白藜蘆醇對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張文靜，徐浩群，李 沖，韓冰冰，張義敏

白藜蘆醇對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張文靜，徐浩群，李 沖，韓冰冰*，張義敏*

山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355

腦缺血及其再灌注損傷是全球人口死亡和致殘的主要原因之一，從天然植物或藥物中提取單體開(kāi)發(fā)神經(jīng)保護(hù)劑已成為治療腦缺血損傷的關(guān)鍵方法。白藜蘆醇作為一種天然多酚類(lèi)化合物，廣泛存在于植物與食物中。大量研究表明白藜蘆醇可通過(guò)保護(hù)血腦屏障、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬等多種途徑改善腦缺血損傷。在治療及預(yù)防腦缺血損傷方面，白藜蘆醇的有效性已被證實(shí)，但其具體的作用機(jī)制及分子靶點(diǎn)尚未完全闡明。因此，通過(guò)分析近10年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)白藜蘆醇治療腦缺血損傷的作用靶點(diǎn)及機(jī)制研究、藥動(dòng)學(xué)、藥物遞送系統(tǒng)及安全性評(píng)價(jià)等進(jìn)行綜述，為白藜蘆醇的開(kāi)發(fā)和推廣應(yīng)用提供理論依據(jù)。

白藜蘆醇；腦缺血損傷；作用機(jī)制；藥動(dòng)學(xué)；藥物遞送；安全性評(píng)價(jià)

腦卒中是導(dǎo)致全球人口死亡和殘疾最常見(jiàn)原因之一，且發(fā)病率逐年攀升。其由于腦組織缺血、缺氧及再灌注損傷造成一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如線粒體能量代謝異常、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血腦屏障破壞等引發(fā)的神經(jīng)功能損傷[1]。目前，溶栓藥物是唯一批準(zhǔn)的治療腦卒中的藥物，但由于有限的時(shí)間窗口及出血風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用也非常受限。傳統(tǒng)中藥具有良好的安全性，也是新藥開(kāi)發(fā)的有利資源。而部分中藥有效成分能夠針對(duì)腦卒中發(fā)展的病理生理過(guò)程，所以從中藥中提取開(kāi)發(fā)高效能、低毒性、安全和廉價(jià)的活性物質(zhì)對(duì)改善腦卒中癥狀的治療替代方案具有重要意義。

白藜蘆醇是一種天然多酚類(lèi)化合物，主要來(lái)源于虎杖、決明子、藜蘆、花生、葡萄、桑椹等多種植物[2]，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗動(dòng)脈粥樣硬化和提高免疫力等作用，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3-4]。本文就近10年白藜蘆醇抗腦缺血損傷的藥理作用機(jī)制進(jìn)行綜述，討論其藥動(dòng)學(xué)、藥物遞送研究及安全性評(píng)價(jià)，為白藜蘆醇的臨床應(yīng)用及開(kāi)發(fā)提供新的思路。

1 防治腦缺血損傷作用

1.1 保護(hù)血腦屏障

血腦屏障是外周循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的調(diào)節(jié)基站，可維持組織穩(wěn)態(tài)并調(diào)節(jié)腦內(nèi)物質(zhì)交換[5-6]，由腦血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain endothelial cells，BVECs）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜等成分構(gòu)成，其中BVECs是構(gòu)成血腦屏障的基本單位，在生理狀態(tài)下，BVECs與多種緊密連接蛋白如閉合蛋白（occludin）、跨膜連接蛋白（claudin-5）和閉鎖小帶蛋白連接，形成血液和大腦間的界面，因此緊密連接蛋白被認(rèn)為是血腦屏障功能紊亂的敏感指標(biāo)[7-8]。腦缺血后，在持續(xù)缺氧與能量耗盡的情況下，大量壞死細(xì)胞激活白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，導(dǎo)致腦血管基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）異常升高，使緊密連接蛋白與胞外基質(zhì)降解，血腦屏障結(jié)構(gòu)破壞，造成大量神經(jīng)元死亡與一系列繼發(fā)性損傷。

研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可使大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠腦梗死體積顯著降低，腦組織含水量減少，微血管形態(tài)改善，同時(shí)occludin和claudin-5的表達(dá)上調(diào)。提示白藜蘆醇可維持血腦屏障的完整性及通透性，具有改善缺血后腦損傷的作用[9]。張晉霞等[10]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可顯著改善MCAO大鼠大腦水腫，修復(fù)基底膜與內(nèi)皮細(xì)胞間大片狀斷裂，減少線粒體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的溶解或破壞，下調(diào)ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)白細(xì)胞和BVECs間的相互作用，降低白細(xì)胞浸潤(rùn)程度，改善血腦屏障通透性及超微結(jié)構(gòu)。

