針刺治療帕金森病作用機(jī)制及研究進(jìn)展

吳凌鋒，徐百靈，袁文杰，董 碩，劉雙琦，張晶萁，吳大龍，陳新華*

（1. 長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2. 遼源市中醫(yī)院，吉林 遼源 136299：3. 長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）又名震顫麻痹，近年來的相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國PD 患者逐年增加，每10 萬60 歲以上的老人中就有1 800 人患有該病，我國PD 患者眾多，占全球PD患者總數(shù)二分之一[1]。PD 的主要臨床癥狀是震顫，肌強(qiáng)直，動作遲緩和姿勢失衡。PD 在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早有相關(guān)論述。1991 年擬定的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)》中，將PD 命名為“顫證”[2]。2020年最新的《中國帕金森病治療指南（第四版）》中，表明了PD 的早診斷與早治療的重要性，不但能改善PD 主要臨床癥狀，并可以延緩病情惡性發(fā)展[3]。

雖然《帕金森病治療指南》中，左旋多巴制劑是治療PD 的主要藥物之一[4]。但是隨著疾病的發(fā)展和西藥的長期使用，會出現(xiàn)貧血、焦慮，抑郁等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響日常生活。針刺作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法，可以疏通人體經(jīng)絡(luò)，運(yùn)行氣血，聯(lián)絡(luò)臟腑，使機(jī)體達(dá)到陰陽平衡狀態(tài)。近年來，針刺治療PD 的相關(guān)研究報道屢見不鮮，療效顯著。臨床上通過針刺、電針、頭針等多種方法，調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、α-突觸核蛋白的調(diào)控異常、線粒體功能缺陷，減輕中腦黑質(zhì)多巴胺（dopa-mine，DA）能神經(jīng)元的神經(jīng)損傷[5]，達(dá)到改善本病的作用。故本文通過總結(jié)歸納近年來針灸治療PD 的相關(guān)內(nèi)容，探討PD 可能的發(fā)病機(jī)制。

1 針刺調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)改善PD

氧化應(yīng)激（oxidative Stress，OS）是一種失衡狀態(tài)，當(dāng)氧化與抗氧化兩種作用失衡時，導(dǎo)致中腦內(nèi)產(chǎn)生過量的活性氧自由基及其他氧化中間產(chǎn)物，研究認(rèn)為，活性氧自由基具有強(qiáng)氧化性，會誘導(dǎo)細(xì)胞衰老導(dǎo)致機(jī)體損傷。氧化應(yīng)激反應(yīng)與多種病理過程有關(guān)，是帕金森病發(fā)病過程的中心環(huán)節(jié)[6-9]。研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)與中腦DA 能神經(jīng)元損傷關(guān)系緊密[10]。大腦內(nèi)細(xì)胞氧需求量大，是人體氧化代謝最活躍的器官，但抗氧化能力較差。隨著年齡的逐漸增長，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)老化，更易受到氧化應(yīng)激反應(yīng)影響。正常情況下，機(jī)體內(nèi)的谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、 過氧化氫酶（catalase，CAT）等物質(zhì)，能及時消除大腦內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基等氧化中間產(chǎn)物，從而維持體內(nèi)氧化還原平衡，繼而修復(fù)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的損傷，保持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能[11]。

GSH 是細(xì)胞內(nèi)一種重要的抗氧化劑[12-14]，對調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激發(fā)揮著重要作用。GSH 在GSH-Px 催化下，GSH 被氧化為氧化型谷胱甘肽，產(chǎn)生O2和H2O，隨后氧化型谷胱甘肽在其他酶的催化下，再生成GSH。通過這一反應(yīng)，GSH 能清除體內(nèi)多余的自由基，抑制過氧化。GSH-Px 是一種酶類蛋白質(zhì)，它利用GSH 作為原料，分解人體內(nèi)多余的自由基。它與體內(nèi)的SOD 和CAT 共同發(fā)揮抗氧化作用。

