從虛論治肝纖維化相關(guān)方劑的現(xiàn)代藥理作用研究進展

羅苒藝，賈可欣，張 蕾，孫 蓉，薛曉勇，曲姣蓉，劉閏平，吳建芝，李曉驕陽*

從虛論治肝纖維化相關(guān)方劑的現(xiàn)代藥理作用研究進展

羅苒藝1，賈可欣1，張 蕾2，孫 蓉2，薛曉勇1，曲姣蓉1，劉閏平3，吳建芝1，李曉驕陽1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100029 2. 山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院，山東 濟南 250012 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

肝纖維化表現(xiàn)為炎癥細胞浸潤、肝星狀細胞激活、細胞外基質(zhì)沉積及瘢痕組織形成，是各類慢性肝病向各類終末期肝病轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵病理過程。近年來，中醫(yī)藥被證明在防治肝纖維化方面成果突出，中醫(yī)學(xué)對肝纖維化具有極富特色的診療理念，認為肝纖維化基本證候病機中“虛損”為其根本，并集中表現(xiàn)為氣虛絡(luò)瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛等證型，通過對以上3種常見肝纖維化證型總結(jié)相應(yīng)常用效驗方劑的臨床及藥理學(xué)研究進展，歸納其調(diào)控肝星狀細胞命運、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、促進細胞外基質(zhì)降解、抑制肝竇內(nèi)皮血管化等潛在作用機制，為臨床防治肝纖維化提供新思路。

肝纖維化；中藥；正虛血瘀；氣虛絡(luò)瘀；肝郁脾虛；肝腎陰虛

肝纖維化是各類慢性肝病向肝硬化和肝癌轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵病理過程，本質(zhì)是肝組織對慢性炎性損傷的過度修復(fù)反應(yīng)，其特征表現(xiàn)為多種病因長期反復(fù)刺激下導(dǎo)致的炎癥細胞浸潤、肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）激活和細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積與異常分布，造成肝組織正常生理結(jié)構(gòu)破壞及肝功能受損[1]。從中醫(yī)理論出發(fā)，結(jié)合其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和癥狀特點，肝纖維化歸屬于中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“積聚”“臌脹”“肝積”等范疇。正常生理情況下，肝體陰而用陽，主疏泄而藏血，具有維持全身氣機暢達和調(diào)節(jié)血液的作用。當(dāng)存在各種病理因素可導(dǎo)致肝失疏泄、氣滯血瘀、阻塞肝絡(luò)，日久損傷肝體?！陡卫w維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》將肝纖維化基本證候病機歸納為“虛損生積、正虛血瘀”，其本質(zhì)為肝臟形質(zhì)損傷，陰精虧損，無以化氣為用，以致氣血不行，凝血蘊里不散而成積[2]。目前臨床肝纖維化的治療方式主要集中在病因治療和抗纖維化治療，通過抑制或清除引發(fā)肝纖維化的致病因素，控制或治愈原發(fā)病，同時采取相應(yīng)的抑制炎癥、維持膠原生成與降解平衡和抗氧化等措施，減少肝臟的持續(xù)損傷，緩解肝組織纖維化進程。有效的病因治療可以實現(xiàn)減輕肝臟炎癥及改善生化指標，減緩甚至部分逆轉(zhuǎn)患者的肝纖維化程度，但是無法完全治療肝纖維化或逆轉(zhuǎn)其持續(xù)進展并最終使之發(fā)展為肝硬化或肝癌。此外，由于部分化學(xué)藥長期服用可能存在一定的不良反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟進一步受損而不能獲得預(yù)期的治療效果。而中醫(yī)藥在治療肝纖維化方面具有獨特優(yōu)勢，大量臨床研究及實驗報道顯示，基于中藥的安全性和中醫(yī)辨證論治的診療原則，中藥復(fù)方和中成藥可通過多靶點、多途徑有效改善肝纖維化患者的臨床癥狀及纖維化進展，并可協(xié)同增效部分化學(xué)藥以達到更好的抗纖維化治療效果[3-4]。

肝纖維化基本病機中，虛損為積之根（本），正虛始終貫穿于肝纖維化病變的不同階段，根據(jù)患者感邪及體質(zhì)差異，可有不同證候表現(xiàn)，常見有氣虛絡(luò)瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛等主要證型，近年來不同學(xué)者針對“虛損生積”亦提出相應(yīng)學(xué)術(shù)觀點不斷進行充實。徐列明等[5]運用蛋白質(zhì)組學(xué)等現(xiàn)在生物技術(shù)深入探究了肝纖維化或肝硬化中“正虛血瘀”中醫(yī)病機的科學(xué)內(nèi)涵，通過將不同證候的肝硬化患者及健康對照者的蛋白質(zhì)峰進行對比，統(tǒng)計分析顯著差異蛋白后，提出肝纖維化中醫(yī)病機中“正虛”，包括脾氣虛和肝腎陰虛，在整個肝纖維化疾病發(fā)展過程中始終占據(jù)重要地位。此外，李婷婷等[6]通過總結(jié)肝纖維化肝臟組織結(jié)構(gòu)的損傷變性特征，結(jié)合臨床運用補肝之陰血治法改善肝炎肝硬化典型病例有效方藥經(jīng)驗，認為肝纖維化相關(guān)疾病的防治應(yīng)當(dāng)注重血虛證候。因此，本文主要側(cè)重于探討肝纖維化氣虛絡(luò)瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛證型的論治，總結(jié)了3種證型對應(yīng)方劑及其抗肝纖維化的最新臨床研究及藥理學(xué)進展，為中醫(yī)藥治療肝纖維化提供理論支持和科學(xué)證據(jù)，探索中醫(yī)藥發(fā)揮抗肝纖維化作用的潛在機制，充分發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的精準診療優(yōu)勢，冀能助力臨床中醫(yī)藥應(yīng)用及發(fā)展。

