超聲診斷早孕期Meckel-Gruber 綜合征1例并文獻復(fù)習

王 彤，霍 華，劉紅梅（通信作者）

（廣東省第二人民醫(yī)院超聲科 廣東 廣州 510317）

1 病情概述

孕婦26 歲，G1P0，孕12+3周常規(guī)早孕期NT 檢查來我院就診。既往體健，否認近親婚配。超聲表現(xiàn)：子宮內(nèi)見單胎。胎頭輪廓不完整，顱骨強回聲光環(huán)連續(xù)性中斷，枕部可見范圍約9 mm×5 mm×4 mm 的囊性無回聲包塊凸向羊膜腔，邊界清，可見包膜，內(nèi)無分隔回聲帶（圖a、b）。胎兒腹部外形膨隆，雙腎體積明顯增大，形態(tài)失常，大小均約14 mm×11 mm×10 mm，實質(zhì)回聲增強，皮髓質(zhì)分界不清，其內(nèi)可見多個微小囊狀結(jié)構(gòu)（圖d），膀胱未見顯示（圖e）。脊柱及四肢可顯示，右足探及6 趾聲像（圖g、h）。超聲提示：胎兒腦膜膨出、多囊腎、右足多趾等，綜上考慮Meckel-Gruber綜合征可能。孕婦及家屬同意接受基因檢測，臨床全外顯子組測序-Trio 顯示：與Meckel-Gruber 綜合征1 型（OMIM 24900）相關(guān)的MKS1 基因chr17:56283904-56283905 存在純和突變。孕婦及家屬要求終止妊娠，引產(chǎn)后觀察大體標本（圖c、f、i），符合上述超聲所見結(jié)果。

2 討論

Meckel-Gruber 綜合征（Meckel-Gruber syndrome，MGS）是一種罕見、致死性、常染色體隱性遺傳的先天性畸形疾病，以纖毛和鞭毛功能障礙引起的纖毛病為特征。全世界的發(fā)病率從1/13 250 到1/140 000 不等，男女發(fā)病率相近。據(jù)報道，古吉拉特印度人的發(fā)病率最高。該病在近親婚姻中很常見，但也可發(fā)生在非近親婚姻中[1]。

Meckel-Gruber 綜合征遺傳異質(zhì)性強，致病基因位點多，目前已發(fā)現(xiàn)至少11 個基因突變位點，主要包括MKS1、TMEM216（MKS2）、TMEM67（MKS3）、CEP290（MKS4）、RPGRIP1L（MKS5）、CC2D2A（MKS6）、NPHP3（MKS7）、TCTN2（MKS8）、B9D1（MKS9）、B9D2（MKS10）及TMEM231（MKS11）[2]。其 中，RPGRIP1L 是一種纖毛蛋白，可定位于纖毛基底部并與視網(wǎng)膜色素變性GTP 酶調(diào)節(jié)因子相互作用[3]，通過維持過渡區(qū)CEP290 的數(shù)量來控制纖毛門控[4]。纖毛是細胞外膜的延伸，主要介導(dǎo)細胞與細胞外環(huán)境之間的通信。纖毛或纖毛錨定結(jié)構(gòu)的破壞會導(dǎo)致一組多效性遺傳病，稱為纖毛病[5]。MGS 即是由多種基因突變導(dǎo)致初級纖毛缺陷，從而破壞胚胎發(fā)育過程，對于新生兒來說是致命的。

MGS 的超聲診斷標準需同時具有以下3 種典型表現(xiàn)中的至少2 種，即多囊腎、枕部腦膨出（或任何其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常）、多指（趾）畸形，其發(fā)生率分別約100%、90%、83.3%[6]。少數(shù)可合并肝臟發(fā)育異常（如肝囊腫、門靜脈周圍纖維化）、長骨彎曲和縮短、男性生殖器異常、唇裂/腭裂、胃腸異常（如臍膨出）、先天性心臟缺陷和肺發(fā)育不全。超聲最早可于孕11 周發(fā)現(xiàn)腦膨出,此孕周后胎兒的手指伸開，足部姿勢也比較自然而便于觀察。還可以選擇胎兒磁共振以獲得更好的軟組織分辨率，但需要解決因胎兒運動導(dǎo)致的成像偽影[7]。此外，妊娠12 周后測量母體血清或羊水中的甲胎蛋白水平可能有助于檢測各種神經(jīng)管缺陷[6]，綜合使用以上方法可以提高產(chǎn)前診斷的準確性。

MGS 的鑒別診斷主要考慮在超聲檢查中有相似異常聲像改變的疾病。如PKHD1 基因突變引起的常染色體隱性遺傳性多囊腎也會出現(xiàn)腎臟增大，呈囊性改變以及肝纖維化，并伴有嚴重的早發(fā)癥狀[8]。13 三體綜合征也可伴有如前腦畸形、胼胝體發(fā)育不全等中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，也可見多囊腎（31%）、軸后多指（趾）畸形、心血管畸形，但無肝纖維化[9]。由HYLS1 基因突變引起的胎兒積水綜合征特點是羊水過多、多指畸形、腦積水伴腦中線結(jié)構(gòu)缺失，但無多囊腎，肝導(dǎo)管板畸形或腦膨出[10]。由NPHP 相關(guān)基因突變引起的Senior-Loken 綜合征可伴發(fā)腎囊性病變、Dandy-Walker 畸形和肝臟疾病，但無多指畸形和腦膨出[11]。MGS 的確診還需要借助基因檢測，對疑似病例進行細致的尸檢是必要的。

使用DNA 檢測篩查已知MGS 相關(guān)基因的突變可以幫助臨床明確診斷。分子診斷策略包括單基因突變的篩選和多基因組合的靶向克隆測序。單基因檢測的診斷敏感性較低，多基因組合可以通過序列分析和缺失/重復(fù)分析測試MGS 和其他纖毛病基因[12]，還可以考慮通過全外顯子組測序（WES）或全基因組測序（WGS）對攜帶者進行更全面的檢測。由于鑒別診斷的廣泛性和不同纖毛病之間等位基因的廣譜性，提示著臨床需要更準確的分子診斷并對基因型-表型相關(guān)性進一步細化。

MGS 是常染色體隱性遺傳病，大多數(shù)患有MGS的嬰兒會出現(xiàn)死產(chǎn)或在出生后幾小時或幾天內(nèi)死亡。在第一胎發(fā)現(xiàn)畸形兒后，應(yīng)建議父母盡早終止妊娠并進行胎兒尸檢以明確診斷，同時應(yīng)盡早通過家系分析的方式確認突變基因，以此為后續(xù)的產(chǎn)前診斷或胚胎植入前的遺傳學診斷提供依據(jù)。若選擇再次妊娠，一些家庭可能會使用輔助生殖技術(shù)，例如體外受精（IVF）和單基因疾病的植入前基因檢測（PGT-M）[3]，從而避免復(fù)發(fā)。