中藥防治人工關節(jié)置換術后假體無菌性松動的研究進展

劉文成，王 鑫，李慶雷，楊廣華

（山東文登整骨煙臺醫(yī)院，山東 煙臺 264000）

關節(jié)置換是目前治療重度關節(jié)炎的首選方案。關節(jié)置換目前在臨床應用廣泛，不僅對于全身關節(jié)骨性關節(jié)炎，而且對于一些特定的關節(jié)骨折以及某些骨壞死導致的肢體疼痛乃至功能受損，關節(jié)置換都是目前臨床上主要的治療方案，能夠治療絕大多數患者的病情。但關節(jié)置換術后，一些并發(fā)癥仍是臨床醫(yī)師在工作中需要面對的問題，如關節(jié)置換術后假體無菌性松動，近些年的文獻顯示，人工關節(jié)置換術后發(fā)生假體松動的概率并不低。瑞典髖關節(jié)置換登記中心（Swedish Hip Arthroplasty Register, SHAR）的數據顯示，在1999—2017 年間的9926 例髖關節(jié)翻修手術中，3558 例是因為假體松動導致的髖關節(jié)翻修[1]。一項涉及1422 例人工關節(jié)翻修術原因分析的研究中顯示，無菌性松動約占總翻修比例的61%[2]。因此人工關節(jié)置換術后假體的松動必須得到重視。雖然通過手術技術的改進以及使用更加耐磨的假體材料，降低了松動發(fā)生的概率，但由于患者人群的增多及年輕化，關節(jié)置換術后假體松動這一問題，仍越來越多地受到臨床醫(yī)生的關注。現(xiàn)階段臨床對于關節(jié)置換術后假體松動的處理通常以手術翻修為主，手術難度大，風險高，而且給患者的家庭帶來極大的經濟負擔。因此，研究用于防治假體松動的藥物顯得尤為重要， 中藥預防假體松動可以作用于多個組織和器官，通過多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點來維持關節(jié)置換術后局部骨的穩(wěn)定性[3]。本文就中藥預防人工關節(jié)置換術后假體無菌性松動的研究進展作一綜述。

1 假體松動機制

對于假體無菌性松動的原因，現(xiàn)階段研究認為主要包括機械原因以及生物學原因，機械原因主要包括假體材料以及假體與骨組織之間的微動和應力遮擋等，生物學因素以磨損顆粒學說為主導，假體在長時間使用中會產生各種炎性因子，致使信號通路激活，最后導致假體松動。

1.1 機械因素

影響假體松動的機械學因素包括: 假體本身設計與材料、假體的安裝、假體與骨組織之間的微動、應力遮擋以及患者的自身情況等多種原因[4]。有研究[5]認為，當骨組織與假體之間的微動過大時，纖維膜等軟組織長入，抑制骨組織向假體表面長入，對假體后期的固定效果產生不良影響。假體微動摩擦影響假體周圍骨代謝平衡，造成假體周圍骨質發(fā)生代償性重塑，致使骨小梁稀疏，皮質骨變薄[6]。還有研究[7]表明，假體微動產生的局部摩擦熱約為43℃，較高的溫度會促使局部炎性細胞因子表達，長期的炎癥反應會最終導致假體發(fā)生無菌性松動。骨組織通過感受力量變化的適應性改變骨骼形態(tài)，關節(jié)置換術后，由于骨質與假體的密度不同，兩者承擔的力量不同，假體會承擔大部分力量，因為應力遮擋原因，假體周圍骨質代謝失衡，局部骨量丟失，導致假體與骨組織之間的貼合度不高，最終導致假體松動[8]。朱俊峰等[9]研究發(fā)現(xiàn)應力遮擋可以通過抑制成骨細胞生成和凋亡，影響骨代謝，引發(fā)假體松動。

