可降解高分子材料在心血管治療植介入器械中的應用

王云兵， 郭高陽

（四川大學 國家生物醫(yī)學材料工程技術研究中心，四川 成都 610064）

心血管疾病是全球范圍內最主要的死亡原因之一，其導致的死亡占比已超過40%。我國心血管疾病患者已超過3.3 億人，每年該疾病導致的死亡人數(shù)超過400 萬［1］。心血管植介入器械能夠通過植入人造材料修復或者替代病變的心血管組織，是終末期心血管疾病最為有效的治療方式，其中血管支架、人工小血管和心臟封堵器等植介入器械可用于治療冠脈血管疾病和先天性心臟病等，近年來需求量日益增長。

傳統(tǒng)的心血管植介入器械大多由不可降解材料制備，植入后作為異物永久留存體內，容易引起慢性炎癥反應，造成周圍組織結構功能損傷；且不具備天然心血管組織的生物活性和生理功能，無法像自體組織一樣生長代謝修復，容易出現(xiàn)結構衰敗以及血栓等問題，制約了其在臨床的進一步應用［2］。例如金屬冠脈支架植入后有可能引發(fā)晚期再狹窄和血栓風險［3］；金屬封堵器植入后有可能造成心臟組織磨損和房室傳導阻滯［4］；聚四氟乙烯人工小血管存在血栓和狹窄問題等，導致遠期通暢率較低［5］?？山到庑难苤步槿肫餍翟谥踩肭捌谀軌蛞揽垦b置自身的機械性能臨時性修復或替代天然心血管組織，恢復或改善其血流動力學功能，同時引導周圍組織愈合、修復和重塑，達到新狀態(tài)下的組織生長代謝穩(wěn)態(tài)，隨后植入材料在體內逐漸降解吸收，實現(xiàn)心血管組織結構修復再生和正常生理功能重建，從而克服了傳統(tǒng)心血管植介入器械終身留存于體內的問題。

1 可降解高分子材料的種類與特性

可降解脂肪族聚酯組成成分確定，制備過程可控，具有良好的機械性能和一定的生理環(huán)境穩(wěn)定性，生物相容性良好，降解產(chǎn)物安全，這些優(yōu)勢使得它們被廣泛應用于可降解心血管植介入醫(yī)療器械的制備。目前已被批準應用于人體植入的可降解脂肪族聚酯主要包括聚乳酸（PLA），聚對二氧環(huán)己酮（PDO）、聚己內酯（PCL）和聚羥基乙酸（PGA），它們的化學結構組成、機械物理性質和降解吸收周期等性質均有明顯差別（表1）［6-9］，因此適合用于構建具有不同功能的可降解心血管植介入器械。

表1 臨床使用的可降解高分子材料的物理性質和降解周期Tab. 1 Physical properties and degradation period of clinically used biodegradable polymer materials

1.1 聚乳酸（PLA）

PLA 是一種熱塑性聚酯材料，其中乳酸重復單元可分為D 型和L 型兩種構型，即左旋聚乳酸（PLLA）和右旋聚乳酸（PDLA），重復單元的旋光特性對聚乳酸的物理性質有顯著影響［10-11］。同種手性單元組成的PLLA或者PDLA均聚物由于立體規(guī)整性好，呈現(xiàn)半結晶狀態(tài)，具有較高的拉伸強度（50～70 MPa）和模量（3～4 GPa），且玻璃化轉變溫度（60 ℃）高于體溫，因此可應用于需要承受高應力的強支撐性心血管醫(yī)療器械的制備，而外消旋聚乳酸（PDLLA）結晶性能和力學性能均弱于PLLA。水解是PLA 體內降解的主要形式，水分子首先進攻PLA 聚合物中的無定形部分，然后從結晶區(qū)域的邊緣逐漸向中心滲透，因此高結晶度的PLA降解周期也較長，PLLA 通常需要兩年以上才能完全降解吸收。PLLA 的初始力學性能在體內一般能夠維持6個月，而PDLA 的初始力學性能僅能維持1～2 個月［12］，在這個過程中會出現(xiàn)分子量的降低但不會產(chǎn)生明顯的質量損失，隨著植入時間延長，PLA會逐漸水解為乳酸單體，最終被人體代謝為二氧化碳和水，排出體外，具有良好的生物相容性。

1.2 聚對二氧環(huán)己酮（PDO）

PDO 主鏈結構中含有大量醚鍵和酯鍵，因此具有較高的鏈柔性，同時也賦予其良好的結晶性能［13］。PDO的玻璃化轉變溫度約為-10 ℃左右，結晶度較高（55%），力學性能較好，擁有較高的拉伸強度和模量（1～2 GPa），具備一定的力學支撐性能［9，14］。PDO在體溫下處于高彈態(tài)，具有一定的形狀記憶能力。PDO材料在體內可以維持約3個月左右的力學支撐性，植入后6～12個月被人體吸收［15］。以往研究表明PDO 降解產(chǎn)物安全，引起的炎癥反應較為輕微［16-17］。