1 氣虛絡(luò)瘀

肝纖維化病程遷延，易耗正氣，正氣不足是肝纖維化發(fā)生發(fā)展不可或缺的內(nèi)在病因，氣虛多反映在機體功能損傷與降低，鑒于肝臟特殊的生理特性，治療肝纖維化時應(yīng)當(dāng)注重調(diào)理恢復(fù)肝臟的正常功能，顧護肝體同時調(diào)暢肝氣。

1.1 補陽還五湯

補陽還五湯補氣活血通絡(luò)，為益氣活血之代表方。方中重用黃芪為君，大補元氣，氣旺促血行，消瘀不傷正；當(dāng)歸活血通絡(luò)；佐以赤芍、川芎、桃仁、紅花活血化瘀；地龍善于行散走竄為佐使，用以通經(jīng)活絡(luò)。全方共達補氣行血、化瘀通絡(luò)之效，可通過改善肝細胞受損、調(diào)控肝臟炎癥反應(yīng)減輕肝纖維化。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，52例慢性乙型肝炎肝纖維化患者經(jīng)補陽還五湯治療2個月后，肝功能與肝纖維化指標均得到顯著改善，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[7]，為補陽還五湯改善肝纖維化提供了直接臨床證據(jù)。此外，補陽還五湯在治療CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠實驗中同樣取得較好的治療效果，張英博等[8]發(fā)現(xiàn)補陽還五湯組肝纖維化小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、透明質(zhì)酸和層黏連蛋白（laminin，LN）水平下降，肝組織纖維化程度減輕且肝細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)得到改善。同時，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平顯著降低，提示補陽還五湯可能通過抑制肝臟炎性水平逆轉(zhuǎn)小鼠纖維化。

1.2 黃芪湯

黃芪湯益氣生血，君藥黃芪可大補肺脾之氣，資氣血生化之源；甘草補脾益氣、甘潤守中，藥雖簡而力專效宏，常用于治療氣虛血弱之證，可通過抑制HSCs活化、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝等針對中焦虛損和氣血虧虛類型的肝纖維化發(fā)揮治療優(yōu)勢。

研究證實，黃芪湯可通過調(diào)控血小板源生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和TGF-β信號通路，降低經(jīng)二甲基亞硝胺（dimethyl- nitrosamine，DMN）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化中PDGF受體α（PDGF receptor α，PDGFRa）、PDGFRb、PDGFb、PDGFd、I型膠原蛋白α1鏈（collagen type I α1 chain，COL1A1）、COL1A2、COL5A2和血小板反應(yīng)蛋白1的表達，減少HSCs活化，延緩肝纖維化進程[9]?；谙嗤膭游锬Ｐ?，Cheng等[10]發(fā)現(xiàn)黃芪湯治療乙型肝炎肝硬化的靶點可能為細胞分裂周期蛋白42和GLI家族鋅指蛋白1，同時Smad2、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、蛋白激酶B1（protein kinase B1，Akt1）、Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA）和生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5也與黃芪湯治療效果密切相關(guān)。研究報道，黃芪湯對肝纖維化小鼠的肝保護作用及抗纖維化作用優(yōu)于其所含活性成分，如黃芪甲苷和甘草酸，且該方抗纖維化作用可能與調(diào)節(jié)膽汁酸代謝酶、減少膽汁酸合成與重吸收及增加膽汁酸排泄相關(guān)[11]。Wang等[12]利用代謝組學(xué)數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接方法分析得出黃芪湯的8種組分與8種靶點可通過5種信號通路調(diào)控ECM，抑制肝細胞凋亡和減輕肝臟炎癥，發(fā)揮抗肝纖維化作用。其中，TGF-β/Smad信號通路一直得到眾多研究者的廣泛關(guān)注。黃芪湯被報道可通過抑制TGF-β/Smad信號通路，減輕鵝去氧膽酸誘導(dǎo)的HSCs增殖和活化，從而緩解肝纖維化[11]。Deng等[13]研究表明，黃芪湯可通過其有效成分黃芪總皂苷和甘草酸抑制TGF-β1/Smad信號通路的激活來改善肝臟纖維化損傷。該研究中將脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的巨噬細胞外泌體同小鼠HSCs共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Col1、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）水平顯著增加并伴隨小鼠肝星形JS1細胞活化，而黃芪總皂苷和甘草酸預(yù)處理可降低Smad2、Smad3的磷酸化水平，從而逆轉(zhuǎn)JS1細胞活化以抑制肝纖維化。此外，研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA-C18orf26-1（long non-coding RNA-C18orf26-1，）在TGF-β1激活的HSCs中上調(diào)，與微小RNA-663a（microRNA-663a，）競爭性結(jié)合進一步調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號通路。敲除可下調(diào)TGF-β1誘導(dǎo)的α-SMA和COL1A2表達升高，并抑制HSCs增殖與活化。而黃芪湯可通過增加水平，減少水平，進而降低HSCs中TGF-β1、TGF-β I型受體（TGF-β type I receptor，TGF-βRI）的表達并抑制Smad2磷酸化，該結(jié)果提示lnc-C18orf26-1/ miR-663a/TGF-β1/TGF-βRI/p-Smad2軸可能是黃芪湯發(fā)揮抗肝纖維化作用的重要途徑[14]，支持了黃芪湯保肝及抗纖維化的藥理作用。

