貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類化療對晚期轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效及對T淋巴細(xì)胞亞群和腫瘤標(biāo)志物的影響

王利君，趙虎，袁博，方瑩，王武亮

0 引言

宮頸癌發(fā)病因素較多，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染為主要因素，其他重要因素還有性生活紊亂、多產(chǎn)及多個性伴侶等[1-2]。早期宮頸癌多無明顯體征及癥狀，隨著病情進(jìn)展晚期可出現(xiàn)惡病質(zhì)、貧血、尿急及尿頻等癥狀[3-4]。目前，放化療為臨床治療宮頸癌的重要方法，其中單純放療可引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等情況，難以對腫瘤細(xì)胞擴散及轉(zhuǎn)移進(jìn)行阻斷，影響治療效果。紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期宮頸癌為臨床常規(guī)化療方案[5-6]，但是效果仍需提高。貝伐珠單抗作為分子靶向藥物能夠抑制血管生長，目前已用于晚期宮頸癌患者[7-8]。本研究將探究貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類治療晚期轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效及對T淋巴細(xì)胞亞群和腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年3月—2022年12月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的60例晚期轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組30例及治療組30例。其中對照組年齡56.77±5.74歲；腫瘤直徑（5.22±0.53）cm；體質(zhì)量指數(shù)（22.14±2.23）kg/m2；病理分型：鱗癌25例、腺癌5例；腫瘤分期：Ⅲb期16例、Ⅳ期14例。治療組年齡57.10±5.77歲；腫瘤直徑（5.26±0.55）cm；體質(zhì)量指數(shù)（22.35±2.26）kg/m2；病理分型：鱗癌27例，腺癌3例；腫瘤分期：Ⅲb期18例，Ⅳ期12例。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)診斷符合《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》[9]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）自愿簽署知情同意書；（3）預(yù)計生存期超過3個月；（4）已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎、心肺功能不全；（2）合并其他腫瘤；（2）對本研究所用化療藥物不耐受；（4）合并宮頸糜爛、宮頸炎等感染性疾病。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：202002-097）。

1.3 方法

1.3.1 放療 所有患者均給予放療：模擬定位機定位，用西門子primus6 MV-X線進(jìn)行中心放療（全盆腔不規(guī)則前后二野等），后程鉛擋直腸后給予腔內(nèi)放療，總劑量為70～86 Gy，每周2次。放療劑量根據(jù)患者陰道壁彈性及并發(fā)癥情況調(diào)整，連續(xù)治療4個療程，1個療程為28 d。

1.3.2 對照組治療 對照組在放療基礎(chǔ)上再給予紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，第1 d靜脈滴注紫杉醇（國藥準(zhǔn)字H20066558；海南紫杉園制藥有限公司）135 mg/m2，滴注前服用300 mg西咪替丁片（國藥準(zhǔn)字H35020384；福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司），肌注苯海拉明（國藥準(zhǔn)字H23020195；哈藥集團(tuán)三金制藥四廠有限公司）40 mg。滴注前6、12 h服用地塞米松（國藥準(zhǔn)字H51020647；四川泰華堂制藥有限公司）3.75 mg。靜脈滴注順鉑（國藥準(zhǔn)字H04080212；齊魯制藥有限公司）75 mg/m2，21 d為一個療程，治療4個療程。

1.3.3 治療組治療 治療組在對照組基礎(chǔ)上于化療前1d給予貝伐珠單抗（國藥準(zhǔn)字S20170035；Roche Diagnostics GmhH；4 ml）靜脈滴注7.5 g/kg。21 d為一個療程，治療4個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）疼痛情況及生存質(zhì)量：以視覺模擬評分法（VAS）及卡氏生活質(zhì)量評分（KPS）評估患者治療前后疼痛情況及生存質(zhì)量，其中VAS評分為0～10分，分值越高表示疼痛越嚴(yán)重。KPS評分為0～100分，分值越高表示患者生活質(zhì)量越好。（2）臨床療效：參考世衛(wèi)組織實體瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估患者治療效果，分為4類：完全緩解（CR）：患者便血、盆腔疼痛、下肢水腫、尿急尿頻及陰道出血等癥狀完全緩解，瘤體消失且無新瘤體出現(xiàn)（經(jīng)肉眼觀察），至少持續(xù)4周；部分緩解（PR）：治療后患者癥狀有所緩解，肉眼觀察瘤體至少縮小30%，至少持續(xù)4周；穩(wěn)定（SD）：瘤體無明顯變化，癥狀無明顯改善；腫瘤進(jìn)展（PD）：長出新瘤體或瘤體至少增大20%，臨床癥狀無改善或加重?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（3）T淋巴細(xì)胞亞群水平：抽取患者空腹靜脈血5 ml（分別于治療前后），分離血清，以流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。（4）腫瘤標(biāo)志物：抽取患者空腹靜脈血5 ml（分別于治療前后），分離血清，檢測患者血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125（CA125）水平（以酶聯(lián)免疫吸附法檢測）。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄并對比兩組患者血小板下降、白細(xì)胞減少、口腔炎癥、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS20.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以（（n）%）表示，使用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛情況及生存質(zhì)量

