胸腺瘤手術(shù)后新發(fā)重癥肌無力的研究進展

劉浩然，方文濤，谷志濤

0 引言

重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是一種以肌無力和疲勞為特征，由乙酰膽堿受體抗體（anti-acetylcholine receptor binding antibody，ARAb）介導(dǎo)，細(xì)胞免疫依賴、補體參與的神經(jīng)肌接頭處傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。在MG患者中，75%～90%患者伴有胸腺異常，其中85%為胸腺增生（non-thymoma MG, NT-MG），10%～15%為胸腺瘤（thymoma MG, T-MG）[1]，以AB和B型胸腺瘤常見；而30%～45%的胸腺瘤患者合并MG[2]。對于合并胸腺瘤的MG患者，胸腺瘤及胸腺切除手術(shù)是首選治療方案，在治療腫瘤的同時，腫瘤負(fù)荷的減少有助MG癥狀改善。文獻報道，28%～34%的MG患者行胸腺切除術(shù)后MG癥狀得到明顯改善[3]。

但是，臨床發(fā)現(xiàn)部分術(shù)前不合并MG的患者會在胸腺瘤切除術(shù)后產(chǎn)生MG癥狀，即本文所稱的術(shù)后新發(fā)MG（post-operatively new onset MG,ponoMG）。與常規(guī)的MG一樣，ponoMG也可表現(xiàn)為全身癥狀甚至威脅生命，但由于胸腺瘤本身的少見性，ponoMG更罕見，人們尚未對其有全面深入的了解。為幫助胸外科醫(yī)師提高對ponoMG的認(rèn)識和警惕，本文結(jié)合近年文獻、現(xiàn)有研究，對ponoMG的發(fā)生率、發(fā)病機制、預(yù)測因素、防治策略等作一綜述。

1 發(fā)生率

1951年Fershtand等首次報道ponoMG[4]。Zhao等的系統(tǒng)文獻綜述顯示，1960—2019年共有407篇文獻報道了507個病例、123種胸腺瘤的副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome, PNS），其中21%的患者術(shù)后出現(xiàn)了PNS的復(fù)發(fā)或者新發(fā)，其中最常見的PNS即為MG[5]。在主流醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫PUBMED、EMBASE中以關(guān)鍵詞“post operational myasthenia gravis”搜索近20年回顧性研究，報道ponoMG的發(fā)病率為1.0%～9.1%，術(shù)后MG新發(fā)時間從3天到約9年，手術(shù)后的早期和遠(yuǎn)期均有觀察到MG新發(fā)[6-11]，見表1。除Kondo等的研究為多中心回顧性研究外，其余均為單中心回顧性研究?？傊捎谛叵倭霰旧淼纳僖娦?，ponoMG更顯罕見，數(shù)據(jù)偏倚客觀存在，雖然罕見但也值得臨床醫(yī)生警惕。

2 發(fā)病機制

手術(shù)是胸腺瘤治療的基石[12]。部分研究者首先懷疑導(dǎo)致ponoMG的原因是手術(shù)過程中胸腺切除不徹底。Kim和Yamada等均觀察到部分胸腺切除、不完全切除是ponoMG的危險因素（Kim: 單因素Cox,P=0.007; Yamada: Log rank,P=0.008）[6,8]。但也有全胸腺切除的患者術(shù)后新發(fā)MG[7,11]。事實上，ponoMG可能有多種機制，是多種因素共同作用的結(jié)果。

（1）ponoMG可能不是真的“新”發(fā)。Kim等提出部分ponoMG患者在術(shù)前就已經(jīng)處于MG的“亞臨床”“隱匿”階段。其理論依據(jù)是ARAb與T-MG高度特異相關(guān)，而部分ponoMG患者在術(shù)前已出現(xiàn)ARAb陽性[6]。如果對這一人群在術(shù)前進行更全面的輔助檢查，如藥理學(xué)試驗、電生理檢查，則可能激發(fā)和發(fā)現(xiàn)重癥肌無力的征象。這一點得到了其他回顧性研究的支持，他們均發(fā)現(xiàn)術(shù)前ARAb陽性患者ponoMG發(fā)病率遠(yuǎn)高于術(shù)前ARAb陰性患者。如Yamada等報道33例術(shù)前ARAb陽性患者中10例發(fā)生ponoMG，發(fā)病率高達30.30%，而90例術(shù)前ARAb陰性患者中無ponoMG發(fā)生[8]；Sun等發(fā)現(xiàn)22例術(shù)前ARAb陽性患者中有4例發(fā)生ponoMG（18.18%），而103例術(shù)前ARAb陰性的患者中只有2例發(fā)生ponoMG，發(fā)病率<2%[9]。這些發(fā)現(xiàn)提示了術(shù)前ARAb與ponoMG的密切關(guān)系，提示了ponoMG術(shù)前“潛伏”的可能性。