1.3 四物湯

四物湯補血調(diào)血、活血疏筋，為血虛諸證之基礎(chǔ)方。熟地味厚滋膩、滋補營血，為君藥；當(dāng)歸補血和血；白芍益血斂陰、柔肝止痛；川芎活血行氣。4藥合用，血虛得補、血滯得散，可通過調(diào)整肝-腸免疫微環(huán)境改善肝纖維化損傷。

四物湯的抗肝纖維化作用在臨床試驗得到充分證實，30位健康志愿者在連續(xù)6個月服用四物湯后，抗氧化酶水平顯著提高，從而調(diào)節(jié)肝功能并改善肝纖維化相關(guān)損傷指標，為本方在臨床擴大應(yīng)用范圍提供理論依據(jù)[15]。課題組前期亦利用多組學(xué)技術(shù)手段研究四物湯改善肝纖維化核心機制，發(fā)現(xiàn)四物湯可重組纖維化小鼠的腸道微生物群，包括增加腸道擬桿菌屬和毛螺菌屬等有益菌屬相對豐度，降低另枝菌屬和理研菌屬相對豐度，進而降低結(jié)合膽汁酸的比例，改善肝臟炎癥，還可通過減輕法尼酯X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）-成纖維細胞生長因子15（fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和增強FXR-小分子異源二聚體伴侶（small heterodimer partner，SHP）介導(dǎo)的膽汁酸排泄，調(diào)節(jié)肝腸循環(huán)中的膽汁酸穩(wěn)態(tài)以緩解肝纖維化損傷[16]。同時，課題組前期采用膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠，證明四物湯可通過抑制與ECM合成和降解相關(guān)的基因表達和M2型巨噬細胞極化，減少促纖維化細胞因子的釋放，修復(fù)免疫微環(huán)境，并通過死亡因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）/Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）信號通路促進活化HSCs的凋亡，減輕肝纖維化和炎癥反應(yīng)[17]。Zhang等[18]采用蛋氨酸和膽堿缺乏飲食喂養(yǎng)4周建立的非酒精性脂肪肝模型小鼠給予四物湯治療后，肝損傷指標ALT和AST顯著降低，肝臟脂肪變性得到改善，發(fā)現(xiàn)四物湯可通過阻斷Toll樣受體/c-Jun氨基末端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8/gasdermin D信號通路發(fā)揮治療作用，且四物湯可通過其主要活性成分-藁本內(nèi)酯激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor，Nrf2）通路促進Nrf2調(diào)節(jié)基因血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和溶質(zhì)載體家族7成員11表達，誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位，進而改善過氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷和膠原沉積[19]。以上研究提示四物湯及其活性成分可通過調(diào)控膽酸代謝、肝內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫細胞或菌群失衡介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以改善肝纖維化損傷。

1.4 桃紅四物湯

桃紅四物湯養(yǎng)血活血，為血瘀諸證之代表方。全方以四物湯為底，加桃仁、紅花，活血之中寄以養(yǎng)血、化瘀之內(nèi)寓有生新。治血調(diào)氣，共奏祛瘀生新之效。桃紅四物湯相較于四物湯更偏重于活血化瘀，適用于血瘀諸證，其對肝纖維化治療更傾向于改善血管生成、調(diào)控線粒體損傷以減少氧化應(yīng)激，最終實現(xiàn)抑制肝臟ECM過度沉積的目的。

研究表明，同秋水仙堿組相比，桃紅四物湯組可顯著降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠血清透明質(zhì)酸、LN及血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt信號通路和VEGF活性減少肝纖維化的發(fā)生[20]。基于相同動物模型，實驗表明桃紅四物湯還可通過抑制透明質(zhì)酸合成酶-2信號通路，有效抑制HSCs活化及ECM過度沉積，同時改善肝功能，減輕肝損傷，發(fā)揮抗肝纖維化作用[21]。Xia等[22]發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可以顯著降低線粒體損傷，并通過上調(diào)Nrf2相關(guān)通路，增加其下游相關(guān)蛋白γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine synthetase，γ-GCS）和HO-1水平，從而減少炎癥與氧化應(yīng)激損傷。此外，針對鐵依賴性肝細胞損傷，谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）/谷胱甘肽系統(tǒng)可阻止膜脂活性氧自由基鐵離子依賴性積累，膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN1）亦能夠防止過量的Fe2+在胞內(nèi)蓄積[23]。研究顯示桃紅四物湯可能通過降低Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1與Nrf2的結(jié)合，調(diào)控與肝細胞鐵死亡相關(guān)的基因如和的表達，從而調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)，減少肝細胞的過氧化損傷和鐵死亡及HSCs活化，發(fā)揮抗肝纖維化的藥理作用[23]。