細(xì)胞外MMP9在血腦屏障破壞中具有關(guān)鍵作用，研究揭示腦缺血能迅速誘導(dǎo)MMP9上調(diào)，導(dǎo)致緊密連接蛋白破壞，血腦屏障損傷[11]。大量研究表明白藜蘆醇可下調(diào)MMP9的表達(dá)，保護(hù)血腦屏障功能，減輕缺血再灌注損傷[12-14]。金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1，TIMP-1）作為血腦屏障的重要調(diào)節(jié)因子，可降低腦缺血后血腦屏障的通透性，同時(shí)也是MMP9的抑制劑[15-16]。白藜蘆醇可通過(guò)調(diào)節(jié)TIMP-1/MMP9平衡，上調(diào)TIMP-1以抵抗MMP9的表達(dá)，維持內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接結(jié)構(gòu)，減少血腦屏障的損傷[17]。

內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能因子，可合成一氧化氮，促進(jìn)血管平滑肌松弛，增加腦血流量[18]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）可誘導(dǎo)體內(nèi)新生血管生成，同時(shí)一氧化氮可調(diào)節(jié)VEGF促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的功能[19]。李杏芮等[20]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能上調(diào)腦缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）大鼠大腦缺血區(qū)eNOS、VEGF表達(dá)，促進(jìn)腦內(nèi)再生，保護(hù)血管內(nèi)皮及血腦屏障。

Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路參與血腦屏障的形成，其轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)維持腦缺血后血腦屏障的完整性至關(guān)重要[21]。神經(jīng)元特異性的糖原合成激酶-3β（glycogen synthesizing kinase-3β，GSK-3β）是Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游抑制劑，參與多種病理生理信號(hào)的調(diào)控[22]。在一項(xiàng)MCAO大鼠實(shí)驗(yàn)中，白藜蘆醇通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，上調(diào)Wnt3a與β-catenin蛋白表達(dá)，抑制GSK-3β磷酸化水平，增加occludin和claudin-5的表達(dá)，改善腦缺血大鼠血腦屏障的破壞，進(jìn)而減輕腦水腫[9]。

1.2 抗氧化應(yīng)激

喬會(huì)敏等[27]發(fā)現(xiàn)ip白藜蘆醇50 mg/kg可促進(jìn)腦梗死大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)，降低患側(cè)腦組織含水量及梗死體積，增加SOD、CAT、Nrf2和HO-1的表達(dá)，下調(diào)活性氧水平及丙二醛含量，改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。白藜蘆醇通過(guò)介導(dǎo)Nrf2與ARE的結(jié)合，啟動(dòng)NQO-1轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)SOD的表達(dá)，降低乳酸脫氫酶活性，改善缺血缺氧再灌注神經(jīng)損傷[28-29]。

熱休克蛋白70（heat shock proteins70，HSP70）作為應(yīng)激蛋白，可在大腦缺血梗死區(qū)域中被顯著誘導(dǎo)，其過(guò)度表達(dá)能夠提高組織細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性，同時(shí)清除氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物，減少氧化應(yīng)激細(xì)胞損傷，恢復(fù)神經(jīng)功能[30]。張小良等[31]發(fā)現(xiàn)在腦I/R時(shí)，白藜蘆醇可誘導(dǎo)HSP70的表達(dá)，增加內(nèi)源性SOD活性，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

神經(jīng)系統(tǒng)性疾病音猬因子（sonic hedgehog，shh）信號(hào)通路由Shh蛋白、Shh蛋白受體（Ptched，Ptch）及Gli蛋白家族等成員構(gòu)成，其作為細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化機(jī)制，可誘導(dǎo)多種抗氧化酶激活，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[32]。Gil1是Shh信號(hào)通路的執(zhí)行者，可誘導(dǎo)Ptch1表達(dá)[33]。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能上調(diào)Gil1、Ptch1表達(dá)，激活Shh信號(hào)通路，進(jìn)而增加病變側(cè)大腦SOD的表達(dá)，以抗氧化方式發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用[34]。

1.3 減輕炎癥反應(yīng)

炎癥在缺血性腦卒中的病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[35]。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后可見(jiàn)受損區(qū)域大量炎癥因子的浸潤(rùn)，其過(guò)度表達(dá)使神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步損壞。白細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是主要的效應(yīng)器，通過(guò)釋放IL-6、IL-1β、TNF-α等誘發(fā)炎癥反應(yīng)[36-37]。此外，腦缺血及再灌注損傷發(fā)生的本質(zhì)是促炎和抗炎反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，因此激活抗炎因子的釋放也不容忽視[38]。

多項(xiàng)研究表明白藜蘆醇可有效減少炎癥因子的含量，顯著改善機(jī)體炎癥反應(yīng)[39-41]。石鋒等[9]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可抑制腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，減少I(mǎi)L-1β、IL-6和TNF-α炎性因子的釋放，保護(hù)神經(jīng)元免受炎性損傷。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇不僅可抑制促炎因子表達(dá)，還能增加抗炎因子IL-10、IFN-β的表達(dá)，從而抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[42]。

髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作為炎癥的介質(zhì)能夠推動(dòng)機(jī)體參與炎癥反應(yīng)，其釋放量與腦缺血的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[43-45]。Fang等[46]在MCAO小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可顯著降低小鼠腦組織中MPO的活性及TNF-α的含量，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕缺血后腦組織炎癥反應(yīng)。

CD147為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子，能誘導(dǎo)MMP9的表達(dá)和活化，促進(jìn)炎性因子IL-6、IL-1β的釋放，加重炎癥反應(yīng)[47]。以往的研究揭示CD147/MMP9通路參與腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展[48]。白藜蘆醇能抑制OGD/R小膠質(zhì)細(xì)胞的刺激和炎癥因子的釋放，通過(guò)抑制CD147的表達(dá)下調(diào)MMP9的含量，進(jìn)而降低促炎小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（CD11b、CD16）的激活與IL-6、IL-1β及TNF-α的釋放，防止炎癥反應(yīng)對(duì)腦缺血帶來(lái)的更大損傷[49]。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一種非編碼RNA，可通過(guò)抑制靶mRNA的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)生物活性。的表達(dá)和功能變化與各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理有關(guān)，其在腦缺血損傷后呈上調(diào)，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)劑結(jié)合蛋白β（CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBPβ）作為炎癥中關(guān)鍵基因表達(dá)的調(diào)節(jié)劑，參與小膠質(zhì)細(xì)胞極化過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)可介導(dǎo)C/EBPβ的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步影響抗炎因子的分泌[50]。Ma等[51]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)抑制的表達(dá)，以激活C/EBPβ促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，增加抗炎因子IL-4、IL-10的釋放，減少缺血后的神經(jīng)炎癥損傷。

核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的關(guān)鍵因子[52]，腦缺血時(shí)NF-κB活化，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化為M1表型，即促進(jìn)IL-1β、TNF-α及活性氧的釋放，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，加重腦組織損傷[53]。以往研究表明白藜蘆醇可通過(guò)介導(dǎo)NF-κB上游蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB的活化，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）是TLR家族的主要成員，在腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛表達(dá)，NF-κB是其下游基因，白藜蘆醇能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB通路的激活，下調(diào)NF-κB二聚體p65的表達(dá)，減少TNF-α和IL-1β的釋放，顯著改善缺血后炎性損傷[12]。Notch信號(hào)通路參與炎癥細(xì)胞的分化、形成與功能的調(diào)節(jié)，Notch1能調(diào)下游基因的轉(zhuǎn)錄，減少下游促炎因子的釋放[54]。江海洋等[55]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可有效降低缺血性腦卒中大鼠腦組織Notch1和NF-κB表達(dá)，下調(diào)炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)。沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）是一種依賴(lài)NAD+的去乙?；福韧芯勘砻鱏IRT1可抑制炎性反應(yīng)，減輕腦缺血再灌注損傷，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)[56]。實(shí)驗(yàn)通過(guò)尾iv白藜蘆醇干預(yù)MCAO大鼠，發(fā)現(xiàn)其能激活SIRT1的表達(dá)，抑制p65與NF-κB啟動(dòng)子的結(jié)合，減少下游TNF-α、IL-1β及IL-6的表達(dá)，減輕炎癥損傷[57]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇參與調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號(hào)通路，除了能引起上述炎癥因子的釋放之外，還能增加ICAM-1含量，不僅能減少炎癥細(xì)胞向腦組織黏附、浸潤(rùn)，還能抑制一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[58]。

1.4 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在腦缺血后數(shù)小時(shí)開(kāi)始，主要見(jiàn)于缺血半暗帶。缺血性神經(jīng)元凋亡主要是由B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）家族基因參與的以線粒體為中心的凋亡過(guò)程[59]。Caspases-3參與腦缺血后神經(jīng)元損失，其表達(dá)可以反映細(xì)胞的凋亡程度，Caspases-3的功能和激活受包括Bcl-2家族蛋白在內(nèi)的許多分子調(diào)控；Bcl-2家族分為抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax），在細(xì)胞凋亡進(jìn)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[60]。此外，促凋亡因子p53，在腦缺血狀態(tài)下能激活其轉(zhuǎn)錄和翻譯，誘導(dǎo)下游凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡損傷[61-62]。

