替羅非班治療不同類型缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

林傳行，黃德波

（賀州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 賀州 542800）

腦卒中已成為我國(guó)第一致死病因，具有高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及致死率的特點(diǎn)。短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，即使接受規(guī)范的抗血小板治療，其每年復(fù)發(fā)率仍在6.3% 以上[1]；尤其是ABCD2 評(píng)分＞3 分的高危性短暫性腦缺血患者，其90 d 卒中發(fā)生率高達(dá)10% ～20%[2]，故高危性短暫性腦缺血是需要緊急干預(yù)的“卒中預(yù)警事件”。大部分急性腦梗死患者因各種原因不能得到及時(shí)、有效的治療或治療過(guò)程中常出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、病情進(jìn)展等，如何減少缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)及病情進(jìn)展，提高療效是臨床上急需解決的問(wèn)題。近年來(lái)，更多的學(xué)者從替羅非班治療急性冠脈綜合征的良好獲益中看到希望[3]，開展了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)替羅非班治療缺血性腦血管病同樣獲益良好[4-5]。國(guó)內(nèi)多個(gè)指南推薦對(duì)急性腦血管疾病使用替羅非班進(jìn)行輔助性治療[6-8]。替羅非班可通過(guò)結(jié)合血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體而抑制血小板的聚集，血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路[9]，故此藥具有起效快、高效的特點(diǎn)，靜脈使用5 min 起效，達(dá)峰時(shí)間＜30 min，1 h內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度，其半衰期較短（1.4 ～1.8 h），與傳統(tǒng)抗血小板藥物相比，具備快速終止缺血性腦血管病復(fù)發(fā)、進(jìn)展等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[10]。但目前臨床上對(duì)應(yīng)用替羅非班治療缺血性腦卒中的效果仍未達(dá)成一致的結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)不同類型缺血性腦卒中使用替羅非班治療的獲益及安全性存在顯著差異，本文就替羅非班在不同類型腦卒中治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床。

1 替羅非班在短暫性腦缺血發(fā)作（Transientisch emicattack,TIA）治療中的應(yīng)用

目前治療TIA 仍以積極抗血小板為主，CHANCE研究中，高危風(fēng)險(xiǎn)TIA 患者予氯吡格雷+ 阿司匹林雙抗治療后，仍有7.4% 的患者進(jìn)展為腦梗死，特別是頻發(fā)TIA 患者的效果可能更差[1], 臨床上TIA 患者在口服抗血小板藥物尚未達(dá)有效濃度時(shí)已轉(zhuǎn)變?yōu)槟X梗死者不在少數(shù)，如何在發(fā)病早期快速、有效控制TIA的發(fā)作，減少向腦梗死轉(zhuǎn)化成為臨床亟待解決的問(wèn)題。有學(xué)者[11-12]探索替羅非班聯(lián)合低分子肝素鈣治療TIA，發(fā)現(xiàn)對(duì)短期內(nèi)反復(fù)發(fā)作TIA 的療效顯著，可顯著降低TIA 向腦梗死轉(zhuǎn)化的比例，這可能與替羅非班起效快有關(guān)；劉志強(qiáng)等[13]進(jìn)一步探索，單純予替羅非班持續(xù)泵入24 h 后，繼而予氯吡格雷+ 阿司匹林雙抗治療TIA，發(fā)現(xiàn)較單純予氯吡格雷+ 阿司匹林雙抗更有效，可以明顯減少TIA 發(fā)作次數(shù)，降低轉(zhuǎn)化成腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于存在高危風(fēng)險(xiǎn)或者頻發(fā)的TIA 患者早期使用替羅非班治療可能獲益更顯著。