（2）手術(shù)雖然完整摘除了胸腺，但可能并未清除體內(nèi)的異常T細(xì)胞。Hoffacker和Buckley等的研究表明，胸腺瘤能夠?qū)⒊墒斓淖陨砜乖禺愋訲細(xì)胞主動輸出到外周血中，這些細(xì)胞可以持續(xù)存在多年[13-15]。它們具備產(chǎn)生ARAb的能力，可能在機體遭受手術(shù)打擊，免疫系統(tǒng)受到擾動之后表現(xiàn)出來。

（3）另外，一項前瞻性的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，人體的異位胸腺并不罕見，且極難完整去除[16]。此結(jié)果提示了ponoMG的一種可能機制，即胸腺瘤患者的原位、異位胸腺均存在異常，切除胸腺瘤去除了內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)原先對胸腺組織的抑制，致使尚存的異位胸腺能夠生成和釋放ARAb。

（4）手術(shù)還可能通過其他間接方式導(dǎo)致ponoMG。調(diào)控正常人體抗原-抗體反應(yīng)的CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）產(chǎn)生于胸腺之中，研究發(fā)現(xiàn)胸腺切除術(shù)后30天，Treg細(xì)胞數(shù)量下降了80%，這可能造成Treg等調(diào)節(jié)細(xì)胞對免疫反應(yīng)調(diào)控作用的減弱，造成免疫失衡，誘發(fā)自身免疫病[9,17]。手術(shù)用藥也有可能造成影響：李鑒等觀察到術(shù)中使用的氨基糖苷類抗生素和非去極化肌松藥可能導(dǎo)致ponoMG[18]。

（5）晚發(fā)ponoMG可能與胸腺瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。Gurowich等發(fā)現(xiàn)ponoMG發(fā)生的時間呈現(xiàn)術(shù)后早期（<6月）和晚期（>6月）雙峰，而復(fù)發(fā)病例幾乎都發(fā)生在晚發(fā)患者中[19]。不少研究者認(rèn)為晚發(fā)ponoMG與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)[4,19-21]。但已有的長期回顧性研究尚無證據(jù)支持這一猜想[6,9-11]，見表1，需要更長隨訪時間和更大規(guī)模的隊列研究。

3 預(yù)測因素

研究者對ponoMG的預(yù)測因素有如下假設(shè)和研究：

（1）術(shù)前ARAb血清滴度是一致性最好的ponoMG預(yù)測因子，見表1。各回顧性研究中，術(shù)前ARAb陽性患者ponoMG發(fā)病率均遠(yuǎn)高于該研究中的全體患者。其中，Kim等計算出術(shù)前ARAb血清滴度的危險比（HR）為2.267，P=0.002[6]，Yamada等則計算出術(shù)前ARAb血清滴度的HR為1.15，P<0.001[8]。

（2）部分研究者提出術(shù)后ARAb血清滴度也是ponoMG預(yù)測因子。Kim等報道術(shù)后ARAb陽性者ponoMG的發(fā)病率為77.8%（HR為1.506，P<0.001）[6]。然而，各研究中術(shù)后ARAb滴度數(shù)據(jù)缺失情況均較嚴(yán)重，降低了其作為預(yù)測因子的證據(jù)力度。

（3）部分研究者認(rèn)為預(yù)測ponoMG時應(yīng)該考慮血清ARAb滴度在手術(shù)前后的變化。Sun等[9]結(jié)合Nakajima[10]和Kondo等[11]的報道，發(fā)現(xiàn)ponoMG患者大多會出現(xiàn)術(shù)后ARAb增高，而如果術(shù)后ARAb不增高，即便是術(shù)前ARAb陽性，術(shù)后也不會新發(fā)MG，因此認(rèn)為ARAb的增高才是真正的ponoMG預(yù)測因素。

（4）Tang等的一篇最新Meta分析顯示，術(shù)前ARAb陽性、開放手術(shù)、非完整切除、B型胸腺瘤及術(shù)后肺部炎性反應(yīng)是ponoMG的危險因素[22]。

另外，Mineo等對研究對象進行了PET隨訪，發(fā)現(xiàn)在14例高SUVmax胸腺瘤患者中，3例發(fā)生ponoMG，而17例低SUVmax胸腺瘤患者中只有1例ponoMG。提示胸腺瘤的SUVmax也可能對ponoMG有預(yù)測作用[7]。

