原發(fā)性干燥綜合征生物標(biāo)志物診斷研究進(jìn)展

高陽鷺，徐浩東，程增玉，王 建，唐曉頗

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是風(fēng)濕科常見的三大彌漫性結(jié)締組織病之一，其國內(nèi)發(fā)病率[1]為0.33%～0.77%，在國內(nèi)大約有460 萬～1 080 萬患者。病理損傷以淋巴細(xì)胞異常和外分泌腺損傷為主。pSS 合并系統(tǒng)損傷的病變具有其特異性，因此，尋找敏感而又特異的生物標(biāo)志物具有重要價(jià)值。此外，中醫(yī)藥因其整體思維、辨證論治等經(jīng)典理念而在治療pSS 上具有多靶點(diǎn)、多途徑[2]、針對性強(qiáng)等獨(dú)特優(yōu)勢，探索pSS 證候尤其是核心證候相關(guān)生物標(biāo)志物，是破解中醫(yī)藥現(xiàn)代化難題的有效途徑之一。本文對近年來pSS 不同亞組的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述，以提供借鑒。

1 pSS 整體病變生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

1.1 外周血

有學(xué)者利用高通量蛋白組學(xué)探索pSS 疾病活動相關(guān)的生物標(biāo)志物，對30 例pSS 患者和30 例健康對照[3]的1 100 種蛋白的血清濃度測定篩選其差異蛋白，并在單獨(dú)的隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)趨化因子配體（chemokine ligand，CXCL）13，腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）2，CD48，B 細(xì)胞激活因子（B cell activating factor，BAFF）和PD-L2 等可作為生物標(biāo)志物，提示其可能是潛在生物治療靶點(diǎn)。有學(xué)者通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測pSS 和健康對照組血漿CD200，CD200R 和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17 水平[4]， 發(fā)現(xiàn)pSS 產(chǎn)生的外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）的相對水平高2 倍，CD200 的水平與IL-17 水平呈正相關(guān)，研究者建議嘗試進(jìn)行生物靶向治療研究。有學(xué)者探索了巨噬細(xì)胞移動抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）[5]作為pSS 生物標(biāo)志物的可能性，共納入42 名pSS 患者和51 名健康受試者，發(fā)現(xiàn)pSS組外周血中MIF 高于健康組（P＜0.05），而尿液中兩組無異常，提示其具有成為生物標(biāo)志物的可能。英國的一項(xiàng)隊(duì)列研究[6]探索了BAFF 與ESSDAI 和活性區(qū)域的關(guān)系，納入553 例pSS 患者和286 例健康對照，BAFF 與周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)域相關(guān)，而β-2微球蛋白（β-2 microglobulin，β2M）和血清游離輕鏈（serum free light chains，F(xiàn)LC）與皮膚、腎臟結(jié)構(gòu)域相關(guān)，三者均與ESSDAI 相關(guān)。

1.2 組織

有學(xué)者致力于pSS 的早期診斷，應(yīng)用RNA 測序來比較pSS 患者和非pSS 患者唾液腺中的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)唾液腺中趨化因子CCL19/趨化因子受體CCR7[7]表達(dá)顯著升高，且與pSS 患者中的抗Sj?gren 綜合征相關(guān)抗原A（anti-Sj?gren's syndromerelated antigen A，SSA）和IgG 水平有關(guān)，并在隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，其可能在早期診斷上具有重要前景。有學(xué)者使用激光顯微切割與RNA-seq 技術(shù)聯(lián)合，對pSS 和健康人的唾液腺組織[8]進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)pSS導(dǎo)管細(xì)胞中上調(diào)的基因包括C4A 補(bǔ)體和SLC26A9離子通道，此外，免疫熒光研究證明了趨化因子CCL21 和趨化因子受體CCR7 在pSS 浸潤物中的高表達(dá)和共定位，可能是潛在的生物標(biāo)志物。