袁紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，針刺風(fēng)池、大椎后可以明顯提高SOD 和GSH-PX 活力，降低丙二醛（MDA）含量，證實(shí)了針刺治療可以調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)來改善PD 癥狀。施茵等[16]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，針刺對PD 動物模型中腦內(nèi)SOD、GSH-Px、CAT 等具有良性的調(diào)控作用，能夠增強(qiáng)相關(guān)抗氧化酶的活性，下調(diào)實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)過氧化水平。也有研究表明[17]，對風(fēng)府、太沖進(jìn)行電針刺激，可以提高大鼠黑質(zhì)區(qū)GSH、SOD 等蛋白酶體活性，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。以上相關(guān)實(shí)驗(yàn)均說明針刺相應(yīng)穴位可以改善PD癥狀，對機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)具有良性作用。

2 針刺抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)改善PD

大量實(shí)驗(yàn)研究顯示，神經(jīng)炎癥與PD 的發(fā)病有著十分緊密的聯(lián)系。神經(jīng)炎癥的特點(diǎn)是通過小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，過程產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，釋放活性氧自由基等物質(zhì)，引發(fā)中腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，同時破壞血腦屏障（blood brain barrier，BBB），導(dǎo)致DA 能神經(jīng)元進(jìn)行性死亡[18]，繼而推動PD 的發(fā)生。

小膠質(zhì)細(xì)胞參與對神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)，是神經(jīng)系統(tǒng)中常見的免疫細(xì)胞，對神經(jīng)炎癥反應(yīng)有著重要的影響[19]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后有M1 和M2 兩種狀態(tài)[20]。其中，M1 是促炎癥狀態(tài)，會釋放一些神經(jīng)毒素和炎癥因子，例如白細(xì)胞介素-1β（ interleukin-1β，IL-1β）、 腫瘤壞死因子-α（ tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（ interleukin-6，IL-6）及白細(xì)胞介素-12（ interleukin-12，IL-12） 等，損傷神經(jīng)元，誘導(dǎo)神經(jīng)元的死亡；M2 為抗炎癥狀態(tài)并釋放營養(yǎng)因子，促進(jìn)DA 能神經(jīng)元生長，例如白細(xì)胞介素-4（ interleukin-4，IL-4），白細(xì)胞介素-10（ interleukin-10，IL-10）等，保護(hù)神經(jīng)元。

除小膠質(zhì)細(xì)胞的激活外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活同樣發(fā)揮著主要的作用。PD 發(fā)病過程中，DA能神經(jīng)元含量降低，導(dǎo)致對星形膠質(zhì)細(xì)胞的刺激作用明顯減弱，使星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營養(yǎng)功能減弱，從而誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[21]。另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程中，還有輕、中度星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子釋放，兩個過程中釋放的炎癥因子同時引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重DA 能神經(jīng)元發(fā)生變性壞死而導(dǎo)致嚴(yán)重中腦損傷。

萬明珠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，通過使用“腎腦相濟(jì)”（腎俞、百會、太溪穴）針法并用一定頻率的電針刺激，可以有效抑制PD 模型鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞活性，從而提高其對DA 能神經(jīng)元的保護(hù)作用。林淑君等[23]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針透刺可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。Wei等[24]針刺小鼠內(nèi)關(guān)和足三里，可以降低小鼠中腦小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-1β 和TNF-α 的濃度，降低炎癥介質(zhì)的水平，從而促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)。上述實(shí)驗(yàn)說明，針刺可以抑制炎癥反應(yīng)從而達(dá)到保護(hù)DA能神經(jīng)元的作用。