1.3 聚己內酯（PCL）

PCL 的重復單元為含有6 個碳的直鏈結構，具有良好的鏈柔性和規(guī)整的結構，鏈段之間的偶極作用較強，因此結晶性能良好。PCL 的熔點和玻璃化轉變溫度較低，分別為53～63 ℃和-60～-65 ℃，在室溫下處于高彈態(tài)，其拉伸強度（20 MPa）和模量（400 MPa）較低，但具有高延伸率（1 000%）［18］，在大應力作用下容易產(chǎn)生變形，因此更適合用作心血管軟組織替代物。PCL的體內降解機理與PLA類似，均通過酯鍵水解進行，然而由于其主鏈化學結構更為疏水，其降解周期較長，一般需要數(shù)年才能被人體降解吸收［19］。

1.4 聚羥基乙酸（PGA）

PGA的重復單元為直鏈性結構，由于沒有甲基側基，PGA 的聚合物鏈可以緊密地排列在一起，導致它有很高的結晶度（45%～55%）和高的熱穩(wěn)定性（熔點范圍220～230 °C）以及高機械強度（115 MPa）和剛度（7 GPa）［20］。PGA 主要通過水解進行降解，機械性質下降迅速，體內降解速率快于體外降解速度，因此推斷其降解過程可能有酶的參與。PGA植入體內1個月后強度已明顯減弱，6～12月完全降解吸收［21］，最終形成的降解產(chǎn)物羥基乙酸可以通過尿液排出，具有較高的安全性。

2 可降解心血管植介入器械的材料性能要求

為了使可降解心血管治療器械植入人體后能夠發(fā)揮預期功能，在選擇和制備用于構建可降解心血管醫(yī)療器械的高分子材料時，需要著重考慮材料的機械性能、降解性能和生物性能（圖1）。

圖1 可降解高分子材料植入后機械性能、降解性能和生物性能變化情況Fig. 1 Changes in mechanical properties， degrada tion performance, and biological effect of biodegradable polymer materials after implantation

2.1 機械性能

植入早期，可降解心血管治療器械應當與不可降解器械具有類似的機械功能，例如血管支架應當具備良好的力學支撐性能和介入輸送性能［22-23］，人工小血管需要具有與天然血管組織相似的力學順應性并能夠承受血管壓力［24］，介入心臟封堵器需要能夠牢固錨定心臟組織缺損部位并阻斷血流通過［25］?？山到飧叻肿硬牧系臋C械性能對其制備的器械性能有決定性影響，因此合適的機械性能是可降解高分子材料能夠用于心血管植介入器械構建的前提。

2.2 降解性能

可降解心血管治療器械在植入體內一定時間后，其力學性能會隨著材料降解逐漸下降。如材料降解過快而組織修復再生不足，則會存在碎片脫落至血管中的風險，無法實現(xiàn)預期功能；如材料降解周期過長，則降解產(chǎn)物有可能會對周圍組織造成持續(xù)炎癥刺激反應，引起心臟或血管組織功能失常，導致出現(xiàn)血栓、組織過度增生或心臟節(jié)律紊亂等問題，并發(fā)癥風險較高。因此，可降解高分子材料的降解周期應當與心血管組織修復再生過程相匹配。

2.3 生物性能

可降解心血管治療器械作為外部材料植入人體后會引起炎癥反應，雖然適度的炎癥反應對于心血管組織修復愈合是必需的［26］，然而過度的炎癥反應可能會造成組織過度增生、纖維化或者內皮化困難，無法形成具有正常結構和生理功能的心血管組織，導致發(fā)生血栓、狹窄和心律失常等并發(fā)癥風險［27-29］。此外，可降解高分子材料與血液接觸后也可能會引起蛋白黏附、血小板激活和凝血級聯(lián)反應，導致急性血栓生成，需要盡快內皮化以形成天然血管屏障［30-31］，縮短抗凝藥物的服用時間。因此，可降解高分子材料植入后應當具有溫和的炎癥反應以及良好的抗凝血、促內皮化性能。