1.3 唾液

唾液留存簡單、無創(chuàng)、便捷[9]，與口腔癥狀關(guān)系密切，一些學(xué)者關(guān)注于此，利用蛋白組學(xué)對pSS 在唾液中的生物標(biāo)志物進(jìn)行探索。有學(xué)者測定唾液游離輕鏈（free light chains，F(xiàn)LC）的水平，并探索其作為pSS生物標(biāo)志物，唾液FLC 的臨界值≥1.1 mg·L-1[10]診斷pSS 的敏感性和特異性分別為73.3%和93.3%。另外有學(xué)者[11]納入78 名pSS 患者、76 名健康對照和62 名疾病對照，發(fā)現(xiàn)唾液FLCλ 和唾液IgG 在pSS和對照組之間存在顯著差異（P＜0.01），推測此二者可能是pSS 潛在的非侵入性生物標(biāo)志物。一項(xiàng)病例對照研究納入36 例pSS 和35 例健康志愿者，發(fā)現(xiàn)前者的IL-6[12]顯著高于后者（P＜0.01），推測該生物標(biāo)志物可用于pSS 的診斷和隨訪。有學(xué)者比較干燥綜合征模型小鼠和健康對照的唾液蛋白質(zhì)組學(xué)，結(jié)合蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)前者Serpin 家族G 成 員（Serpin family G member，SERPING）1、C3、補(bǔ)體因子H（complement factor H，CFH）、纖維蛋白原α（fibrinogen alpha, FGA）顯著下調(diào)[13]，推測其可能是潛在生物標(biāo)志物，通過抑制免疫補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)。Syndecan-1（SDC-1）是一種主要在上皮細(xì)胞上表達(dá)的跨膜硫酸肝素蛋白聚糖，其表達(dá)和脫落可能在pSS 的炎癥環(huán)境中受到調(diào)節(jié)，有學(xué)者納入70 名SS 患者和35 名健康受試者，通過ELISA測量唾液和血漿SDC-1 水平[14]，并評估了SS 患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)唾液SDC-1 水平與SFR 呈負(fù)相關(guān)，血漿SDC-1 水平與ESSDAI 和ESSPRI 顯著相關(guān)（P＜0.01）。大囊性疾病液體蛋白15（Gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）/催乳素誘導(dǎo)蛋白（prolactin-inducible protein，PIP）[15]是一種14KDa 的分泌腺泡糖蛋白，有學(xué)者通過不同的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析了來自受pSS、無SS 干燥癥和年齡匹配的健康志愿者的123 份唾液樣本，發(fā)現(xiàn)推定的16 547 m/z峰是pSS的最佳獨(dú)立生物標(biāo)志物之一，能夠區(qū)分患者和健康對照，靈敏度為 96%，特異性為 70%，將峰值即為GCDFP-15/PIP 蛋白。

2 pSS 器官損傷生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

2.1 pSS 合并呼吸系統(tǒng)病變

呼吸系統(tǒng)病變發(fā)生率占pSS 患者的10%～20%[16]，其中pSS 合并肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是干燥綜合征最常見的死因，至今尚無基于循證證據(jù)的診療策略[17]，5 年生存率為84%[18]。目前，診斷pSS 合并呼吸系統(tǒng)病變最常見的方案是高分辨率CT 和肺功能檢查。

有學(xué)者利用差異蛋白組學(xué)，比較pSS-ILD、pSS肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）與單純pSS 患者[19]，探索出pSS-ILD 特異性蛋白83個、pSS-PAH 特異性蛋白4 個，為pSS 相關(guān)肺部疾病早期診斷、精準(zhǔn)治療提供線索。有學(xué)者[20]納入22例pSS 合并ILD 患者和20 例單純pSS 患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者在CRP、IgG、ESR、SSA 方面均高于后者，提示其可能預(yù)測pSS 合并ILD 的風(fēng)險(xiǎn)，臨床中需要密切監(jiān)測。另外有學(xué)者[21]納入52 例SS-ILD 和136例SS-NILD 患者，也在CRP、IgG、ESR 等指標(biāo)上得出了相同結(jié)論，驗(yàn)證了CRP、IgG、ESR 在預(yù)測ILD 中的重要價(jià)值。有學(xué)者[22]納入109 例患者，發(fā)現(xiàn)pSS-ILD 組CCP、血紅蛋白水平降低，與不合并ILD 的pSS 患者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可能具有潛在預(yù)測價(jià)值。有101 例pSS 樣本的橫斷面研究[23]顯示，ILD 的發(fā)生和發(fā)展與谷丙轉(zhuǎn)氨酶、中性粒細(xì)胞、白蛋白有關(guān)，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