1.2 生物學因素

關節(jié)置換術后患者的關節(jié)假體- 骨組織界面相互磨損，可產生磨損顆粒，磨損顆粒一般以肉眼不可見的微粒形式存在，巨噬細胞吞噬磨損顆粒，尤其是鈷鉻鉬顆粒后刺激炎性介質的釋放，可導致假體- 骨組織周圍慢性炎癥持續(xù)存在，長期炎性刺激會對骨質產生嚴重的破壞[10]。相關研究發(fā)現(xiàn)，松動假體周圍纖維膜內存在大量的巨噬細胞， 磨損顆粒被機體巨噬細胞所吞噬，可誘發(fā)產生一系列與骨溶解相關炎性細胞因子的釋放，包括白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子α 等[11]。人體骨組織穩(wěn)定性受到成骨細胞和破骨細胞的影響，假體周圍由于磨損顆粒的存在使其骨代謝平衡被打破，局部骨吸收增加，骨形成降低，造成假體無菌性松動。研究[12]證實，鈷鉻顆?？梢种茐A性磷酸酶和成骨基因表達，影響成骨細胞前體細胞的分化以及增殖，并且促進假體周圍的炎癥因子釋放, 促進破骨細胞成熟分化。最新的研究[13]證實，成骨細胞的自噬功能是維持骨代謝穩(wěn)態(tài)的重要因素，關節(jié)置換術后磨損顆粒通過AMPK/ULK1/mTOR、核轉錄因子κB 及Pink1/Parkin 等信號通路，可改變成骨細胞的表達，加快骨溶解的進展。趙志平等[14]研究認為鈦金屬（Ti）顆粒能夠通過上調小鼠巨噬細胞中溴結構域蛋白4（BRD4）的表達，促進破骨細胞形成和骨吸收。一項小鼠體外實驗顯示，磨損顆?？赏ㄟ^調控白細胞介素-34（IL-34）、蛋白激酶（ERK）以及c-Jun 氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平, 參與破骨細胞的形成，影響小鼠局部骨代謝平衡[15]。研究發(fā)現(xiàn)假體松動的發(fā)病機制和信號通路密切相關，其中RANK/RANKL/OPG 信號通路最為重要。RANK 與RANKL相結合時, 可促進破骨細胞的分化成熟, 加快骨組織的吸收；OPG/RANKL 兩者結合時, 可對破骨細胞成熟分化產生抑制作用[16]。研究證實，鈦金屬顆粒刺激可促進滑膜成纖維樣細胞增殖分化，提高RANKL/OPG 比值，促進局部破骨細胞增殖分化[17]。

2 中醫(yī)理論

人工關節(jié)置換術后假體無菌性松動在祖國醫(yī)學資料中未有明確記載，但《黃帝內經》中早就有“骨枯”“骨痿”等記載。中醫(yī)理論認為假體周圍骨量丟失與腎的關系密切。因此中醫(yī)對于關節(jié)置換術后假體松動的治療以補益腎精為主，佐以益氣，兼顧壯腎，疏經通絡，使氣血生則骨髓堅。中醫(yī)治療關節(jié)置換術后假體松動可通過多途徑、多靶點來對骨代謝進行調節(jié)，影響關節(jié)置換術后假體局部骨穩(wěn)態(tài)，從而達到防治關節(jié)置換術后假體松動的目的。下面列出幾種傳統(tǒng)中藥的治療效果及作用機制。

2.1 當歸

當歸具有補血活血、調經止痛、潤腸通便的功效，主要包括阿魏酸、綠原酸、洋川芎內酯H/I、香豆素等 11 種化學成分[18]。研究[19]表明，當歸可有效提高關節(jié)置換術后假體周圍骨密度，促進Ⅰ型前膠原羧基端肽(PICP)、骨鈣素(BGP) 釋放，促進成骨細胞生成，并且能夠減少炎性因子的釋放，從而抑制破骨細胞生成。齊嶸嘉等[20]認為, 當歸多糖（ASP）可通過激活Wnt/β-catenin 信號通路，抑制5- 氟尿嘧啶（5-FU）對人骨髓基質細胞成骨與成脂分化失衡的影響，使5-FU 作用后骨髓基質細胞朝成骨方向分化。當歸有效成分阿魏酸（FA）能夠有效修復受損成骨細胞，阻礙氧化應激條件下細胞凋亡，降低叉頭框蛋白（Fox）家族FoxO3a 的核內含量[21]。Kong 等[22]的研究結果表明，當歸萃取物紫花前胡素能夠抑制轉錄因子NFATc1 和特異性跨膜蛋白( dendritic cell－specific transmembrane protein，DC-STAMP) 的 基 因表達，導致破骨前體細胞向破骨細胞方向分化，從而對破骨細胞起到抑制作用。

2.2 淫羊藿

淫羊藿具有補腎壯陽、祛風和除濕的作用。淫羊藿含有黃酮類、多糖類、生物堿、木脂素、微量元素等具有改善骨組織代謝水平作用的物質。林錦輝等[23]研究認為淫羊藿苷能夠提高鈦金屬顆粒刺激下成骨細胞的活性。梅杰等[24]認為淫羊藿苷能夠通過MAPK、mTOR、PI3K/Akt 等信號通路促進成骨細胞分化。在一項比較葛根素與淫羊藿苷對小鼠前成骨細胞（MC3T3-E1）增殖、分化和礦化影響的研究中，結果表明葛根素與淫羊藿苷都能夠促進成骨細胞增殖、分化，葛根素對MC3T3-E1 細胞增殖的促進作用更強，淫羊藿苷對MC3T3-E1 細胞分化、礦化的促進作用更強[25]。李志偉等[26]研究認為淫羊藿苷能夠通過促進鳥嘌呤核苷酸結合蛋白亞基α13（Gα13）基因及蛋白的表達來抑制破骨細胞形成。