1.5 當(dāng)歸補血湯

當(dāng)歸補血湯補氣生血。君藥黃芪大補脾肺之氣，以助生有形之血；當(dāng)歸滋陰養(yǎng)血，二者配伍則陽生陰長，肝得所養(yǎng)，臨床側(cè)重于氣血虧虛型肝纖維化證治。

實驗表明，當(dāng)歸補血湯可減少肝臟氧化應(yīng)激損傷，在提高纖維化肝臟超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、降低丙二醛及缺氧驅(qū)動因子水平方面優(yōu)于抗氧化劑乙酰半胱氨酸；并能通過減少肝纖維化區(qū)域血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）/內(nèi)皮細胞標志物CD31陽性微血管數(shù)量，抑制血管生成，達到抗肝纖維化作用[24]。基于血吸蟲病肝臟纖維化家兔模型，Wang等[25]通過超聲、組織病理學(xué)檢查及血清透明質(zhì)酸含量測定證明當(dāng)歸補血湯可顯著改善肝實質(zhì)病變程度并降低家兔血清透明質(zhì)酸含量，抑制肝纖維化的進展。Chen等[26]報道當(dāng)歸補血湯可抑制肝竇區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2/9活性，降低CCl4合并高脂低蛋白飲食復(fù)合因素誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠血清ALT、AST和總膽紅素（total bilirubin，TBIL）活性及丙二醛、三酰甘油和羥脯氨酸含量以發(fā)揮抗肝纖維化作用。Guo等[27]對當(dāng)歸補血湯中14種組分進行評估，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷I、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A和毛蕊異黃酮可能是該方抗肝纖維化的主要活性成分，組合上述3種主要活性成分制備新配方并通過體內(nèi)外實驗驗證發(fā)現(xiàn)，DMN誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠經(jīng)該配方治療后，肝組織中的膠原沉積、羥脯氨酸含量和α-SMA水平顯著降低，揭示當(dāng)歸補血湯治療肝纖維化的作用。

綜上，從氣虛絡(luò)瘀論治肝纖維化方劑如補陽還五湯、黃芪湯、四物湯、桃紅四物湯、當(dāng)歸補血湯等發(fā)揮抗肝纖維化作用機制多樣：（1）激活Nrf2通路，增加γ-GCS和HO-1水平以改善肝臟氧化應(yīng)激損傷；（2）緩解FXR-FGF15介導(dǎo)的肝腸炎癥反應(yīng)，促進FXR-SHP介導(dǎo)的膽汁酸排泄以維持肝腸軸穩(wěn)態(tài)；（3）抑制PDGF、TGF-β/Smad、PI3K/Akt信號通路阻止HSCs活化與增殖，調(diào)控FasL信號通路誘導(dǎo)活化HSCs凋亡；（4）減少肝纖維化區(qū)域vWF/CD31陽性微血管數(shù)量，減少纖維化血管生成；（5）基于肝腸軸調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，發(fā)揮抗纖維化作用。

2 肝郁脾虛證

肝纖維化病機復(fù)雜，各種致病因素均可導(dǎo)致肝氣郁結(jié)。肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機，同脾的運化功能聯(lián)系密切?！督饏T要略》記載：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。肝氣郁滯，橫逆犯脾，肝郁氣滯則血行不暢，脾失健運則水濕內(nèi)停，導(dǎo)致肝郁脾虛。

2.1 逍遙散

逍遙散疏肝解郁、養(yǎng)血健脾，為治療肝郁血虛脾弱證之基礎(chǔ)方。君藥柴胡疏達肝氣，臣藥當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝；佐以白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，實土御木；加以薄荷疏散郁遏之氣，透達肝經(jīng)郁熱，燒生姜降逆和中，辛散達郁，諸藥合用，肝郁得疏、血虛得養(yǎng)、脾虛得補，諸證自愈，該方側(cè)重降解膠原發(fā)揮抗肝纖維化作用。