張黎黎等[28]通過(guò)體外構(gòu)建ODG/R大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元模型，檢測(cè)神經(jīng)元活性及蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇干預(yù)后可顯著增加Bcl-2的表達(dá)，減少Caspase-3的含量，提高神經(jīng)元活力的同時(shí)減少凋亡現(xiàn)象，其在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到了相同的結(jié)論[63]。此外，對(duì)腦I/R 24h后的大鼠ip白藜蘆醇30 mg/kg可顯著上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax表達(dá)，減少線粒體向細(xì)胞質(zhì)釋放的細(xì)胞色素c含量，抑制Caspase-3和Caspase-9的活性，減輕大鼠腦缺血區(qū)神經(jīng)元的凋亡水平[64]。羅國(guó)君[65]利用H2O2誘導(dǎo)大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤PC12細(xì)胞制備神經(jīng)元凋亡模型，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)后的PC12細(xì)胞膜粗糙不光滑，部分細(xì)胞變圓、胞體腫脹，細(xì)胞失去原有形態(tài)，突起減少或消失。而經(jīng)白藜蘆醇處理后可顯著改善上述情況，同時(shí)結(jié)果也顯示白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)p53含量，減少Caspase-3的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）由3個(gè)亞家族細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和p38激酶構(gòu)成，在神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖中具有重要作用[66]。在I/R損傷的機(jī)制中，JNK和p38 MAPK等信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用[67]。JNK通路可以通過(guò)介導(dǎo)線粒體凋亡機(jī)制在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用，而p38通過(guò)調(diào)節(jié)Caspase-9參與細(xì)胞凋亡進(jìn)程[68]。白藜蘆醇通過(guò)逆轉(zhuǎn)JNK和p38表達(dá)的升高，降低p-JNK、p-p38來(lái)對(duì)抗其轉(zhuǎn)錄及修飾后激活的凋亡損傷[69]。

Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路是一條多效性級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，在I/R損傷中發(fā)揮重要作用[70]。JAK2為蛋白絡(luò)氨酸激酶家族成員，主要在大腦膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。STAT3作為JAK2下游調(diào)節(jié)因子，其磷酸化由p-JAK2所介導(dǎo)，腦缺血后，JAK2及STAT3蛋白磷酸化水平增加，參與神經(jīng)元凋亡過(guò)程[71-72]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3- kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作為其下游信號(hào)通路，能參與細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)凋亡[73]。白藜蘆醇通過(guò)激活JAK2/STAT3，間接上調(diào)PI3K/Akt/mTOR通路，增加p-JAK2、p-STAT3、p-Akt、p-mTOR及Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)Bax和Caspase-3的表達(dá)，抵抗大腦I/R的凋亡進(jìn)展[74]。此外，宋光捷等[75]發(fā)現(xiàn)JAK1/STAT1也參與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的調(diào)控，白藜蘆醇處理可抑制p-JAK1、p-STAT1磷酸化，上調(diào)Bcl-2，抑制Bax表達(dá)同時(shí)下調(diào)Caspase-3表達(dá)，進(jìn)而減少神經(jīng)元凋亡，減輕I/R損傷，最終發(fā)揮腦組織保護(hù)作用。

1.5 調(diào)節(jié)自噬

細(xì)胞自噬是腦I/R后細(xì)胞內(nèi)清除衰老或受損細(xì)胞器的主要代謝途徑之一，具有維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞生存的作用。mTOR是自噬的關(guān)鍵抑制分子[76]，可通過(guò)調(diào)節(jié)微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule-associatedprotein light chain 3，LC3）、泛素結(jié)合蛋白（p62）、及Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域蛋白（Beclin-1）等調(diào)控自噬[76-77]。LC3以LC3I和LC3II 2種形式存在，LC3II含量或LC3II/LC3I的值增高可反映自噬活性的增強(qiáng)[78]。p62作為經(jīng)典的自噬受體能通過(guò)特殊結(jié)構(gòu)域與LC3II結(jié)合，形成自噬小體，并在自噬溶酶體中降解，引發(fā)自噬[79]。Beclin-1是調(diào)控自噬上游的關(guān)鍵蛋白，參與自噬體膜的合成及自噬相關(guān)蛋白的招募[77]。研究表明SIRT1能夠調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)功能并參與調(diào)控自噬相關(guān)蛋白p62、LC3II的表達(dá)[80]。石瑤等[81]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)上調(diào)SIRT1、LC3II的表達(dá)，激活自噬，保護(hù)腦神經(jīng)免受缺血損傷。此外，也有研究表明白藜蘆醇通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)mTOR，上調(diào)Beclin-1的表達(dá)，提高神經(jīng)細(xì)胞自噬水平[82]。

線粒體自噬是通過(guò)清除受損線粒體，阻斷其損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡過(guò)程，其中所產(chǎn)生的氨基酸、能量可被機(jī)體吸收重新參與細(xì)胞代謝，因此調(diào)控線粒體自噬在腦I/R損傷的治療中尤為重要[83-84]。PHB2、TOM20蛋白分別位于線粒體內(nèi)外膜上，其表達(dá)能反映受損線粒體的降解情況[85-86]。向菲等[87]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過(guò)激活SIRT1，提高LC3II，降低p62、PHB2、TOM20蛋白表達(dá)，促進(jìn)線粒體自噬發(fā)生，減輕小鼠腦I/R損傷。因此研究者認(rèn)為白藜蘆醇在腦I/R中能適當(dāng)促進(jìn)線粒體自噬，選擇性地降解受損線粒體，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞存活十分有益[88]。