有學(xué)者關(guān)注于血清涎液化糖鏈抗原[24]（Krebs von den Lungen，KL）-6，通過SS-ILD、SS-NILD各40 例患者比較，發(fā)現(xiàn)前組KL-6 濃度明顯高于后組（P＜0.05），而且在經(jīng)過1 年治療后SS-ILD 組KL-6 降低（P＜0.05），提示其在預(yù)測ILD 及評估病情方面均具有潛在價(jià)值。對99 例pSS-ILD 患者進(jìn)行回顧性研究[25]，發(fā)現(xiàn)血清KL-6 水平升高的患者（＞800 U·mL-1）的死亡率高于血清KL-6 水平未升高的患者（P＜0.02），血清KL-6 水平的升高是pSS-ILD 患者預(yù)后不良的預(yù)測因素。PSS 患者血清半乳糖凝集素（galectin，Gal）-3[26]、IL-17 水平明顯高于健康對照組，有ILD 的pSS 患者和ANCA陽性的患者Gal-3 水平顯著升高，提示Gal-3 在診斷SS-ILD 方面的重要價(jià)值。一項(xiàng)回顧性研究[27]顯示，37 例抗Ro52 抗體陰性者隨訪5 年無一發(fā)生合并肺間質(zhì)病變，對抗Ro52 陽性者隨訪應(yīng)注意檢查肺功能和臨床篩查，以早期發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變，改善預(yù)后。有學(xué)者關(guān)注于血清腫瘤標(biāo)志物[28]與pSS-ILD相關(guān)性，分析168 例pSS-ILD 患者與538 例pSS-NILD 患者，發(fā)現(xiàn)與pSS-NILD 相比，pSS-ILD 患者血清腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、碳水化合物抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA153 水平較高，且CA153 的受試者工作特征曲線下面積（AUC）大于0.7，指出CA153的升高與SS-ILD 密切相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與健康志愿者比較、和無系統(tǒng)受累的pSS 患者比較[29]，SS-ILD 血清神經(jīng)生長因子（nerve grow factor，NGF）明顯升高（P＜0.01），腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）顯著降低（P＜0.01）。

PAH 是pSS 的重要合并癥，死亡的重要病因。有學(xué)者回顧性分析29 名pSS-PAH 患者預(yù)后[30]，發(fā)現(xiàn)其一年，三年和五年的總生存率分別為80.2%，74.8%和67.4%。國內(nèi)一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究[31]納入103 例pSS-PAH 患者和526 例pSS-非PAH 患者，發(fā)現(xiàn)抗SSB（P＜0.001）和抗U1RNP抗體（P＜0.001）以及pSS 發(fā)作的年齡（P＜0.001）和角膜染色的陽性率（P= 0.003）確定為PAH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議對伴有SSB 或U1RNP 抗體早期發(fā)作且陽性的pSS 患者進(jìn)行常規(guī)PAH 篩查。有學(xué)者回顧性分析了2007—2017 年某醫(yī)院風(fēng)濕病科隨訪的55 例pSSPAH 患者[32]，Cox 回歸分析確定紅細(xì)胞分布寬度＞15%是不良預(yù)后的預(yù)后因素（P= 0.012）。

2.2 pSS 合并循環(huán)系統(tǒng)損傷

英國一項(xiàng)注冊登記[33]研究顯示，健康對照組相比，pSS 患者的高血壓、高血脂發(fā)生率明顯升高（P＜0.01）。PSS 是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]，一項(xiàng)全國范圍隊(duì)列研究[35]顯示，其發(fā)生冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長每年增加4%，使用皮質(zhì)類固醇和非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）會增加患CHD的風(fēng)險(xiǎn)。動脈粥樣硬化與心腦血管事件密切相關(guān)，有學(xué)者對63 例pSS 患者和63 例健康人的頸動脈超聲[36]，發(fā)現(xiàn)前者頸動脈粥樣硬化發(fā)生率更高，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），證明pSS 有較高的頸動脈粥樣硬化患病率，這與較高的血清鈣保護(hù)素水平相關(guān)，而不依賴于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素。有學(xué)者利用包含312 例pSS 患者及相應(yīng)健康對照組的病例對照研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥發(fā)生率明顯升高（P＜0.05），探索了pSS 中的心血管疾病危險(xiǎn)因素，建議治療時將其考慮在內(nèi)。

2.3 pSS 合并消化系統(tǒng)損傷

有學(xué)者通過西班牙pSS 注冊研究，發(fā)現(xiàn)其合并消化系統(tǒng)病變[37]約為10%～30%，主要包括慢性萎縮性胃炎、原發(fā)性膽管炎、胰腺受累等。與不合并消化系統(tǒng)病變的pSS患者比較，通常年齡較大（P= 0.032），女性更常見（P= 0.009），表現(xiàn)出更多的自身免疫性甲狀腺功能減退癥和C3 低補(bǔ)體血癥。有學(xué)者利用101 名pSS 患者[38]探索了肝纖維化的發(fā)生率及影響因素，其發(fā)生率為11.9%，白細(xì)胞減少，血清白蛋白降低和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平升高可以作為其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.4 pSS 合并腎臟病變

