己酮可可堿對(duì)心肌梗死溶栓治療患者血清炎癥因子和臨床療效的影響

謝蒙偉 胡春蘭 李世峰

(貴航貴陽(yáng)醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550000)

急性心肌梗死是世界上導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一〔1〕。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破壞是急性心肌梗死發(fā)展的主要機(jī)制，隨后的血小板和中性粒細(xì)胞聚集是導(dǎo)致急性心肌梗死的關(guān)鍵步驟〔2〕。其次是炎癥細(xì)胞因子的積累，主要是腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)，在梗死部位釋放游離氧自由基和氧化應(yīng)激，破壞心臟組織并導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔3〕。因此，炎癥細(xì)胞因子的激活和釋放受到抑制后可能減少心肌細(xì)胞凋亡壞死，從而減輕心肌損傷。己酮可可堿是一種黃嘌呤衍生物，于1984年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療間歇性跛行和外周血管疾病〔4〕。有實(shí)驗(yàn)研究描述了己酮可可堿在心血管疾病中的潛在益處，如抑制血小板聚集和血管壁黏附、有效清除氧自由基，防止血管內(nèi)皮損傷〔5，6〕。鑒于心肌梗死后細(xì)胞死亡的可能機(jī)制和己酮可可堿對(duì)心血管潛在益處，在溶栓治療后己酮可可堿是否能夠減輕心臟的損傷作用。因此，本研究擬評(píng)估己酮可可堿對(duì)心肌梗死溶栓治療的患者血清中炎癥因子釋放、血管再通率和主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 以貴航貴陽(yáng)醫(yī)院在2017年5月至2018年11月收治的急性心肌梗死患者105例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(n=53)和對(duì)照組(n=52)，對(duì)照組男41例、女11例，年齡45～74歲，平均年齡(58.7±15.3)歲，病程0.5～4.0 h，平均病程(2.4±1.5)h，梗死發(fā)生部位：前壁梗死19例、下壁梗死14例、多壁梗死11例、其他壁梗死8例；有家族史0例，缺血性心臟病1例，糖尿病18例，高血壓22例，有吸煙史25例，高脂血癥8例；肌酐(1.4±1.2)mg/dl，血紅蛋白(14.8±2.0)mg/dl；應(yīng)用β受體阻斷劑21例，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEIs/ARBs)25例，應(yīng)用鈣通道阻滯劑(CCBs)5例，應(yīng)用抗脂劑32例，應(yīng)用抗糖尿病藥物14例。治療組男43例、女10例，年齡46～76歲，平均年齡(59.2±14.2)歲，病程0.5～4.0 h，平均病程(2.3±1.6)h，梗死發(fā)生部位：前壁梗死20例、下壁梗死14例、多壁梗死10例、其他壁梗死9例；有家族史1例，缺血性心臟病2例，糖尿病17例，高血壓23例，有吸煙史27例，高脂血癥7例；肌酐(1.5±1.1)mg/dl，血紅蛋白(15.3±1.9)mg/dl；應(yīng)用β受體阻斷劑23例，應(yīng)用ACEIs/ARBs 26例，應(yīng)用CCBs 5例，應(yīng)用抗脂劑31例，應(yīng)用抗糖尿病藥物12例。兩組患者的基礎(chǔ)資料無(wú)顯著差異(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者均符合中國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；(2)患者均有急性心肌梗死溶栓治療的適應(yīng)證，無(wú)明顯禁忌證；(3)患者均知情同意本研究，并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患者存在溶栓治療禁忌證；(2)心臟、肝臟、腎臟等存在重大臟器損傷的患者；(3)孕婦或哺乳期女性；(4)對(duì)阿司匹林、氯吡格雷、鏈激酶或己酮可可堿過敏或有禁忌證的患者。

1.4治療方法 兩組均在急性心肌梗死發(fā)作后4 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，先60 U/kg靜脈推注依諾肝素鈉注射液(深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056850，規(guī)格：1.0 ml∶100 mg)，再將150萬(wàn)U尿激酶(黑龍江迪龍制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23020107，規(guī)格：50萬(wàn)U)溶于100 ml氯化鈉注射液中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴注完。溶栓治療后，對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)治療，包括常規(guī)吸氧，口服阿司匹林腸溶片(甘肅祁連山藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H62021159，規(guī)格：25 mg/片)和硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120018，規(guī)格：300 mg/片)各300 mg/d；治療組在與對(duì)照組相同的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上接受口服己酮可可堿緩釋片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970265，規(guī)格：400 mg/片)400 mg/次，3次/d。

1.5指標(biāo)檢測(cè) 觀察兩組患者溶栓治療后的血管再通率。檢測(cè)兩組患者治療前和治療3 d后血清中肌鈣蛋白(cTn)I、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和炎癥因子〔TNF-α、IL-6、干擾素(IFN)γ〕水平。隨訪比較兩組患者治療1個(gè)月后MACE、再梗死發(fā)生率和死亡率。

血管再通評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)溶栓治療后2 h內(nèi)患者的胸痛癥狀明顯改善；(2)溶栓治療后2 h內(nèi)心電圖ST段回落大于50%；(3)溶栓治療2 h內(nèi)新出現(xiàn)的心律失常；(4)心肌酶高峰前移：血清肌酸激酶異型峰值≤14 h，肌酸激酶峰值≤6 h。符合以上4條中的2條或以上表示血管再通。