臨床研究報道，逍遙散聯(lián)合替諾福韋在減輕慢性乙肝肝纖維化患者癥狀（腹脹、脅痛、納呆、便溏）、改善肝功能和肝纖維化水平上明顯優(yōu)于單獨使用替諾福韋治療者，提示逍遙散或可發(fā)揮治療肝纖維化的協(xié)同增效作用[28]?；贖SCs細胞活力測定，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析逍遙散的活性化合物、作用靶點及分子機制，發(fā)現(xiàn)木犀草素、甘草查耳酮A、蘆薈大黃素和金合歡素（luteolin，licochalcone a，aloe- emodin and acacetin formula，LLAAF）是逍遙散發(fā)揮抗纖維化作用的潛在成分組合[27]。在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型中，逍遙散和LLAAF均能減少肝組織中的細胞損傷和脂肪變性、羥脯氨酸含量及α-SMA和I型膠原的水平，并通過生物信息學(xué)分析預(yù)測LLAAF的抗肝纖維化機制可能與下調(diào)Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）和PI3K/Akt/叉頭框蛋白O（forkhead box O，F(xiàn)oxO）信號通路活性相關(guān)[29]。隨后鑒定并分析逍遙散4種核心動態(tài)網(wǎng)絡(luò)標志物，結(jié)果顯示CCAAT增強子結(jié)合蛋白α、白細胞介素-7（interleukin-7，IL-7）受體、EGFR和集落刺激因子1可能是逍遙散抑制肝病進展的重要靶點[30]。研究報道，逍遙散可降低CCl4誘導(dǎo)肝纖維化模型大鼠肝組織中羥脯氨酸含量、α-SMA和I型膠原表達，減輕大鼠肝纖維化；并通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序分析，發(fā)現(xiàn)逍遙散可下調(diào)TGF-β/Smad和Akt/FoxO信號通路以發(fā)揮優(yōu)于秋水仙堿的保肝及抗纖維化治療效果[31]。采用相同的實驗?zāi)Ｐ?，陳曦等[32]發(fā)現(xiàn)逍遙散可顯著降低大鼠血清ALT、AST、TBIL、TGF-β1、TNF-α、人基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）、PDGF、IL-6、透明質(zhì)酸、LN、III型前膠原、IV型膠原水平和肝臟丙二醛含量，并顯著升高血清白蛋白、總蛋白水平及肝臟SOD含量，推測其通過抑制HSCs細胞活化與增殖、促進ECM降解、減少肝臟氧化應(yīng)激來實現(xiàn)抗纖維化作用。實驗表明，逍遙散還可提高CCl4刺激后人正常肝HL7702細胞SOD活性，降低ALT、AST、乳酸脫氫酶、丙二醛含量，保護因CCl4受損的肝細胞；并減少HSCs細胞TIMP-1和羥脯氨酸含量，抑制HSCs細胞的激活與增殖，促進膠原的降解，提示逍遙散具有保肝及抗纖維化的藥理作用[33]。

2.2 四逆散

四逆散透邪解郁、疏肝理脾，為調(diào)和肝脾之基礎(chǔ)方。方中柴胡為君，疏肝解郁，條達氣機；白芍為臣，養(yǎng)血柔肝；二者合用，恰適肝體陰而用陽之性。枳實為佐，行氣散結(jié)、升清降濁；甘草為使，調(diào)和諸藥、益脾和中，4藥合而用之，共起疏肝理脾的功用，該方可通過抗炎、減輕膠原沉積及保護肝細胞等多方面綜合發(fā)揮抗肝纖維化作用。

臨床研究顯示，四逆散加減湯劑（四逆散加太子參、白術(shù)、茯苓、鱉甲、丹參）聯(lián)合水飛薊素片和多烯磷脂酰膽堿膠囊治療酒精性肝纖維化患者后，其肝功能和肝纖維化指標的改善程度顯著優(yōu)于單獨使用水飛薊素片和多烯磷脂酰膽堿膠囊的患者，2組患者血清中TIMP-1和TGF-β1水平均顯著降低，且治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示四逆散或可提高化學(xué)藥治療肝纖維化的有效性[34]。此外，四逆散合四君子湯加味方（柴胡、白芍、枳實、炙甘草、人參、麩炒白術(shù)、茯苓、醋鱉甲、生牡蠣、土鱉蟲、桂枝）聯(lián)合恩替卡韋、甘草酸二銨亦被報道可顯著改善慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證患者的肝功能指標、病毒學(xué)指標及肝纖維化指標，減輕肝纖維化程度甚至逆轉(zhuǎn)進程，且治療效果明顯優(yōu)于單用恩替卡韋、甘草酸二銨治療組[35]。為探究四逆散干預(yù)肝纖維化的作用機制，實驗采用豬血清誘導(dǎo)免疫損傷性肝纖維化大鼠模型，經(jīng)四逆散加味（四逆散加人參、白術(shù)、茯苓、鱉甲、穿山甲）ig連續(xù)10周后，動物肝組織中mRNA及蛋白表達下調(diào)，且下調(diào)程度同秋水仙堿組相比更為顯著，推測四逆散可通過抑制RhoA/ROCK通路，下調(diào)mRNA和蛋白表達，抑制HSCs的活化與遷移，以干預(yù)肝纖維化進程[36]。另有實驗結(jié)果顯示，四逆散可顯著降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠血清促炎因子含量、肝功能及肝纖維化指標，肝組織TGF-β1、VEGF及CD34水平降低，α-SMA和TGF-β表達及膠原沉積減少，提示四逆散可通過減輕肝臟炎癥、減少ECM積聚和抑制病理性微血管生成從而有效改善肝纖維化[37]。同時，四逆散在體外可抑制TNF-α聯(lián)合放線菌素D誘導(dǎo)的肝細胞凋亡[37]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和基因分析數(shù)據(jù)表明，四逆散可維持MMP13/ TIMP-1介導(dǎo)的纖維化/纖溶平衡，減少ECM產(chǎn)生；并通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路和激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）通路逆轉(zhuǎn)HSCs活化來減輕肝纖維化[37]。此外，Xu等[38]報道四逆散可改善CCl4誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷及乙醇和蔗糖引發(fā)的慢性肝損傷，下調(diào)甲胎蛋白的表達，上調(diào)血清白蛋白和細胞角蛋白19的表達，并通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)促進小鼠肝上皮樣干細胞分化和肝臟再生。