由于腎臟病變定義不確定，pSS 合并腎臟病變的發(fā)病率并不明確。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析納入573 例pSS[39]患者，發(fā)現(xiàn)其中34%合并有腎臟病變。有學(xué)者回顧性分析了39 例pSS 合并腎功能不全[40]，試探索其發(fā)病機(jī)制，對腎臟組織運(yùn)用免疫組化染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)C4d 可能是pSS 相關(guān)性腎功能不全患者嚴(yán)重腎損傷的病理標(biāo)志，這與補(bǔ)體激活的甘露糖結(jié)合凝集素（mannose binding lectin，MBL）途徑有關(guān)。膜性腎病（membranous nephropathy，MN）和pSS 的高發(fā)年齡都是中老年，因此，二者同時存在時不確定是巧合還是因果關(guān)系，有學(xué)者試探討繼發(fā)性MN 的因素[41]，對MN 和pSS 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2 受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）陰性可以作為pSS 繼發(fā)MN 的一個因素。

2.5 PSS 合并淋巴瘤

有學(xué)者試圖探索干擾素誘導(dǎo)基因作為pSS 合并淋巴瘤生物標(biāo)志物可能[42]98 例，其中含61 例未并發(fā)淋巴瘤（not complicated by lymphoma，NL）和37例并發(fā)非霍奇金淋巴瘤（complicated by lymphoma，L）， 唇小唾液腺(labial minor salivary glands，LMSG)活檢中提取總RNA，利用PCR 技術(shù)發(fā)現(xiàn)干擾素刺激基因（interferon stimulated gene，ISG）-15基因表達(dá)能夠在組織水平區(qū)分SS-NL 和SS-L，可以作為SS 患者淋巴瘤發(fā)展的新生物標(biāo)志物。有學(xué)者對參照淋巴瘤危險(xiǎn)因素將pSS 分為低危組、高危組，并與健康人對比，對pSS 組中所有變異進(jìn)行基因型和單倍型分析，發(fā)現(xiàn)宿主的遺傳背景在pSS 相關(guān)的淋巴瘤發(fā)生中具有特殊含義[43]，BAFF 基因單倍型與不同的BAFF 遺傳變異的相互作用似乎促成了這種并發(fā)癥。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[44]顯示，腮腺腫大、混合單克隆冷球蛋白和低C4 水平是淋巴瘤發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測因素，而組織學(xué)生物標(biāo)志物和特殊生發(fā)中心的作用仍存在爭議，研究焦點(diǎn)越來越多地集中在遺傳和表觀遺傳標(biāo)記作為候選預(yù)測因子。有學(xué)者研究[45]發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者CXCL13 水平高于非淋巴瘤患者（P= 0.006），CCL11 水平有升高趨勢（P= 0.056），證明了CXCL13 和CCL11 與疾病活動和淋巴瘤之間的聯(lián)系，可作為潛在生物標(biāo)志物。有學(xué)者檢測PSS-L（干燥綜合征合并淋巴瘤）、PSS-NL（不合并淋巴瘤）、健康人三組[46]受試者外周血和唾液腺小組織，采用PCR 方法檢測了TREX1 基因（3-prime修復(fù)外切酶1），發(fā)現(xiàn)基因相關(guān)的抑制I 型IFN 的產(chǎn)生作為pSS 相關(guān)淋巴瘤發(fā)生的可能。

有學(xué)者開發(fā)了抗cofilin-1、抗-烯醇化酶和抗rgi2 三種抗體[47]聯(lián)合測定的方法，在區(qū)分pSS/MALT 患者和pSS 患者時，AUC（曲線下面積）值為0.99，敏感性為95%，特異性為94%，可用于pSS/MALT 的診斷和預(yù)測。有學(xué)者致力于堅(jiān)定唾液蛋白譜的變化，探索pSS 淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)與健康和疾病控制對象相比，pSS 患者腮腺唾液中S100A8/A9 的水平存在顯著差異[48]，以高淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)亞組最為明顯，具有成為生物標(biāo)志物的潛在可能。pSS 患者miR200b-5p 的小唾液腺（minor salivary glands，MSG）水平顯著下調(diào)[49]，這些患者將發(fā)展為或患有NHL，并與無淋巴瘤或非SS 性涎腺炎的患者強(qiáng)烈區(qū)分開（P＜0.0001），是發(fā)展NHL 患者的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.6 pSS 合并血液系統(tǒng)損傷