4 防治策略

文獻中關(guān)于p onoMG防治策略有如下經(jīng)驗值得注意：一是胸腺瘤術(shù)后患者可能需要更長的隨訪時間。Zhao等的系統(tǒng)文獻綜述顯示，在1960—2019年的407篇報道中，術(shù)后平均隨訪時間，僅胸腺瘤復(fù)發(fā)的患者為78個月，僅PNS復(fù)發(fā)的患者為80個月，胸腺瘤和PNS均復(fù)發(fā)的患者為127個月。這提示我們應(yīng)該對胸腺瘤術(shù)后患者進行更長時間的隨訪，哪怕在相當(dāng)長一段時間內(nèi)均未觀察到PNS復(fù)發(fā)或新發(fā)，也應(yīng)當(dāng)繼續(xù)進行隨訪[5]；二是應(yīng)對胸腺瘤患者進行術(shù)前ARAb測定，如果不能進行，至少也應(yīng)該在術(shù)后補做ARAb測定。術(shù)前及術(shù)后血清ARAb陽性的患者術(shù)后應(yīng)針對MG進行更謹(jǐn)慎的隨訪；三是ponoMG發(fā)生之后，治療方案主要為激素和抗膽堿酯酶藥，如有必要可加用免疫抑制劑。這與首發(fā)癥狀MG患者類似。采用類似方案的已有報道治療緩解率為20%～86%[9-11]，見表1。

已有回顧性研究顯示，并未有證據(jù)證實更大的切除范圍（全胸腺切除術(shù)vs.非全胸腺切除術(shù)）具有對ponoMG的預(yù)防作用[6-11]。Papadimas等的Meta分析也顯示，在8項研究共2 568例患者中，全胸腺切除和部分胸腺切除相比，新發(fā)MG率為4.3%:4.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。但因為全胸腺切除術(shù)具有腫瘤學(xué)獲益，對于相應(yīng)的胸腺瘤患者仍應(yīng)進行全胸腺切除術(shù)[24-27]。

有研究指出，未完全切除腫瘤的患者，其MG癥狀無法由常規(guī)抗MG藥物緩解時，對化療藥物環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿有良好反應(yīng)[20]。這提示輔助治療降低腫瘤負(fù)荷和活性進而能夠降低MG風(fēng)險。因此，對于不完全切除的患者，術(shù)后輔助治療不僅有助于腫瘤學(xué)，也有助于預(yù)防MG的獲益。另有Mineo等報道，對隨訪新出現(xiàn)前縱隔高SUVmax占位的ponoMG患者行手術(shù)切除，能夠?qū)崿F(xiàn)ponoMG癥狀的完全緩解[7]。提示二次手術(shù)可以作為腫瘤復(fù)發(fā)引起的肌無力癥狀的治療措施。

5 總結(jié)與展望

受制于胸腺瘤本身的罕見性，已有的ponoMG回顧性研究缺乏一致性。ARAb的陽性截斷值有的選取0.2 nmol/L，有的選取0.3 noml/L。由于時代、觀念等的局限性，ARAb的測量數(shù)據(jù)也有不同程度的缺失。對于ponoMG的診斷，尚未提出明確的標(biāo)準(zhǔn)，因而可能存在將術(shù)前已經(jīng)產(chǎn)生的MG歸為術(shù)后新發(fā)。在治療方面，對ponoMG緩解程度和持續(xù)時間的判定鮮有明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此已有的回顧性研究在療效的評估和統(tǒng)計上可能存在誤差。明確的診斷、治療、評估、隨訪標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格的臨床診療流程是更進一步研究的基礎(chǔ)。

ponoMG發(fā)病機制暫無定論，與胸腺瘤未完全切除、異位胸腺組織、胸腺瘤在體時向外周輸入缺陷T細(xì)胞并長期存在，持續(xù)產(chǎn)生ARAb、手術(shù)誘導(dǎo)免疫平衡破壞等可能均有一定關(guān)系?？偨Y(jié)文獻，有以下關(guān)于ponoMG的建議：（1）胸腺瘤ponoMG值得警惕；（2）所有懷疑胸腺瘤的患者術(shù)前都應(yīng)該進行血清ARAb滴度測定。如果不能實現(xiàn)，至少應(yīng)在術(shù)后補測；（3）病理為B型胸腺瘤、開放手術(shù)、較大和較晚的胸腺瘤應(yīng)當(dāng)更加警惕ponoMG；（4）ponoMG的治療方案可以參考常規(guī)MG，可采取抗膽堿酯酶藥+激素方案，必要時還可以使用免疫抑制劑；（5）非R0切除的胸腺瘤患者術(shù)后應(yīng)積極進行輔助治療，不僅是為了腫瘤學(xué)結(jié)果，也是為了降低ponoMG風(fēng)險；（6）胸腺瘤需要更長期的術(shù)后隨訪，特別是對ARAb滴度高、MG好發(fā)分型的患者；（7）強調(diào)胸腺瘤的MDT診療策略，特別是神經(jīng)科醫(yī)師的加入。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。