綜上，從肝郁脾虛論治肝纖維化的方劑如逍遙散和四逆散的作用機制：（1）通過調(diào)控JAK/ STAT、TGFβ/Smad、Akt/FoxO、RhoA/ROCK、NF-κB、PPARγ等信號通路逆轉(zhuǎn)HSCs激活；（2）維持MMP13/TIMP-1介導(dǎo)的纖維化/纖溶平衡，減少ECM的產(chǎn)生和膠原沉積；（3）抑制肝細胞凋亡，發(fā)揮保肝作用。

3 肝腎陰虛與肝纖維化

肝腎陰精虛損是肝纖維化疾病進展中的更深層次的病機變化，隨著病邪不斷耗伐正氣，疫毒之邪留居肝臟，陰精虧耗，則肝臟形質(zhì)損傷；久病不已，必傷及腎，肝腎同源，腎陰不足可累及肝陰，則水不涵木，肝失疏泄，血行不利，脈絡(luò)閉阻，導(dǎo)致肝臟實質(zhì)進一步損壞，即肝纖維化“虛損生積”的病機本質(zhì)。故在治療肝纖維化時，應(yīng)當(dāng)注重顧護肝腎。

3.1 二至丸

二至丸補腎養(yǎng)肝、生精益血，為肝腎陰虛之證所設(shè)。女貞子補益肝腎，墨旱蓮養(yǎng)陰益精，2藥性皆平和，補肝腎而不滋膩，可通過調(diào)節(jié)纖維化/纖溶系統(tǒng)平衡達到抗肝纖維化目的。

Huang等[39]應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)深入研究二至丸對CCl4誘導(dǎo)肝損傷大鼠的影響。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠血漿和尿液中的6種不同代謝產(chǎn)物同色氨酸代謝、鞘脂代謝、類固醇激素生物合成、賴氨酸降解、甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝及磷酸戊糖途徑相關(guān)，為深入研究二至丸抗肝纖維化的作用機制提供參考。運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析二至丸的化學(xué)成分、作用靶點及分子機制，分析出本方18個化學(xué)成分主要調(diào)控TGF-β、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、PI3K/Akt、NF-κB、PPAR等信號通路及蛋白磷酸化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物過程發(fā)揮抗肝纖維化作用，為探索本方抗纖維化藥理作用機制提供思路[40]。陳珺明等[41]分別使用二至丸、失笑散及其聯(lián)合治療膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝纖維化模型大鼠，發(fā)現(xiàn)二至丸聯(lián)合失笑散對改善大鼠血清ALP和ALT活性、肝纖維化程度，提高尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）表達和降低纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，）mRNA表達優(yōu)于2個單方。二至丸、失笑散及其聯(lián)合給藥的作用機制可能為調(diào)控uPA/PAI纖溶途徑，促使纖維組織降解，進而阻止肝纖維化的形成和進展。還有實驗證實，二至丸聯(lián)合柔肝抑纖飲治療血吸蟲性肝纖維化小鼠的血清肝功能指標和肝臟組織病理結(jié)構(gòu)的改善程度明顯優(yōu)于單獨使用柔肝抑纖飲組，提示二至丸具有協(xié)同增效作用[42]，為探索二至丸的保肝抗纖作用拓寬了研究思路。

3.2 六味地黃丸

六味地黃丸填精滋陰補腎，為平補肝腎陰虛之要方。方中重用熟地黃填精益髓為君藥；山茱萸、山藥肝、脾、腎3臟同補，共為臣藥；牡丹皮、澤瀉、茯苓瀉濕濁以促生精、清肝火以利養(yǎng)陰。諸藥合用，補瀉兼施，對于腎精不足的肝纖維化證治有一定優(yōu)勢。

相關(guān)報道顯示，六味地黃丸可顯著降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠的血清ALT活性和肝臟mRNA表達，提高肝組織α白蛋白mRNA表達，證明六味地黃丸可通過增加肝臟白蛋白合成及阻止HSCs活化進而緩解肝纖維化[43]。同樣基于CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，王學(xué)敏等[44]發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可顯著抑制的基因及其蛋白表達，降低促炎因子TNF-α和IL-1β表達，下調(diào)趨化因子單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和CXC趨化因子受體3表達水平，并顯著減輕肝組織內(nèi)膠原纖維增生，通過抑制巨噬細胞激活實現(xiàn)抗肝纖維化形成作用。高脂喂養(yǎng)的肥胖大鼠經(jīng)六味地黃丸治療后，血清C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6水平降低，肝臟SOD活性呈劑量相關(guān)性增加，證明其可減輕炎癥及氧化應(yīng)激損傷以改善肝纖維化[45]。另外，六味地黃湯針對高糖高脂飲食結(jié)合小劑量鏈脲佐菌素注射大鼠的肝臟損傷具有修復(fù)作用[46]。