與治療前比較，兩組治療后VAS評分均明顯降低（P<0.05），且與對照組比較，治療組降低更明顯（P<0.05）；兩組治療后KPS評分均明顯升高（P<0.05），且治療組升高更明顯（P<0.05），見表1。

表1 治療組和對照組疼痛情況及生存質(zhì)量 (x±s, 分)Table 1 Pain and quality of life of treatment and control groups (x±s, scores)

2.2 臨床療效

與對照組總有效率（40.00%）比較，治療組（66.67%）明顯升高（P<0.05），見表2。

表2 治療組和對照組臨床療效 ((n)%)Table 2 Clinical outcomes of treatment and control groups((n)%)

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群水平

與治療前比較，兩組治療后CD3+、CD4+水平明顯升高（P<0.05），且治療組明顯高于對照組（P<0.05）；兩組CD8+水平明顯降低（P<0.05），且治療組明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 T淋巴細(xì)胞亞群水平 (x±s, %)Table 3 T lymphocyte subpopulation levels (x±s, %)

2.4 腫瘤標(biāo)志物

與治療前比較，兩組治療后血清CA125、CEA、SCCA水平均明顯降低（P<0.05），且與對照組比較，治療組明顯降低（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化 (x±s)Table 4 Change of tumour markers levels in two groups before and after treatment (x±s)

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 ((n)%)Table 5 Occurrence of adverse reactions ((n)%)

3 討論

宮頸癌作為女性惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，早期多以手術(shù)治療為主，而晚期患者無法通過手術(shù)方式取得滿意治療效果，需以放化療為主[10]。對患者單純給予放療難以控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及擴散，仍易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等。近年來，多種化療藥物聯(lián)合使用對治療宮頸癌效果較好。作為抗癌藥物，紫杉醇為目前促進(jìn)微管聚合解離及阻滯的唯一藥物[11]。研究顯示，紫杉醇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，能夠使細(xì)胞內(nèi)微管積累速度增加，引發(fā)功能障礙（腫瘤細(xì)胞），進(jìn)而阻斷癌細(xì)胞正常分裂，發(fā)揮治療作用[12-13]。順鉑作為抗癌藥物具有細(xì)胞周期非特異性的特點，能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞生長，已在宮頸癌患者中廣泛應(yīng)用，與紫杉醇聯(lián)合使用為臨床常用方案[14-15]。貝伐珠單抗作為人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）并將其生物活性阻斷，抑制VEGF與受體結(jié)合（KDR、Flt-1等），從而抑制腫瘤血管形成，使腫瘤生長得以阻斷[16-17]。

本研究以貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后VAS評分均明顯降低，且與對照組比較，治療組明顯降低；兩組治療后KPS評分均明顯升高，且治療組明顯高于對照組；與對照組總有效率（40.00%）比較，治療組（66.67%）明顯升高。提示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性宮頸癌可有效提高患者生活質(zhì)量、減輕疼痛、療效較好。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑能夠使血管通透性增加，增強藥物敏感度，進(jìn)而提高整體療效及生活質(zhì)量。

T淋巴細(xì)胞亞群在抗腫瘤免疫中作用顯著，能夠抵御腫瘤細(xì)胞入侵。其中CD8+為T細(xì)胞的表面標(biāo)志分子，CD3+能夠反映T細(xì)胞整體功能及數(shù)目，CD4+為輔助性T細(xì)胞的表面標(biāo)志分子，其水平變化可反映機體免疫受抑制的狀態(tài)[18-19]。腫瘤標(biāo)志物主要由腫瘤細(xì)胞分泌，能夠評估患者病情及預(yù)后。其中CEA與宮頸癌預(yù)后及臨床分期關(guān)系密切；CA125敏感度較高且具有抗原性，為臨床首選的腫瘤標(biāo)志物；SCCA主要存在于細(xì)胞質(zhì)中（鱗狀細(xì)胞），可作為病情評估的指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后CD3+、CD4+水平明顯升高，且與對照組比較，治療組明顯升高；兩組治療后血清CA125、CEA、SCCA、CD8+水平均明顯降低，且與對照組比較，治療組明顯降低。提示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑可有效提高機體免疫功能，改善病情。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑能夠增強腫瘤抗免疫作用，減少腫瘤引起的免疫抑制，進(jìn)而避免T淋巴細(xì)胞亞群受到損傷，耐受性較強。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，說明貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑在延緩疾病進(jìn)展、改善臨床癥狀的同時所引起的不良反應(yīng)較輕，較為安全。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療治療晚期轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者可有效減輕疼痛，提高免疫功能及生活質(zhì)量，安全有效。但是本研究為單中心研究，可能影響結(jié)果偏倚，還需在以后研究中進(jìn)一步證實。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。