采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中cTnI、CK-MB水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清炎癥因子(TNF-α、IL-6、IFNγ)水平。

隨訪記錄兩組患者治療后1個(gè)月之內(nèi)MACE，如血腦管事件、不穩(wěn)定心絞痛、新出現(xiàn)心律失常或原有心律失常加重、心力衰竭明顯加重等及再梗死發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血管再通率比較 對(duì)照組和治療組患者的血管再通率分別為84.62%(44/52)和84.91%(45/53)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較 組內(nèi)比較，兩組治療后cTnI較治療前明顯降低，CK-MB顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間比較，治療組cTnI和CK-MB明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組cTnI、CK-MB比較

與治療前比較：1)P<0.05;與對(duì)照組比較：2)P<0.05；表2同

2.3兩組治療前后血清炎癥因子比較 兩組治療后IFNγ、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前。且治療組的上述指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 各組治療前后血清炎癥因子比較

2.4兩組MACE和再梗死發(fā)生率比較 治療組MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組〔1例(1.89%)vs 6例(11.54%)；P<0.05〕。治療組無(wú)再梗死發(fā)生，對(duì)照組有2例(3.85%)發(fā)生再梗死，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5兩組病死率比較 治療組無(wú)患者死亡，對(duì)照組1例(1.92%)死亡，兩組死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

急性心肌梗死主要發(fā)病機(jī)制是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇下降甚至中斷，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞嚴(yán)重持久性缺血，最終導(dǎo)致的心肌凋亡壞死〔2，3〕。溶栓治療是目前大部分急性心肌梗死患者的主要治療手段，具有快速、操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較低等優(yōu)點(diǎn)〔8〕。但在接受溶栓治療后仍有部分患者易出現(xiàn)MACE，對(duì)臨床治療效果及患者生活質(zhì)量均有不同程度的影響〔9〕。急性心肌梗死時(shí)，炎癥細(xì)胞因子分泌增加，如TNF-α和IFNγ可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡及心肌重構(gòu)〔10，11〕。因此，抑制炎癥細(xì)胞因子的激活和釋放可能抑制心肌細(xì)胞凋亡壞死，減少心肌損傷。鑒于心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡壞死的可能機(jī)制和己酮可可堿的潛在藥理效應(yīng)，本研究擬評(píng)估己酮可可堿在急性心肌梗死患者接受溶栓治療后減輕心臟損傷的作用。

己酮可可堿作為一種非特異性磷酸二酯酶峰抑制劑，具有改善血液黏滯度、抑制血小板聚集和血栓形成等作用，最開始主要用于外周血管和腦血管疾病的治療〔12〕。近年來(lái)，已逐漸將己酮可可堿應(yīng)用到心血管疾病中的治療中。如研究表明在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，加用己酮可可堿可改善心力衰竭患者的臨床癥狀，降低再住院比例〔13〕；另外，蔡倫安等〔14〕的研究提示己酮可可堿能夠改善心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)，且可能的機(jī)制是通過免疫調(diào)節(jié)影響炎性細(xì)胞因子的激活和分泌有關(guān)；Namdar等〔5〕研究表明己酮可可堿能夠顯著減低心肌梗死患者溶栓治療后的cTnI峰值。以上研究提示己酮可可堿可以抑制炎癥因子的激活和釋放，從而減少心肌細(xì)胞壞死和損傷。

本研究中，兩組患者均在心肌梗死發(fā)作后4 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，兩組間血管再通率基本一致。隨后對(duì)照組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用己酮可可堿進(jìn)行治療。己酮可可堿治療組患者治療后血清中心肌損傷標(biāo)志物相較于對(duì)照組顯著降低，提示己酮可可堿可減少心肌損傷；且治療組與對(duì)照組比較血清炎癥因子的釋放顯著減少，提示己酮可可堿可抑制心肌梗死溶栓治療患者的炎癥反應(yīng)。己酮可可堿是一種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，可降低中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附，并降低血小板活化因子和細(xì)胞因子如TNF-α的反應(yīng)〔15，16〕。另外己酮可可堿抑制TNF-α的轉(zhuǎn)錄合成并抑制PDE活性，從而抑制炎癥反應(yīng)〔17〕。體外研究表明，己酮可可堿也可抑制IFNγ的合成及其他致炎因子的激活〔18〕。Neuner等〔19〕在一項(xiàng)研究中報(bào)道了己酮可可堿可下調(diào)IL-1β、IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子。本研究的結(jié)果與上述的已報(bào)到研究相一致，表明己酮可可堿可以抑制心肌梗死患者溶栓治療后的炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷。

本研究進(jìn)一步探討己酮可可堿對(duì)心肌梗死溶栓治療患者治療后1個(gè)月內(nèi)MACE、再發(fā)梗死和死亡率情況，發(fā)現(xiàn)己酮可可堿能夠減少心肌梗死溶栓治療患者M(jìn)ACE和再梗死的發(fā)生，減少患者的死亡率。

本研究的一些局限性：首先，這是一項(xiàng)試驗(yàn)性研究，僅進(jìn)行了有限數(shù)量的研究樣本。為了獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量和多中心研究。其次，由于時(shí)間的限制，研究的隨訪期為30 d，隨訪時(shí)間較短。因此，隨訪可延長(zhǎng)至6～12個(gè)月，以獲得準(zhǔn)確的結(jié)果。