3.3 一貫煎

一貫煎滋養(yǎng)肝腎、疏肝理氣。其中君藥生地滋腎養(yǎng)肝；枸杞子滋水涵木，當(dāng)歸補血養(yǎng)肝，沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃，共為臣藥；佐以川楝子疏肝泄熱。諸藥配伍，肝陰得養(yǎng)、肝氣得舒，可有效抑制肝纖維化進程中炎性反應(yīng)和血管新生。

臨床研究顯示，加味一貫煎（沙參、生地黃、麥冬、當(dāng)歸、枸杞子、川楝子、郁金、白芍）聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝腎陰虛證患者可發(fā)揮優(yōu)于單獨使用恩替卡韋的抗肝纖維化作用，顯著減輕其臨床癥狀與體征、改善肝纖維化臨床相關(guān)指標、恢復(fù)肝功能[47]。研究發(fā)現(xiàn)，在2-乙酰氨基芴/CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠中，一貫煎能夠阻止巨噬細胞M1極化，影響非經(jīng)典Wnt信號通路的激活，并通過調(diào)節(jié)Wnt信號通路，抑制肝祖細胞向肌成纖維細胞分化，共同減輕肝臟炎癥反應(yīng)并延緩肝硬化的進展[48]。另外，一貫煎可以提高胚胎肝干/祖細胞（fetal liver stem/progenitor cell，F(xiàn)LPC）移植治療肝纖維化的效果，該方可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞活化狀態(tài)，促進FLPC向肝細胞的再生分化[49]。實驗證明，一貫煎及其有效成分可降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠肝臟羥脯氨酸與α-SMA水平，并抑制I型膠原表達，減少膠原纖維沉積；同時一貫煎可下調(diào)內(nèi)皮細胞標志物CD31、VEGF、VEGFR和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達，通過抑制HIF-1α/VEGF信號通路，發(fā)揮抗血管生成作用，還可減少肝組織炎癥浸潤與壞死，綜合改善肝纖維化[50]。此外，Wang等[51]通過實驗證明，一貫煎可降低MCP-1、趨化因子受體2表達，抑制骨髓細胞向受損肝臟遷移，阻止肝祖細胞和成熟肝細胞增殖來改善CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。

綜上，從肝腎陰虛論治肝纖維化方劑如二至丸、六味地黃丸、一貫煎等可通過以下途徑改善肝纖維化：（1）調(diào)控uPA/PAI纖溶途徑，促使纖維組織降解；（2）抑制巨噬細胞炎性極化，抑制肝祖細胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細胞，減少肝臟膠原蓄積；（3）調(diào)控TGF-β、MAPK、PI3K/Akt、NF-κB、PPAR等信號通路阻止HSCs細胞激活；（4）還可抑制HIF-1α/VEGF信號通路，發(fā)揮抗血管生成作用。

4 結(jié)語與展望

近年來雖然部分有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程的有效藥物已被發(fā)現(xiàn)，但由于肝纖維化病因病機繁雜，且個體間存在較大差異，目前尚無公認特異有效的抗肝纖維化治療用藥應(yīng)用于臨床。目前西醫(yī)針對肝纖維化的治療方法主要集中于病因治療和支持療法，而中醫(yī)藥與化學(xué)藥相比，其在治療肝纖維化時具有不可忽視的特色優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在中醫(yī)藥能夠依據(jù)患者的體質(zhì)和病證選擇方藥，且傳統(tǒng)中藥復(fù)方本身具有多成分、多靶點、多途徑且毒性低的作用方式，通常能夠取得良好的臨床治療效果。通過回顧與總結(jié)近年來肝纖維化相關(guān)研究，中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用治療肝纖維化具有療效顯著、減少藥物劑量與擴大適應(yīng)證范圍等治療優(yōu)勢。此外，應(yīng)用針灸療法、穴位貼敷等中醫(yī)外治療法可通過調(diào)整臟腑氣血陰陽、提高機體的免疫功能，延緩肝纖維化進展；中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化則能夠取長補短，實現(xiàn)辨證與辨病的有機結(jié)合，運用辨病思維來確診疾病，后依據(jù)患者個體差異所表現(xiàn)出的不同臨床表現(xiàn)及臨床檢查結(jié)果，辨析出證，隨證治之，以達到標本同治、相輔相成的作用。本文通過總結(jié)氣虛絡(luò)瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛常見肝纖維化證型相應(yīng)常用效驗方劑的臨床及藥理學(xué)研究進展，歸納其特點及共有作用機制，有助為機制探索、臨床應(yīng)用及實現(xiàn)更加合理可行有效的聯(lián)合用藥提供參考。