1.6 促進(jìn)神經(jīng)突觸的重塑

突觸重塑是恢復(fù)神經(jīng)功能的重要機(jī)制之一[89]。突觸素及突觸后致密物-95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）是突觸發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)功能的重要蛋白，其表達(dá)與突觸的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)[86]。-甲基--天冬氨酸（-methyl--aspartic acid，NMDA）受體NR2A/B是一種重要的中樞神經(jīng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體，能調(diào)節(jié)軸突、樹(shù)突結(jié)構(gòu)發(fā)育、突觸可塑性，并影響神經(jīng)元回路的形成[90]。李華鋼等[91]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能上調(diào)突觸素、PSD95和NR2A/B的表達(dá)，改善MCAO大鼠模型突觸活性區(qū)長(zhǎng)度和突觸后致密物厚度，提高突觸連接區(qū)面積，促進(jìn)突觸前后距離的縮短，從而提高信息傳遞效率。余萍萍等[92]在大鼠腦缺血后給予白藜蘆醇，發(fā)現(xiàn)缺血側(cè)皮質(zhì)突突觸素在1、7及14 d的表達(dá)均高于對(duì)照組，且14 d時(shí)突觸素的表達(dá)顯著增加，表明白藜蘆醇可增強(qiáng)神經(jīng)元突觸的重塑。

1.7 調(diào)節(jié)腦腸軸

腦腸軸是連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的雙向通路，腸道菌群的改變導(dǎo)致小腸免疫功能異常，是引發(fā)腦腸軸紊亂的關(guān)鍵[93]。輔助性T細(xì)胞17（helper T cell 17，Th17）參與早期炎癥反應(yīng)分泌促炎因子IL-17；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）能抑制外周和腦組織的促炎因子，發(fā)揮抑制炎癥的作用[94-95]。正常情況下二者能相互轉(zhuǎn)化且處于動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)平衡被破壞時(shí)，Th17、Treg的效應(yīng)相互抵抗以致免疫效應(yīng)降低，導(dǎo)致腦腸軸功能紊亂，引發(fā)炎癥反應(yīng)，參與腦缺血損傷發(fā)展[96]。白藜蘆醇通過(guò)減少腸道內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量、增加Treg數(shù)量、調(diào)節(jié)血漿和腸黏膜細(xì)胞因子IL-10、IL-17A水平來(lái)調(diào)控Th17/Treg的平衡，改善腦缺血炎癥損傷[97]。此外，MCAO發(fā)病后應(yīng)用白藜蘆醇治療3 d，可促進(jìn)小腸固有層Th1/Th2平衡向Th2極化方向傾斜，使Th17/Treg平衡向Treg傾斜，通過(guò)調(diào)腸道菌群，降低小腸促炎因子的表達(dá)及腸道血管通透性，減輕細(xì)胞因子介導(dǎo)的血腦屏障破壞和神經(jīng)炎癥[98]。

1.8 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）

ERS是由大量未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，引發(fā)細(xì)胞生理功能紊亂的一種狀態(tài)[99]。以往的研究表明，適度ERS的激活對(duì)機(jī)體是有益的，但持續(xù)而強(qiáng)烈的ERS可介導(dǎo)組織損傷[45]。葡萄糖調(diào)控蛋白78（glucose regulated protein78，GRP78），磷酸化胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（phosphorylation-protein kinase RNA like ER kinase，p-PERK），C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，Chop）是ERS的標(biāo)志性蛋白[100]。其中，腦I/R條件下會(huì)持續(xù)誘導(dǎo)ERS的激活，機(jī)體通過(guò)上調(diào)GRP78蛋白抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上未折疊蛋白的負(fù)荷，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷修復(fù)，而p-PERK和Chop的升高啟動(dòng)細(xì)胞損傷途徑，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，白藜蘆醇預(yù)處理可進(jìn)一步上調(diào)GRP78，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，下調(diào)p-PERK和Chop，減輕ERS對(duì)細(xì)胞損傷[101]。

綜上所述，白藜蘆醇可以通過(guò)保護(hù)血腦屏障、抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、促進(jìn)神經(jīng)突觸的重塑、調(diào)節(jié)腦腸軸和抑制ERS途徑，在腦缺血過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。分析相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激是白藜蘆醇抗腦缺血損傷的主要保護(hù)機(jī)制。值得注意的是，炎癥反應(yīng)是誘發(fā)腦缺血的重要因素之一，容易造成腦血管循環(huán)障礙、引發(fā)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此抑制炎癥反應(yīng)能改善神經(jīng)功能損傷。在白藜蘆醇介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制中，通過(guò)NF-κB核心通路調(diào)節(jié)上游靶點(diǎn)及炎性因子的表達(dá)，以抑制促炎因子的釋放參與炎癥反應(yīng)，但對(duì)于調(diào)控抑炎因子的釋放，白藜蘆醇相關(guān)的研究較少。在抗氧化應(yīng)激的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，以Nrf2/ARE為上游通路，參與調(diào)控CAT、SOD、NQO-1、HO-1等多種抗氧化酶的表達(dá)，降低胞內(nèi)活性氧及丙二醛的含量。同時(shí)還能激活Gil1/ptch1途徑及HSP70的表達(dá)，上調(diào)SOD含量，進(jìn)而提高腦組織的抗氧能力。但是，白藜蘆醇在保護(hù)血腦屏障、調(diào)節(jié)自噬、促進(jìn)神經(jīng)突觸的重塑、抑制ERS和調(diào)節(jié)腦腸軸等方面研究略顯不足。腦腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)與腸道溝通的橋梁。腦卒中會(huì)迅速引發(fā)腸道菌群紊亂，腸道菌群失調(diào)可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)進(jìn)一步加重腦損傷。因此，介導(dǎo)腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)作用改善腦缺血損傷，不乏是一條有效的治療途徑。見(jiàn)圖1。