3 典型可降解心血管植介入器械

3.1 全降解血管支架

全降解血管支架已成為心血管支架領域的研究熱點（圖2）。相較于傳統(tǒng)的金屬支架，全降解支架在恢復血管功能后能夠自然降解，減少植入物和血管的長期相互作用，降低再狹窄和血栓形成的風險。理想的全降解血管支架在植入后其力學性能變化應當與血管重建過程匹配，植入前期力學支撐性能與金屬支架相當（通常6個月以內），維持血管通暢；隨著支架材料降解，其徑向支撐力逐漸降低，血管開始重構（6 個月至1 年）；最終支架被人體組織完全吸收，血管重建并恢復其正常生理脈動功能（1～3年）［32］。支架植入前期主要發(fā)揮力學支撐的作用，為了滿足這一要求，支架材料應當具有高模量，并在植入后前6 個月內力學性能不發(fā)生明顯衰減。此外，全降解支架需被壓握在球囊上，然后輸送至病變血管部位進行擴張，壓握擴張過程中支架變形量較大，因此對可降解材料的韌性也提出了較高的要求。目前全降解冠脈支架產(chǎn)品例如樂普的Neovas 等采用PLLA可降解高分子作為支架材料［33］，PLLA具有剛性高的特點，在植入初期可為支架提供足夠的力學支撐性能，滿足冠脈支架的基本功能需求，再進一步結合結構設計優(yōu)化和材料加工成型技術，可改善PLLA 支架的耐形變能力，從而滿足介入輸送的要求，最終獲得能夠應用于臨床的全降解支架產(chǎn)品。

圖2 全降解聚合物血管支架Fig. 2 Fully degradable polymer vascular stents

3.2 組織工程人工小血管

通過可降解高分子材料構建組織工程血管，能夠恢復血管的正常功能，可為冠心病的治療提供新的選擇。大部分可降解合成高分子材料能夠通過靜電紡絲技術制備成柔性多孔的人工小血管，且力學強度能夠承受正常的血流壓力。然而，可降解高分子材料制備的組織工程小血管依然存在一些不足，主要體現(xiàn)在其順應性與天然血管存在明顯的適配性差異，容易引起吻合口血流動力學紊亂，且植入后的炎癥反應會導致內膜過度增生和內皮化延遲，導致血栓和狹窄發(fā)生風險，長期通暢率較差，目前尚未進入大規(guī)模臨床應用［34-36］。耶魯大學Niklason 教授提出了體外組織工程制備無細胞人工血管的策略［37-38］，通過在循環(huán)應力條件下將人源平滑肌細胞（SMC）在PGA 聚合物骨架上培養(yǎng)7～10 周后，脫細胞去除血管中的細胞和抗原成分，最終得到不含細胞的人工血管材料（圖3～5）。圖4b～4c 分別為4a 中的B、C、 D、 E 的電鏡圖片。圖5 中的a、m 分別表示血管外膜層（neoadventitia）和中膜層（medial layer），它們的邊界用虛線標示。從圖5中黑色箭頭標識的區(qū)域可以看到血管已經(jīng)與周圍脂肪組織或上皮組織發(fā)生融合，其中插圖是星號標識區(qū)域的放大圖片。通過該方法得到的人工血管結構組成和機械性能與天然血管相似，同時具有低的炎癥反應，目前該人工血管已經(jīng)開展了用于血液透析通路的臨床試驗［39-41］，在冠狀動脈搭橋手術中的應用尚處于臨床前研究階段。

圖3 無細胞人工血管構建策略示意圖［38］Fig. 3 Steps in construction of human acellular vessel[38]

圖4 無細胞人工血管的微觀結構［37］Fig. 4 Ultrastructure of the human acellular vessel matrix[37]

圖5 無細胞人工血管作為血液透析通路植入前和植入后的病理學染色圖像［37］Fig. 5 Representative pathological staining of human acellular vessels before and after implantation[37]