在以上提及的肝纖維化防治效驗方中，補陽還五湯和黃芪湯均可通過調(diào)控TGF-β1相關(guān)信號通路抑制HSCs細胞活化發(fā)揮抗肝纖維化作用，黃芪湯還可調(diào)節(jié)膽汁酸代謝緩解肝纖維化；四物湯、桃紅四物湯和當(dāng)歸補血湯均能夠抑制肝內(nèi)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，其中四物湯調(diào)控膽酸代謝并維持腸內(nèi)菌群平衡，桃紅四物湯可阻止肝細胞鐵死亡，當(dāng)歸補血湯則通過減少vWF/CD31陽性微血管數(shù)量，以改善肝纖維化損傷。逍遙散和四逆散均可抑制HSCs細胞活化和促進ECM降解，有效減輕肝纖維化，逍遙散能夠減輕肝臟氧化應(yīng)激，而四逆散可抑制病理性微血管生成并抑制肝細胞凋亡；此外，二至丸可通過調(diào)控uPA/PAI纖溶途徑促進纖維組織降解，一貫煎則可抑制HIF-1α/VEGF信號通路發(fā)揮抗血管生成作用（圖1）。值得注意的是，血虛型肝纖維化證治經(jīng)方亦可抑制毛細血管纖維化和竇周血管化，表明在血虛血瘀型纖維化證治中，vWF等通路或與中醫(yī)血虛證型的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。同時肝腎陰虛型肝纖維化方藥能夠有效阻止肝臟中骨髓來源的纖維化細胞增殖，抑制受損肝臟中祖細胞和肝細胞的增殖，這或許同腎主骨生髓中醫(yī)理論相契合。

肝纖維化病機其標在“瘀”，其本在“虛”。虛損本質(zhì)為肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中肝臟功能降低乃至遷延至肝臟形質(zhì)損傷，表現(xiàn)為肝細胞群功能衰退，肝實質(zhì)細胞數(shù)目減少，肝血竇損傷及ECM沉積和肝竇毛細血管化等病理改變。肝臟具有“體陰而用陽”的生理特性，氣虛肝無以為用，血虛無以濡養(yǎng)肝體，肝氣無以疏泄則全身氣機不暢，加重血瘀，因而，筆者認為肝纖維化的治療應(yīng)注重體用同調(diào)、標本同治，即活血化瘀的同時加以“扶正”，以取得更好的改善肝纖維化臨床療效。

綜上，本文總結(jié)了從虛論治肝纖維化的常用方及其臨床應(yīng)用特點和藥理學(xué)機制研究進展。其中，從氣血虧虛論治的方劑不僅能夠抑制HSCs細胞的增殖與活化，影響其細胞命運，還可促進纖維化肝臟膽汁酸代謝恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟功能血管生成，改善肝臟免疫微環(huán)境，發(fā)揮抗纖維化作用；治療肝腎陰虛的方劑可促使纖維組織降解并減少肝臟膠原蓄積，抗血管生成，其作用靶點維度廣泛更值得更深層次的機制探索。因此，本文歸納從虛論治肝纖維化的治療方劑及其現(xiàn)代藥理研究，開拓中醫(yī)藥研究思路，為臨床提供肝纖維化創(chuàng)新性治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on modern pharmacological effects of prescriptions for liver fibrosis from deficiency

LUO Ran-yi1, JIA Ke-xin1, ZHANG Lei2, SUN Rong2, XUE Xiao-yong1, QU Jiao-rong1, LIU Run-ping3, WU Jian-zhi1, LI Xiao-jiaoyang1

1. School of Life Science, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Institute of Advanced Medical Research, Shandong University, Shandong, Jinan 250012, China 3. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Hepatic fibrosis is characterized by inflammatory cell infiltration, hepatic stellate cell activation, extracellular matrix (ECM) deposition, and scar tissue formation, which is the key pathological process for the transformation of various chronic liver diseases to end-stage liver diseases. In recent years, many studies have reported the outstanding achievements of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of liver fibrosis. TCM also has a very distinctive diagnosis and treatment concept for liver fibrosis, which considers “deficiency” as the basic syndrome and pathogenesis of liver fibrosis, and focuses ondeficiency and collateral stasis, liver depression and spleen deficiency and liver-kidneydeficiency. According to the three common syndrome types above, their modern pharmacological research progress, corresponding commonly used prescriptions and clinical efficacy and potential pharmacological mechanisms including regulating the fate of HSCs, regulating bile acid metabolism, promoting ECM degradation, and reducing angiogenesis are summarized, providing new ideas for clinical application of traditional Chinese medicine in treatment of liver fibrosis.

liver fibrosis; traditional Chinese medicine;deficiency and blood stasis;deficiency and collateral stasis; liver depression and spleen deficiency; liver and kidneydeficiency

R285

A

0253 - 2670(2023)22 - 7554 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.032

2023-05-12

國家自然科學(xué)基金資助項目（82274186）

羅苒藝，碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥治療肝缺血性再灌注及肝纖維化。E-mail: ranyi_luo@163.com

通信作者：李曉驕陽，教授，博士生導(dǎo)師，從事抗肝纖維化相關(guān)中藥藥理研究。E-mail: xiaojiaoyang.li@bucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]