圖1 白藜蘆醇抗腦缺血損傷的作用機(jī)制

2 白藜蘆醇藥動(dòng)學(xué)及藥物遞送系統(tǒng)研究

白藜蘆醇在水中溶解度小，對(duì)光、溫度不穩(wěn)定，易發(fā)生異構(gòu)化，半衰期短，在體內(nèi)吸收、代謝迅速且生物利用度低，限制了其在臨床上的應(yīng)用[102]。在人體口服代謝實(shí)驗(yàn)中，白藜蘆醇主要以葡萄糖醛酸苷和硫酸酯類(lèi)結(jié)合物的形式存在，血液中只能檢測(cè)到微量白藜蘆醇原型藥物，如單次25 mg時(shí)，在0.5～2.0 h的峰值質(zhì)量濃度小于10 ng/mL，白藜蘆醇與總代謝物血漿濃度僅為400 ng/mL[103]。動(dòng)物體內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能在大鼠胃腸道中迅速吸收，ig 2 min后即可在血液中檢測(cè)到其原型藥物，10 min左右到達(dá)至峰濃度（2.815±0.246）μg/mL，半衰期為（289.0±20.3）min，藥-時(shí)曲線下總面積為（475.7±52.9）mg·h/L，其在小腸和肝臟內(nèi)代謝產(chǎn)物的生物利用度僅為1%[104]。此外，另有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示，白藜蘆醇進(jìn)入體內(nèi)后多分布于血流灌注豐富的器官如肝、心、脾、肺及腎，在腦組織中的含量低，且30 min后腦組織中即無(wú)法檢測(cè)出，白藜蘆醇雖能夠穿過(guò)血腦屏障但含量較低，可能與其體內(nèi)的吸收代謝速率有關(guān)[105-106]。因此，如何增加白藜蘆醇穿透血腦屏障的含量，提高其生物利用度，成為亟待解決的問(wèn)題。目前已研發(fā)出多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，如固體分散體[107]、凝膠劑[108]、包合物[109]、脂質(zhì)體[110]及納米顆粒[111]等，通過(guò)改善白藜蘆醇生物活性成分分散狀態(tài)，增加化學(xué)穩(wěn)定性，提高臨床應(yīng)用率。

最新研究發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白（lactoferrin，Lf）是一種天然的鐵結(jié)合陽(yáng)離子糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，其受體在腦內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元上高度表達(dá)[112]。Li等[113]發(fā)現(xiàn)Lf具有神經(jīng)保護(hù)作用，能抑制缺血再灌注誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)，預(yù)防腦缺血所引起的損傷。因此，研究者將白藜蘆醇負(fù)載的PLGA納米顆粒與Lf結(jié)合，增強(qiáng)白藜蘆醇擴(kuò)散到大腦中，能顯著改善神經(jīng)炎癥，且治療效果遠(yuǎn)高于單獨(dú)使用白藜蘆醇組[114]。

另外，不同的給藥方式也是影響白藜蘆醇生物利用度的因素之一。目前，在白藜蘆醇治療腦缺血損傷中的給藥方式主要包括與iv，臨床研究顯示白藜蘆醇25～150 mg 1 h后，即可觀察到原型成分的血漿峰濃度（max），其含量?jī)H為2.2～31.1 nmol/L，第2峰在口服6 h后出現(xiàn)，這是由于白藜蘆醇代謝產(chǎn)物通過(guò)肝腸循環(huán)被腸重吸收的結(jié)果，但iv 15 mg/kg才存在肝腸循環(huán)[115-116]。盡管如此，無(wú)論還是高劑量iv，白藜蘆醇的廣泛代謝造成其生物利用度仍然較低，以至于血藥濃度難以達(dá)到藥理活性水平。其中，一項(xiàng)將載藥系統(tǒng)與給藥系統(tǒng)結(jié)合的新型技術(shù)，能顯著提高載藥量并改善腦組織含量低的現(xiàn)狀，同時(shí)解決納米藥物無(wú)法通過(guò)鼻腦途徑的弊端。將芳香開(kāi)竅引經(jīng)類(lèi)中藥成分β-細(xì)辛醚與穿肽膜R8聯(lián)合使用進(jìn)入鼻腔，有利于運(yùn)載白藜蘆醇的納米粒透過(guò)鼻腔黏膜和血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[117]。除上述優(yōu)點(diǎn)外，還發(fā)現(xiàn)該技術(shù)使腦內(nèi)的藥物濃度顯著高于肝腎中濃度，在持續(xù)釋放藥物的同時(shí)對(duì)肝腎等其余臟器影響較小，為其治療腦缺血開(kāi)發(fā)新的劑型及給藥途徑提供了方向。此外，納米囊、納米乳及納米混懸劑等納米技術(shù)在解決白藜蘆醇藥動(dòng)學(xué)障礙，提高其生物利用度的同時(shí)顯示良好的腦靶向性[118]。