3 針刺改善α-突觸核蛋白的調(diào)控異常

α-突觸核蛋白（α-Syn）是一種可溶性蛋白質(zhì)，α-Syn 的異常折疊與PD 關(guān)系密切[25]。α-Syn 在生理狀態(tài)下是神經(jīng)元蛋白，病理狀態(tài)下，人體遭受氧化應(yīng)激反應(yīng)或者遺傳因素等作用影響下，α-Syn 會不正常地折疊，產(chǎn)生寡聚體有害物質(zhì)，加重DA 能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、破壞、死亡[26]。α-Syn 以胞吞-胞吐的特殊方式導(dǎo)致相鄰神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生蛋白聚集，或者膠質(zhì)細(xì)胞活化[27]。研究[28]認(rèn)為，α-Syn 的錯誤折疊可能從胃腸道開始，且沿迷走神經(jīng)逆向傳播，黑質(zhì)逐漸受累，最終DA 能神經(jīng)元的聚集導(dǎo)致PD 的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)在相當(dāng)程度上說明PD 臨床癥狀的演變，即PD 患者從早期嗅覺、味覺下降、便秘和其他非運(yùn)動癥狀，逐漸發(fā)展為日常運(yùn)動癥狀上退變的疾病。

馬雪等[29]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)、電針干預(yù)神庭、天樞、曲池、上巨虛等穴位，可以提高實(shí)驗(yàn)小鼠精神狀態(tài)，降低結(jié)腸及腦黑質(zhì)中α-Syn 的表達(dá)，延緩PD 的發(fā)生?？簮瘀┑萚30]電針刺激小鼠嗅三針、迎香、印堂，實(shí)驗(yàn)小鼠中腦黑質(zhì)區(qū)的α-syn 異常表達(dá)和聚集有所抑制，炎癥因子有所下調(diào)。Tian 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，針刺陽陵泉可以促進(jìn)PD 小鼠模型α-syn 的自噬清除并促進(jìn)溶酶體膜修復(fù)，針刺還可以規(guī)避雷帕霉素治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)以減輕PD 臨床癥狀。以上相關(guān)實(shí)驗(yàn)均說明電針刺激相應(yīng)穴位對DA 能神經(jīng)元具有保護(hù)作用，與α-syn 和炎癥因子有著密切的聯(lián)系。

4 針刺調(diào)節(jié)線粒體功能障礙

線粒體在人體能量代謝反應(yīng)中處于中心地位。脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)在線粒體中發(fā)生一系列能量反應(yīng)，維持人體的正常生理狀態(tài)[32]。此外，線粒體也參與許多細(xì)胞活動，如脂肪代謝、細(xì)胞凋亡活動、鈣離子調(diào)節(jié)、啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。

線粒體內(nèi)膜上的呼吸鏈由酶復(fù)合體（I ～V）組成，早在20 世紀(jì)90 年代，大量研究發(fā)現(xiàn)，PD 病人的大腦及其他組織中存在線粒體功能障礙，經(jīng)檢測復(fù)合體I 活性下降則最為顯著。復(fù)合體I 活性降低，誘導(dǎo)生成大量的活性氧，會進(jìn)一步降低DA 能活性，形成惡性循環(huán)。腦能量的供給長期不足，造成DA能神經(jīng)元死亡[33]。相關(guān)研究證明[34]，線粒體功能的變化會誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，且氧化應(yīng)激反應(yīng)增加線粒體突變幾率，形成另一種惡性循環(huán)，這是PD 發(fā)病重要的病理環(huán)節(jié)之一。

此外線粒體本身還有自噬功能[35]，即線粒體通過自噬，去除細(xì)胞內(nèi)損傷或過剩的線粒體，以保持細(xì)胞中線粒體的正常功能。相關(guān)的基因突變，會擾亂線粒體的自噬功能，線粒體自噬效率較低，造成損傷線粒體聚集，引起氧化應(yīng)激及毒物負(fù)擔(dān)加重，最后發(fā)為PD。