一項(xiàng)包含132 例pSS 患者的橫斷面研究[50]顯示，貧血發(fā)生率為34.1%，貧血患者中ANA、抗Ro/SSA 和抗La/SSB 的患病率比無貧血患者高。有學(xué)者納入58 名pSS 患者和30 名健康對照者，通過多重免疫分析測定YKL-40[51]濃度，發(fā)現(xiàn)患有貧血的pSS患者的YKL-40濃度顯著升高（所有P＜0.05），而患有白細(xì)胞減少癥的pSS 患者的YKL-40 濃度較低（P= 0.01）。一項(xiàng)含有565 名pSS 患者的大規(guī)模橫斷面研究[52]指出，自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）發(fā)生率為2.8%，合并AIHA 的患者較單純pSS 患者中性粒細(xì)胞較少、白細(xì)胞較少、C3 減低、C4 減低、多合并原發(fā)性膽汁性肝硬化（P＜0.05）。

2.7 pSS 合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷

有學(xué)者對pSS 合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的生物標(biāo)志物[53]進(jìn)行探索，比較了40 例pSS 合并神經(jīng)系統(tǒng)病變和165 例不合并神經(jīng)系統(tǒng)病變患者，發(fā)現(xiàn)合并神經(jīng)系統(tǒng)病變者SSA 降低而SSB 升高（P＜0.05），在其他臨床化驗(yàn)方面則未發(fā)現(xiàn)異常。瑞典有學(xué)者利用真實(shí)世界隊(duì)列研究了pSS 生物標(biāo)志物[54]，發(fā)現(xiàn)Ro/SSA 和La/SSB 自身抗體均為陽性的患者的腦梗死和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)要比普通人群明顯升高。有學(xué)者關(guān)注于pSS 患者的嗅覺障礙[55]，比較了52名pSS 患者及52 名年齡性別相匹配的健康志愿者，發(fā)現(xiàn)患者的嗅覺評分低于對照組，而低補(bǔ)體血癥的pSS 患者的嗅覺識別和記憶評分降低（P＜0.05），有抗SSA 抗體或抗核抗體的pSS 患者的嗅覺閾值評分降低（P＜0.01）。還有學(xué)者對關(guān)注到了pSS的小纖維神經(jīng)病變[56]（small-fiber neuropathies，SFNs），比較了23 例合并SFN 的患者及98 例不合并SFN 的PSS 患者，發(fā)現(xiàn)前者抗Ro52 和抗Ro60 發(fā)生率降低（P= 0.01）。有學(xué)者對pSS 患者視覺功能的生物標(biāo)志物[57]進(jìn)行探索，對32 名患者進(jìn)行縱向研究，發(fā)現(xiàn)視覺電位（visual evoked potentials，VEP）異常時，沒有CNS 受累的pSS患者也可以出現(xiàn)視覺通路功能障礙（P＜0.05），其可以作為潛在標(biāo)志物。有學(xué)者關(guān)注血清抗體，試探索其與pSS 免疫介導(dǎo)的軸突功能障礙關(guān)系[58]，發(fā)現(xiàn)抗SSA/Ro 和抗SSB/La 自身抗體可能導(dǎo)致軸突的淋巴結(jié)和淋巴結(jié)區(qū)以及小神經(jīng)纖維功能障礙，而血清陰性的pSS 中的自身反應(yīng)性抗體主要影響小神經(jīng)纖維。

3 小結(jié)與思考

pSS 是常見的疑難病種之一，治療效果欠佳，給患者、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。從生物標(biāo)本來看，外周血取樣技術(shù)成熟，唾液取樣便捷、無創(chuàng)傷，研究較多，而病變組織由于有創(chuàng)研究較少，二便研究也相對較少。

pSS 的生物標(biāo)志物研究存在一些問題和挑戰(zhàn)：1）針對其異質(zhì)性細(xì)化分層，尋找pSS 特定亞組的生物標(biāo)志物，更加有效的診治，是風(fēng)濕病工作者下一步需要努力的方向。2）探索和發(fā)現(xiàn)主要中醫(yī)證型的標(biāo)志物，中醫(yī)藥由于多靶點(diǎn)、多通路綜合征治療有其特殊優(yōu)勢，因而也是未來攻克該難題的一個重要方向。3）同理，探索早期非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)志物，包括唾液、尿液、糞便等生物標(biāo)本，使診斷前移，早期干預(yù)，則是另外一個重點(diǎn)。4）如果單一生物標(biāo)志物價(jià)值有限，也可以考慮兩種及以上進(jìn)行聯(lián)合，以提高特異性。