但是，對(duì)于鼻腔給藥的方式也存在弊端，一方面鼻纖維毛的存在導(dǎo)致藥物易被清除，如何增加藥物在鼻腔內(nèi)滯留的時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收；另一方面，鼻腔給藥對(duì)于藥物的理化性質(zhì)、粒徑大小也有所限制。因此，白藜蘆醇納米技術(shù)的應(yīng)用尚待完善，納米材料的選擇及納米表面電荷和形狀均是需要解決的問(wèn)題，穩(wěn)定且無(wú)毒的納米材料能夠提高載藥量；另外，如何將載藥系統(tǒng)帶入臨床治療也是值得思考的問(wèn)題。

3 白藜蘆醇的安全性評(píng)價(jià)

隨著研究的深入，白藜蘆醇的安全性問(wèn)題也備受關(guān)注，其主要涉及毒理學(xué)評(píng)價(jià)、禁忌證、特殊人群用藥、注意事項(xiàng)及藥物間相互作用。研究表明白藜蘆醇的毒性作用的發(fā)生率與嚴(yán)重程度主要取決于白藜蘆醇的劑量。Hebbar等[119]分別以0.3、1.0和3.0 g/kg受試劑量干預(yù)大鼠28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以0.3 g/kg干預(yù)的大鼠未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但1.0和3.0 g/kg干預(yù)組雌雄大鼠均出現(xiàn)了不同程度的脫水、呼吸困難及明顯的腎毒性，如造成血清血尿素氮和肌酐水平升高，腎臟呈現(xiàn)不同程度的病理變化，甚至影響促紅細(xì)胞生成素的合成引發(fā)貧血。另有研究表明，當(dāng)口服劑量不超過(guò)0.1 g/d時(shí)，無(wú)論短期或是長(zhǎng)期（1年）白藜蘆醇均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；在1.0和1.5 g/d的劑量下，偶見(jiàn)胃腸道不適、腹瀉和熱疹等不良反應(yīng)；在大于2.5 g/d的劑量下，會(huì)發(fā)生惡心嘔吐和腹痛等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[120]，表明高劑量的白藜蘆醇具有一定毒性。臨床研究表明健康肥胖男性持續(xù)30 d白藜蘆醇0.15g/kg可顯著降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）含量及肝臟脂肪[121]。非酒精性脂肪肝患者白藜蘆醇0.05 g/kg可降低總膽固醇及三酰甘油含量，改善脂質(zhì)代謝異常，而白藜蘆醇3.0 g/d干預(yù)8周后，會(huì)增加非酒精性脂肪肝患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與AST含量[122]。綜上，低劑量白藜蘆醇的使用相對(duì)安全，無(wú)明顯肝腎毒性，但對(duì)于非酒精性脂肪肝患者而言，高劑量白藜蘆醇的治療顯然是不明智的選擇。

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量的白藜蘆醇可以顯著降低卵母細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，提高谷胱甘肽水平，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，提高體外受精的囊胚率[123-125]。此外，通過(guò)補(bǔ)充白藜蘆醇可以改善妊娠期及哺乳期小鼠的抗氧化能力，增加子宮動(dòng)脈的血流量，減少胎盤(pán)炎癥和肝三酰甘油沉積，但報(bào)道也稱(chēng)白藜蘆醇會(huì)導(dǎo)致胎兒胰腺發(fā)育腫大甚至異常[126]，提示孕婦服用白藜蘆醇可能存在安全問(wèn)題。另有研究表明白藜蘆醇作為植物雌激素，具有雌激素類(lèi)似功效，長(zhǎng)期使用會(huì)刺激女性乳腺、卵巢及子宮等部位癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)[127-128]。因此，對(duì)于具有以上癌癥風(fēng)險(xiǎn)及患者應(yīng)當(dāng)避免使用白藜蘆醇。

