松蘿干燥地衣提取物-松蘿酸或能輔助治療肝癌

文 王文敬 產(chǎn)柳佳（首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院 北京肝病研究所）

肝癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2020年全球肝癌新發(fā)病例約905677例，中國約占45.3%，肝癌具有易轉(zhuǎn)移、易侵襲、術(shù)后易復發(fā)、發(fā)病率及病死率高等特點，因此積極尋找有效的肝癌防治藥物是目前研究的熱點。在我國，90% 以上的肝癌患者都有乙型肝炎的病史，肝炎一定程度上會誘變成肝癌，對此我們需要高度重視。中醫(yī)素有“藥食同源”之說，醫(yī)藥與飲食屬同一個起源。“藥食同源”是指，許多食物即藥物，它們之間并無絕對的分界線，都可以用來防治疾病。堅持正確合理地調(diào)配飲食，食物亦會起到藥物所不能達到的治療疾病的效果。

松蘿為松蘿科松蘿屬植物節(jié)松蘿（女蘿、接筋草）Usnea diffracta Vain.或長松蘿（蜈蚣松蘿、天蓬草）U.longissima Ach.，以地衣體（葉狀體）入藥。具有清熱解毒、舒筋活血、清肝明目、止咳化痰等傳統(tǒng)功效。松蘿廣泛分布于青海、西藏東南部、四川西部、東北等地區(qū)。在云南地區(qū)松蘿又被稱“樹花菜”，樹花菜作為傳統(tǒng)民族文化的菜肴，是滇西少數(shù)民族婚宴必備的涼拌菜肴；早在古埃及時代就有將其作為香料加入煙草的記載。目前松蘿屬地衣被廣泛用于香料、食品、染料、日用化工等方面，化學成分及生物活性也有研究。松蘿酸（UA）是松蘿的主要有效成分，是植物松蘿干燥的衣的提取物，現(xiàn)代科學研究發(fā)現(xiàn)松蘿酸具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌、促傷口愈合等藥理作用。

1.松蘿酸抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞凋亡：松蘿酸在1.25μg/mL 濃度下可以抑制肝癌Hep G2和Hep G2.215細胞增殖，在光學顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，松蘿酸可以改變肝癌Hep G2和Hep G2.215細胞的生物學形態(tài)：細胞數(shù)減少，細胞皺縮呈不規(guī)則狀，出現(xiàn)凋亡狀態(tài)，細胞死亡漂浮增多，提示在一定濃度范圍內(nèi)松蘿酸具有抑制肝癌的作用。我們課題組前期通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)松蘿酸可以改變肝癌Hep G2 細胞的FOXO3 信號通路。FOXO3是由FOXO3基因編碼的人類蛋白質(zhì)。FOXO3a的異常表達，可能與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。癌癥中常見的是FOXO3a基因的下調(diào)，F(xiàn)OXO3a被稱為腫瘤抑制器。細胞實驗表明，松蘿酸對人體肝癌Hep G2 和Hep G2.215細胞增殖具有抑制作用，通過上調(diào)FOXO3a蛋白促進肝癌細胞凋亡。

2.抑制小鼠體內(nèi)腫瘤增長、抑制腫瘤血管生成：惡性腫瘤中血栓形成急劇增多，血管發(fā)生卷曲和擴張，新生血管常集中于腫瘤邊緣的現(xiàn)象。腫瘤細胞可產(chǎn)生腫瘤血管形成因子（bFGF和VEGF），促進宿主毛細血管和小靜脈內(nèi)皮細胞分裂，刺激毛細血管生長。有研究表明松蘿酸可以抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，調(diào)控細胞內(nèi)線粒體凋亡蛋白的表達，促進腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡；松蘿酸可顯著并且抑制小鼠血清bFGF和VEGF生成分泌及其相關(guān)受體bFGFR1、HSPG基因表達，抑制腫瘤血管生成。但肝癌細胞荷瘤小鼠模型不一定與人類腫瘤的自然生長一致，在人體內(nèi)，腫瘤生長與免疫系統(tǒng)的相互作用更為復雜。

3.松蘿酸納米制劑增效減毒：松蘿酸物產(chǎn)資源豐富容易獲取，被證實了具有抗癌活性，有很大的應用前景，但松蘿酸的肝臟毒性和低的水溶性限制了它在抗癌治療中的實際應用。

納米藥物制劑是指運用納米載體技術(shù)研究開發(fā)的一類新型藥物制劑。與藥物的其他劑型相比，納米藥物制劑具有改善藥物的穩(wěn)定性、延長體內(nèi)循環(huán)時間、增加安全性以及能夠?qū)崿F(xiàn)靶向遞送的優(yōu)點，在改善藥物的組織分布進而提高生物利用度方面表現(xiàn)出巨大的潛力。

用PLGA-納米球?qū)⑺商}酸包囊，治療動物體內(nèi)瘤，與游離狀態(tài)下松蘿酸給藥相比可以增加松蘿酸的腫瘤增長抑制率，并且減少毒副作用。小鼠的肝臟代謝組學研究結(jié)果表明，與松蘿酸原料藥相比較，松蘿酸納米晶與脂微球兩種劑型具有減輕肝毒性的作用。楊帆等采用兩步高壓勻質(zhì)法制備松蘿酸酯微球，對制備得到的松蘿酸酯微球進行小鼠肝臟細胞的代謝組學研究，結(jié)果表明與松蘿酸原料藥相比較，松蘿酸酯微球兩種劑型具有減輕肝毒性的作用。

原發(fā)性肝癌是第六大最常見的癌癥，也是2020年全球癌癥死亡的第三大原因。肝癌會引起患者疼痛、包塊，出現(xiàn)壓迫性的黃疸。腫瘤負荷會引起造血系統(tǒng)的抑制，導致患者心肺肝腎功能的抑制及引起骨骼系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，包括肺部或者大腦轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)咯血、四肢骨骼疼痛、貧血等表現(xiàn)。嚴重時肝癌會引起患者出現(xiàn)大量腹水，導致病人出現(xiàn)腹脹、消化不良，以及肝性昏迷的癥狀，致使病人意志喪失、休克。流行病學表明，肝癌發(fā)病因素與乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、黃曲霉毒素、飲水污染、長期飲酒、肝硬化、性激素、亞硝胺類物質(zhì)有關(guān)。由于地域不同和飲食習慣的差異，浙江、廣西、江蘇、內(nèi)蒙古、吉林地區(qū)是我國肝癌高發(fā)地。

中醫(yī)藥治療腫瘤已成為我國腫瘤治療的特色，一定程度上提高了患者生存質(zhì)量，延長患者長期生存率，降低了術(shù)后腫瘤的復發(fā)率。其中，藥食同源類中藥具有安全性高，副作用小，價格低廉，劑型靈活，功效明確，患者依從度高，可長期服用等優(yōu)點，在中醫(yī)藥抗腫瘤理論指導下合理組方運用，可在惡性腫瘤的預防中發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢。松蘿屬地衣?lián)碛杏凭玫乃幱脷v史，但研究起步較晚，力度和深度不夠，應該進一步研究松蘿酸抗肝癌的作用機制，有利于該屬地衣的開發(fā)與利用，亦為抗肝癌新藥研發(fā)提供實驗基礎(chǔ)。