3.3 全降解心臟封堵器

心臟封堵器是治療先天性心臟結構缺損或防治心源性卒中的有效方式，現(xiàn)有心臟封堵器通常采用不可降解鎳鈦合金材料制備，植入患者心臟后永久留存于體內，易引起組織磨損穿孔等遠期并發(fā)癥［42-43］，全降解封堵器在引導組織修復封堵完全后降解吸收，避免了傳統(tǒng)金屬封堵器帶來的遠期并發(fā)癥風險，有望為先天性心臟結構缺損修復和心源性卒中防治提供更為先進的治療方案，是心臟封堵器發(fā)展的必然趨勢。全降解心臟封堵器的主要組件為框架和阻流膜，框架一般為絲材編織的網(wǎng)狀結構，能夠錨定和貼合心臟植入部位；阻流膜位于框架結構內部，可以阻擋血流通過，框架和阻流膜的功能相互配合能有效封堵缺損部位。理想的全降解心臟封堵器在植入后的急性炎癥期應當發(fā)揮即刻封堵功能，確保其牢固錨定在心臟缺損處并阻擋血流通過；在組織生長期心臟組織開始逐漸向封堵器表面和內部生長，封堵器力學性能和結構應基本保持不變（通常3個月以內）；在組織成熟期，全降解封堵器逐漸被人體吸收并被自體組織取代（6～12 個月）。全降解封堵器材料的初始力學性能需要能夠滿足輸送、釋放和即刻封堵的要求，因此框架材料應當具備良好的彈性和韌性，以更好地貼合植入部位，而阻流膜則應當具有較高的強度，以承受血流壓力。進一步考慮植入后的降解過程和組織修復再生進程，全降解封堵器的力學性能和結構在組織完成包裹前應當保持相對穩(wěn)定，在組織修復重建完成后快速降解吸收。根據(jù)上述封堵器的性能要求，PDO和聚羥基脂肪酸酯（PHA）等可降解聚合物具有較好的組織順應性，有望用于封堵器框架制備，而PLA、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等可降解聚合物具有一定的力學強度，有望用于阻流膜制備。然而現(xiàn)有聚合物材料的強度、韌性、降解性能與人體組織修復周期仍難以完美匹配，其力學性能、降解性能和內皮化修復能力仍需進一步改善。此外，現(xiàn)有全降解聚合物封堵器缺乏形狀記憶性能，在壓握釋放后難以完全恢復初始設計形態(tài)，可導致封堵不全甚至器械脫落，亟需開發(fā)新的全降解封堵器制備技術以增強其形狀恢復能力，實現(xiàn)封堵器的成型和封堵穩(wěn)定。國內可降解心臟封堵器的研發(fā)居于國際領先水平（圖6），四川大學國家生物醫(yī)學材料工程技術研究中心與上海形狀記憶合金材料有限公司及中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院在全降解心臟封堵器產(chǎn)品開發(fā)領域展開了緊密合作，研制出具有不同降解速率和力學性能的框架材料和阻流膜材料以及獨特的成型鎖定技術，開發(fā)出全球首個獲批上市的全降解卵圓孔封堵器及室間隔封堵器，用于治療心源性腦卒中及先天性室間隔缺損［44-45］，開發(fā)的全降解房間隔封堵器已進入國家藥監(jiān)局注冊階段，開發(fā)的全降解左心耳封堵器完成了全球首例臨床植入。先健科技（深圳）有限公司等開發(fā)的心臟封堵器采用PLLA 材料制備框架和阻流膜，也已進入臨床試驗階段［46］。

圖6 可降解心臟封堵器Fig. 6 Degradable cardiac occluders

4 面臨的挑戰(zhàn)

4.1 制備可適配不同力學性能需求的可降解高分子材料

現(xiàn)有可降解高分子材料的機械性能無法完全滿足心血管植介入器械在強支撐固定、軟組織替代和介入輸送等多種使用條件下的力學性能需求，成為利用可降解高分子材料構建心血管植介入器械過程中的最大限制因素。開發(fā)高強韌和具有形狀記憶性能的新型硬材料，以及開發(fā)能夠模擬人體心血管組織生物力學性能的新型軟材料，將成為未來相當長一段時間內可降解高分子材料開發(fā)的主要方向。

4.2 開發(fā)降解速率可調的可降解高分子材料

現(xiàn)有可降解高分子材料的降解速率與心血管組織的修復或再生速度無法完全匹配，過快或過慢降解均會導致器械功能失效或造成并發(fā)癥風險。因此，如何控制可降解高分子材料的降解速率以適配不同患者個體和不同植入部位的組織修復再生速度是開發(fā)可降解高分子材料過程中面臨的一個重要挑戰(zhàn)。

4.3 開發(fā)具有生物活性的可降解高分子材料

現(xiàn)有可降解合成高分子材料植入后有可能引起凝血應答反應和免疫應答反應，可能導致血栓或組織修復障礙，通過制備具有生物活性的可降解高分子材料，能夠主動調控植入后的凝血和免疫反應，激活人體內源性組織修復能力，重建心血管組織天然結構并恢復其正常生理功能，是未來可降解高分子材料發(fā)展的重要方向。

5 結語

可降解心血管植介入器械為心血管疾病的治療提供了全新的途徑和方法，基于可降解高分子材料制備的全降解冠脈支架和全降解心臟封堵器等心血管器械已在我國相繼上市，標志著我國在可降解心血管材料研究及器械開發(fā)領域已經(jīng)邁入國際先進水平。隨著可降解高分子材料技術的不斷發(fā)展，預計在不久的將來會有更多的創(chuàng)新型可降解心血管植介入器械問世，為患者帶來更好的治療效果和生活質量。

作者貢獻聲明：

王云兵：論文撰寫。

郭高陽：論文共同撰寫。