2 替羅非班在溶栓時(shí)間窗內(nèi)非大血管病變?nèi)毖阅X卒中治療中的應(yīng)用

目前時(shí)間窗內(nèi)急性缺血性腦卒中的溶栓藥物主要為阿替普酶，其存在靜脈溶栓血管再通率低、再閉塞率高的缺點(diǎn)[14]，并且溶栓本身可激活血小板[15]，誘發(fā)血小板聚集，容易誘發(fā)再堵塞，理論上靜脈溶栓后早期使用抗血小板藥物可能減少再閉塞的發(fā)生。有研究[16]在阿替普酶溶栓后立即予300 mg 阿司匹林抗血小板治療，但因出血風(fēng)險(xiǎn)大而停止，這可能與阿司匹林抗血小板的作用時(shí)間長(zhǎng)、作用不可逆等因素有關(guān)。而Seitz 等[17]通過(guò)予小劑量阿替普酶（20 mg）聯(lián)合替羅非班治療時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死，發(fā)現(xiàn)與未使用替羅非班的患者相比，使用替羅非班的患者治療后病灶體積更小，預(yù)后更好，同時(shí)并未增加癥狀性出血的發(fā)生率。Li 等[18]的研究顯示，在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶（0.9 mg/kg）后立即予替羅非班靜脈持續(xù)泵入24 h 可改善7 d 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale, NIHSS）評(píng)分、3 個(gè)月改良Rankin量表（Modified rankin scale, mRS）評(píng)分，且不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血、系統(tǒng)性出血、死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。提示阿替普酶聯(lián)合替羅非班可能是安全有效的。替羅非班相對(duì)于傳統(tǒng)抗血小板藥物具有作用可逆、半衰期短等優(yōu)勢(shì)，這可能是其出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低的原因?！短媪_非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)2019》推薦：溶栓后2 ～12 h 期間可使用替羅非班治療（Ⅱa 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)），因此對(duì)于溶栓后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)的急性腦梗死患者，使用替羅非班治療可獲益。

3 替羅非班在超時(shí)間窗非大血管病變?nèi)毖阅X卒中治療中的應(yīng)用

對(duì)于超溶栓時(shí)間窗的非大血管病變?nèi)毖阅X卒中，按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]推薦，可常規(guī)予抗血小板治療，但很大一部分患者治療后神經(jīng)功能缺失癥狀的改善不理想。近期研究發(fā)現(xiàn)在超時(shí)間窗的非大血管閉塞性腦梗死中使用替羅非班可改善患者的預(yù)后，安全性較高。Lin 等[4]通過(guò)納入25 例患者探索在超時(shí)間窗的（發(fā)病24 h 內(nèi)）非大血管閉塞性腦梗死中使用替羅非班24 h，并序貫使用阿司匹林腸溶片和（或）氯吡格雷抗血小板的效果，結(jié)果提示替羅非班可改善7 d NIHSS 評(píng)分、3 個(gè)月mRS評(píng)分，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。也有研究[5,19]提示使用替羅非班治療急性腦梗死是安全的，出血風(fēng)險(xiǎn)未增加，但對(duì)神經(jīng)功能并無(wú)良好的改善效果。筆者發(fā)現(xiàn)原因是其研究對(duì)象中未排除大血管閉塞患者，從而抵消了替羅非班治療非大動(dòng)脈閉塞腦卒中帶來(lái)的可能獲益。Siebler 等[5]將超時(shí)間窗（發(fā)病3 ～22 h）的患者206例分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組替羅非班使用方法為按PRISM-PLUS 研究[20]推薦劑量，以負(fù)荷劑量（0.4 μg/kg·min）持續(xù)使用30 min（總劑量不超過(guò)1 mg），隨后靜脈泵入（0.1 μg/kg·min）維持48 h。對(duì)照組將生理鹽水作為安慰劑使用48 h（其余按標(biāo)準(zhǔn)治療），結(jié)果提示兩組的出血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，實(shí)驗(yàn)組主要的不良反應(yīng)為可逆性血小板減少，停藥后可以完全恢復(fù)，提示使用替羅非班是安全的。目前認(rèn)為替羅非班在超時(shí)間窗的非大血管病變?nèi)毖阅X卒中治療中的應(yīng)用是比較安全的，其可能具有改善神經(jīng)功能缺失癥狀的作用，但仍需更多的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究探討證實(shí)。

