的炎癥反應(yīng)。

4.2 益生菌

Gharehkhani 等[35]在CPZ 模型上發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌T2 能夠降低炎癥小體NLRP (nucleotide-binding and leucine-rich repeat protein)、IFN-γ 以 及IL-4(interleukin 4)的表達(dá),從而減少炎癥反應(yīng)緩解脫髓鞘癥狀[36-37]。楊昊等[37]發(fā)現(xiàn)復(fù)合益生菌制劑能夠使CPZ 小鼠回腸絨毛排列整齊、結(jié)腸腺體增多、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少、黏蛋白即緊密連接蛋白表達(dá)增多,改善了腸道通透性,從而通過(guò)腸-腦軸使得腦內(nèi)LPS (lipopolysaccharide)水平降低,TLR4(toll like receptor 4)、NF-κB(nuclear factor-κB)及p-IκB/IκB(inhibitor κB)蛋白表達(dá)下降,改善了CPZ 誘導(dǎo)的脫髓鞘癥狀。

4.3 物理方法

有研究顯示對(duì)CPZ 小鼠使用低頻磁療干預(yù)后,通過(guò)LFB 染色和檢測(cè)MBP 發(fā)現(xiàn)低頻磁療組小鼠的胼胝體區(qū)脫髓鞘明顯減少,同時(shí)IL-1β 和TNF-α 的表達(dá)均顯著降低,說(shuō)明低頻磁療有助于改善小鼠的脫髓鞘和抑制炎癥反應(yīng)[38]。鄭碧娥等[39]發(fā)現(xiàn)與CPZ 組相比,磁療組小鼠體重有增長(zhǎng)趨勢(shì),MBP 和BDNF 的表達(dá)均有顯著增多,同時(shí)磁療組小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙得到了明顯改善,說(shuō)明磁療可能改善了腦內(nèi)BDNF 的表達(dá),從而改善了CPZ 小鼠的脫髓鞘。

5 總結(jié)

2018 年的MS 患者的生存報(bào)告顯示我國(guó)約有200 萬(wàn)名MS 患者,其中約80%患者為復(fù)發(fā)緩解型MS。關(guān)于MS 的脫髓鞘病變目前存在兩種假說(shuō):(1)由內(nèi)向外誘導(dǎo)產(chǎn)生脫髓鞘,即因神經(jīng)元變性或軸突損傷等引起包裹軸突的髓鞘受損,從而產(chǎn)生脫髓鞘;(2)由外向內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生脫髓鞘,即因少突膠質(zhì)細(xì)胞變性、壞死、凋亡等造成髓鞘損傷,引發(fā)脫髓鞘,同時(shí)暴露軸突,引起軸突損傷[4]。MS 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病因不明,患者需接受長(zhǎng)期治療且不能徹底治愈,因此深入了解動(dòng)物模型,有助于探究MS 的發(fā)病機(jī)制和研發(fā)更有效的治療藥物。

目前常用的MS 的動(dòng)物模型有CPZ 模型、TMEV 模型和EAE 模型。TMEV 模型和EAE 模型均適用于模擬由外向內(nèi)引起的脫髓鞘[4]。與EAE和TMEV 模型相比,CPZ 模型更適用于模擬由內(nèi)向外引起的脫髓鞘,比如少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷 /自噬等引起的脫髓鞘,以及與線粒體障礙、能量代謝異常、氧化應(yīng)激等相關(guān)的研究。另外,與EAE 和TMEV 模型相比,CPZ 模型操作簡(jiǎn)單、安全、易于使用、成本低,是探究MS 的病理機(jī)制和新藥研發(fā)的理想模型,因其包括脫髓鞘和髓鞘再生兩個(gè)過(guò)程,尤其是適用于研究復(fù)發(fā)-緩解型MS。因此,根據(jù)不同動(dòng)物模型的特點(diǎn),選擇適合的模型開展研究,對(duì)科研工作意義重大。