2.3 補骨脂

補骨脂具有補腎、壯陽、納氣溫脾等功效，主要活性成分為黃酮類、香豆素類及單萜酚類等化合物[27]，從補骨脂中分離出的香豆素類化合物異補骨脂素具有促進骨髓間充質干細胞向骨細胞分化以及增加骨密度的雌激素樣作用[28-29]。有報道[30]指出，異補骨脂素可增加磷酸化 Smad1、Smad5、Smad8 和 Osterix 等蛋白水平，促進成骨細胞的成骨分化。陳輝文等[31]研究認為，補骨脂異黃酮能夠干擾RANKL/RANK 介導的關鍵信號通路（NF-κB、MAPK、Akt）的激活, 抑制破骨細胞標志性基因（MMP9、Cathepsin K、CTR、TRAP）的表達。崔蕾等[32]認為補骨脂素能夠激活Wnt/β-catenin 信號通路，促進炎性環(huán)境下人牙周膜干細胞（hPDLSCs）向成骨方向分化，并抑制IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子的釋放。

2.4 杜仲

杜仲具有補肝腎、強筋骨、安胎的功效，含有環(huán)烯醚萜類、木脂素類、黃酮類、苯丙素類、多糖類等活性成分，能夠調控細胞凋亡、自噬[33]。研究表明，杜仲可對骨髓間充質干細胞產生正相關影響，使其向成骨方向分化[34]。賀自克等[35]認為，杜仲水提物可通過 Nur77/MDM2/p53 信號通路促進骨髓間充質干細胞的增殖及向成骨方向分化。謝高倩等[36]研究杜仲提取物松脂醇二葡萄糖苷（pinoresinoldiglucoside,PDG）對青年大鼠骨代謝的影響時，將實驗大鼠隨機分為對照組、PDG 組。研究結果顯示，與對照組相比，PDG 組大鼠的離體骨密度明顯較高；Micro CT 結果顯示，PDG 組的骨體積分數、骨小梁數以及骨小梁厚度均明顯升高，PDG 組血清中BMP-2、Runx-2、OSX和OPG 的表達量明顯增多，RANKL 的表達量明顯減少。結論認為PDG 可通過促進骨形成和抑制骨吸收來提高青年大鼠的骨質量與骨強度。

2.5 骨碎補

骨碎補具有療傷止痛、補腎強骨、消風祛斑等功效。其主要含黃酮、苯丙素、三萜、酚酸及其苷類等化學成分。現(xiàn)代研究表明骨碎補具有抗骨質疏松、促進骨折愈合等作用[37]。骨碎補總黃酮可通過Wnt/β-catenin 信 號 通 路、OPG/RANKL/RANK 信 號 通路、MAPK 信號通路和谷氨酸信號通路等信號通路促進骨形成，抑制骨吸收[38]。童夢莎等[39]認為骨碎補總黃酮能夠誘導多能干細胞來源間充質干細胞（iPSMSCs）的成骨分化，其作用機制可能與促成骨關鍵因子OCN 和collagen Ⅰ的表達有關。倪遠鎮(zhèn)等[40]研究發(fā)現(xiàn)骨碎補總黃酮可降低模型兔假體周圍IL-1、IL-6、TNF-a 等炎性因子的水平, 預防關節(jié)置換術后假體的無菌性松動。

3 小結與展望

假體松動是關節(jié)置換術后嚴重并發(fā)癥，其產生原因包括：機械學因素以及生物學因素，生物學因素中以磨損顆粒學說為主導?，F(xiàn)階段臨床對于關節(jié)置換術后假體松動的處理通常以手術翻修為主，手術難度大，風險高，效果不理想。因此，研究用于防治假體松動的藥物具有重要臨床價值。中國傳統(tǒng)中藥在治療人工假體無菌性松動和骨溶解方面具有多因素、多靶點等特點，目前成為國內外學者研究的熱點，其主要是通過抑制炎性因子釋放、促進成骨細胞增殖分化、抑制破骨細胞形成以及調節(jié)信號通路等方面發(fā)揮作用。中藥治療人工假體無菌性松動具有效果明顯、副作用小等特點，具有巨大的發(fā)展前景及潛力。但目前關于中藥治療關節(jié)置換術后假體松動的研究尚停留于基礎實驗階段，缺乏相關臨床治療報道，對人體的療效還未明確；并且，上述實驗中建立的動物模型也無法準確反映患者真實的病理變化，中藥治療人工關節(jié)置換術后假體松動的療效還需進一步確認，這也是今后中藥骨科臨床的研究方向。