4 替羅非班在大血管病變?nèi)毖阅X卒中治療中的應(yīng)用

研究表明，在對(duì)大血管病變?nèi)毖阅X卒中進(jìn)行大血管病變急性期血管內(nèi)治療（如支架取栓、急診血管成型、動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療等）時(shí)應(yīng)用替羅非班的效果確切，但其安全性頗具爭(zhēng)議。國(guó)外研究[21-23]發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)治療前應(yīng)用替羅非班或者挽救性使用替羅非班，可以提高再通率，改善再灌注，且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。陳旺等[24]回顧性分析了為時(shí)間窗內(nèi)橋接取栓及超時(shí)間窗內(nèi)符合取栓標(biāo)準(zhǔn)的患者聯(lián)合使用替羅非班（替羅非班使用劑量及方法：起始3 min 內(nèi)靜脈推注劑量為10 μg/kg，之后以0.15 μg/kg/min 的速率維持滴注24 h）的安全性，結(jié)果顯示不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。但也有較多研究得出相反結(jié)論，2013年Kellert 團(tuán)隊(duì)[25]對(duì)血管內(nèi)治療聯(lián)合替羅非班的研究中，為接受時(shí)間窗內(nèi)橋接取栓或支架植入術(shù)且存在血管內(nèi)皮損傷的患者聯(lián)用替羅非班至少12 h 后，患者的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其預(yù)后未得到明顯改善。筆者在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)支架取栓術(shù)后聯(lián)合替羅非班治療24 h 可能會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但癥狀性顱內(nèi)出血與靜脈溶栓無(wú)顯著差異[26]。有Meta 分析[27]提示，替羅非班不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血、系統(tǒng)性出血、死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但亞組分析提示，動(dòng)脈內(nèi)給藥會(huì)增加致命性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故目前認(rèn)為急性大動(dòng)脈病變腦卒中血管內(nèi)治療聯(lián)用替羅非班治療可能提高血管再通率，但安全性一直存在較大爭(zhēng)議，尚無(wú)相對(duì)統(tǒng)一的結(jié)論?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國(guó)指南2018》中指出，從安全性方面考慮，可在緊急狀態(tài)下為急性缺血性卒中血管內(nèi)治療圍手術(shù)期患者使用替羅非班( Ⅱb 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）[28]。替羅非班目前在治療大血管病變?nèi)毖阅X卒中方面，多建議在動(dòng)脈血管內(nèi)治療相關(guān)緊急情況下使用，仍需通過(guò)進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探討其安全性。

5 替羅非班在進(jìn)展性缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用

進(jìn)展性缺血性腦卒中(Progressive ischemic stroke, PIS) 目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義, 大部分研究者認(rèn)為發(fā)病72 ～96 h 內(nèi)歐洲卒中量表（European stroke scale, ESS）或者NIHSS 評(píng)分增加≥4 分為進(jìn)展性腦卒中[29]。進(jìn)展性腦卒中的傳統(tǒng)治療主要是予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，但治療效果有限[30]。近年來(lái)很多學(xué)者探索了替羅非班在進(jìn)展性缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用。賀國(guó)華等[31]應(yīng)用替羅非班治療進(jìn)展性腦卒中的研究提示替羅非班注射液治療急性進(jìn)展性腦梗死的整體療效不確定, 但對(duì)起初癥狀波動(dòng)性患者有很好的療效, 且有良好的安全性。有研究提示，替羅非班對(duì)小動(dòng)脈病變性進(jìn)展性腦卒中的療效顯著，對(duì)大動(dòng)脈病變性進(jìn)展性腦卒中的療效較差。Philipps 等[32]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合替羅非班未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而相較于小血管閉塞組患者，較大血管閉塞組患者的預(yù)后較好。這可能是因?yàn)樾⊙荛]塞加重的因素主要為動(dòng)脈透明變性、斑塊破裂、內(nèi)皮功能異常[33]，而替羅非班起效快，能有效阻止纖維蛋白原與血小板表面的糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體結(jié)合，可以抑制血小板聚集的最終通路，同時(shí)對(duì)損傷的內(nèi)皮有一定的修復(fù)作用，從而可防止血栓再發(fā)[34]?！短媪_非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)2019》認(rèn)為對(duì)于小動(dòng)脈閉塞的進(jìn)展性腦卒中患者，持續(xù)使用替羅非班至少24 h 是合理的[7]。

6 展望

相較于傳統(tǒng)抗血小板藥物，替羅非班具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，但其療效及安全性尚未得到一致肯定。其對(duì)不同類型缺血性腦卒中的療效及應(yīng)用安全性存在明顯差異, 對(duì)超時(shí)間窗非大血管病變?nèi)毖阅X卒中療效的爭(zhēng)議較大, 但安全性較高, 具備了進(jìn)一步臨床研究的前提；治療大血管病變腦卒中的安全性不確定, 多建議在大動(dòng)脈血管內(nèi)治療相關(guān)緊急情況下使用。研究表明，其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)或頻發(fā)性短暫性腦缺血發(fā)作、非大血管病變腦卒中溶栓后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)、小動(dòng)脈閉塞的進(jìn)展性腦卒中的療效及應(yīng)用安全性均較為理想，但臨床證據(jù)等級(jí)較低。今后仍需要進(jìn)行大量研究，進(jìn)一步探索替羅非班在腦卒中治療中的應(yīng)用，讓患者受益。