吳海洋等[36]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用通督調(diào)神針（百會、風(fēng)府、大椎、筋縮）可顯著提高小鼠腦組織PINK1，Parkin 蛋白的表達(dá)，提高線粒體自噬功能，調(diào)控線粒體功能，并保護(hù)DA 能神經(jīng)元。黃凱等[37]發(fā)現(xiàn)，電針治療具有保護(hù)和促進(jìn)PD 鼠模型線粒體的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的效應(yīng)，對于提高線粒體功能、緩解DA 能神經(jīng)元的損傷有明顯的改善。蔡偉彬等[38]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，頭穴電針對PD 小鼠功能障礙有明顯改善作用，可以增強(qiáng)線粒體復(fù)合體I 的活性，減少腦內(nèi)ROS，MDA 含量，提高SOD 活性，電針對線粒體功能缺陷及氧化應(yīng)激反應(yīng)具有積極作用。

5 針刺抑制細(xì)胞凋亡從而改善PD

細(xì)胞凋亡是維持組織穩(wěn)態(tài)和生物體健康的重要機(jī)制，對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和修復(fù)至關(guān)重要[39]。研究顯示，細(xì)胞凋亡是DA神經(jīng)元進(jìn)行性減少的主要原因。細(xì)胞凋亡的過程受相關(guān)基因調(diào)控，包括B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）基因家族、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等[40]。

Bcl-2 家族與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，起調(diào)控作用，會激發(fā)Caspases 家族活化，加速病理性細(xì)胞凋亡。Bcl-2 基因家族分兩類[41-42]，一類能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，又稱為凋亡前體蛋白，例如Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak 等；另一類可以抑制細(xì)胞的凋亡，例如Bcl-2，Bcl-XL、Bcl-W 等，細(xì)胞凋亡的早期階段主要取決于Bcl-2 蛋白家族兩類的平衡關(guān)系。

Caspases家族的活化是細(xì)胞凋亡的主要環(huán)節(jié)[43-44]，Caspases 家族同分為兩類，一類稱凋亡啟動因子，如Caspase 2、9、10；另一類稱凋亡執(zhí)行因子，如Caspase 3、6、7，參與細(xì)胞凋亡執(zhí)行。Caspases 在正常狀態(tài)下以一種無活性酶原的形態(tài)存在，受凋亡信號的刺激后，Caspase-3 被活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

吳成舉等[45]使用“雙固一通”針法（雙側(cè)關(guān)元、足三里、太沖、風(fēng)府），可上調(diào)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪驜cl-2 蛋白、抑制Bax 表達(dá)，促進(jìn)模型鼠DA 的合成。白妍等[46]對實(shí)驗(yàn)鼠電針刺激百會穴、太陽穴，結(jié)果顯示，電針可以降低Caspase-3 的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡程度。針刺對改善PD 大鼠相關(guān)運(yùn)動障礙，可發(fā)揮一定的抗凋亡作用。

6 其他

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，不同區(qū)域PD 患病比例存在明顯差異，因此，研究者們懷疑，周圍環(huán)境中會含有某些有毒物質(zhì)，破壞大腦神經(jīng)元。

臨床上90%以上的PD 患者為散在性發(fā)病，未顯示出遺傳關(guān)系。目前，發(fā)現(xiàn)有多種基因突變可能與PD 發(fā)病有關(guān)?；蛲蛔儗?dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常，不利于DA 能神經(jīng)元在中腦內(nèi)存活。

7 總結(jié)與展望

PD 與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、α-突觸核蛋白調(diào)控異常、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡、環(huán)境與遺傳因素密切相關(guān)，整體機(jī)制上來看，這些因素相互關(guān)聯(lián)、相互影響，形成一個惡性循環(huán)。PD 患者在我國的數(shù)量愈發(fā)增加，對人民的身心健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。針刺作為祖國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)療法，安全、經(jīng)濟(jì)、有效、便捷的特點(diǎn)也越發(fā)突出。臨床大量病例與實(shí)驗(yàn)研究表明，針刺可以改善PD癥狀并控制病情發(fā)展。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的更新?lián)Q代，對于針刺治療PD 的臨床研究會不斷深入與發(fā)展。在不久的將來，針刺對于PD 及其并發(fā)癥的治療，一定會有更大的優(yōu)勢和潛力。