此外，白藜蘆醇可通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）同工酶活性改變聯(lián)合給藥藥物的藥動(dòng)學(xué)（即吸收和代謝）導(dǎo)致的安全問(wèn)題，研究顯示白藜蘆醇可顯著抑制CYP1A2、CYP2C9的活性，影響藥物代謝速率，造成藥效降低甚至增加毒性風(fēng)險(xiǎn)[129]。因此臨床對(duì)白藜蘆醇與經(jīng)由CYP1A2和CYP2C9代謝的藥物聯(lián)合使用時(shí)，需定期檢測(cè)血藥濃度以調(diào)整白藜蘆醇劑量，或避免聯(lián)合用藥。

雖然低劑量白藜蘆醇被認(rèn)定為是安全的，且具有良好耐受性，尤其對(duì)于健康肥胖及肝病患者，即使在疾病治療中長(zhǎng)期使用，也極少出現(xiàn)不良反應(yīng)；但仍不建議孕期使用，乳腺癌、卵巢癌及子宮癌患者應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間服用；考慮到其藥物間相互作用，白藜蘆醇與CYP所代謝藥物的聯(lián)合使用也應(yīng)盡量減少。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

腦缺血及再灌注損傷嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，其復(fù)雜的病理機(jī)制影響腦卒中患者神經(jīng)功能。白藜蘆醇作為一種天然中草藥成分，已被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)能通過(guò)保護(hù)血腦屏障、抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、促進(jìn)神經(jīng)突觸的重塑、調(diào)節(jié)腦腸軸和抑制ERS等途徑，能夠有效保護(hù)大腦免受缺血、缺氧損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，低劑量的白藜蘆醇具有良好的耐受性及安全性，適合長(zhǎng)期治療服用，但有限的臨床研究并不能完全揭示其可能發(fā)生的不良反應(yīng)。另外，白藜蘆醇在動(dòng)物模型中的治療時(shí)間窗口相對(duì)較長(zhǎng)，給藥時(shí)間從缺血發(fā)作前30 d到缺血發(fā)作后3 d不等，但所包含的研究幾乎完全基于健康的成年動(dòng)物，白藜蘆醇能否在老年動(dòng)物模型中達(dá)到同樣的效果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上，在未來(lái)的研究中需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以確保其安全有效性。

盡管白藜蘆醇藥物遞送系統(tǒng)研究十分廣泛，研究者致力于開(kāi)發(fā)各種安全低毒且高效的載藥方式與給藥方式，但對(duì)于新型技術(shù)是否影響藥物代謝過(guò)程、中間產(chǎn)物類(lèi)型及組織分布的報(bào)道仍不完善。另外，如何讓藥物盡可能的滯留在病灶區(qū)，以發(fā)揮最大藥效的同時(shí)降低其他不良反應(yīng)。腦缺血引起血腦屏障通透性的改變是否影響藥物吸收，如何將白藜蘆醇理化性質(zhì)與臨床實(shí)際需要相結(jié)合研制出集保護(hù)、靶向和控釋于一體的新型智能遞送系統(tǒng)，藉以更好地發(fā)揮白藜蘆醇療效而服務(wù)于臨床。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on protective effect and mechanism of resveratrol on cerebral ischemic injury

ZHANG Wen-jing, XU Hao-qun, LI Chong, HAN Bing-bing, ZHANG Yi-min

Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

Cerebral ischemia and reperfusion injury is the leading cause of disability and death worldwide. The development of neuroprotective agents from natural plants or drugs has become a key approach to the treatment of cerebral ischemia injury. Resveratrol, as a natural polyphenolic compound, is widely found in plants and foods. Many studies have shown that resveratrol can improve cerebral ischemia injury by protecting the blood-brain barrier, inhibiting inflammatory response, anti-oxidative stress, inhibiting apoptosis, regulating autophagy and other ways. The great potential of resveratrol in the treatment and prevention of cerebral ischemic injury has been confirmed, but its specific mechanism of action and molecular targets have not been fully elucidated. Therefore, based on the analysis of relevant literature at home and abroad in the past 10 years, the target and mechanism studies, pharmacokinetics, drug delivery system and safety evaluation of resveratrol in the treatment of cerebral ischemic injury were reviewed, in order to provide theoretical basis for the further development and application of resveratrol.

resveratrol; cerebral ischemic injury; mechanism of action; pharmacokinetics; drug delivery; safety evaluation

R285

A

0253 - 2670(2023)22 - 7564 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.033

2023-06-05

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ZR2020KH003）；濟(jì)南市高校院所創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2020GXRC012）；山東中醫(yī)藥大學(xué)青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2020-54-19）

張文靜，女，碩士研究生，研究方向?yàn)闇夭〗?jīng)典理論和中醫(yī)防治腦卒中活血化瘀類(lèi)經(jīng)典名方。E-mail: zhangwenjing202218@163.com

通信作者：張義敏，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事溫病經(jīng)典理論研究和基于溫病理論的感染學(xué)應(yīng)用研究。E-mail:zhang_yimin@163.com

韓冰冰，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事缺血性腦血管病的中醫(yī)藥防治研究。E-mail: sumusu@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]