肝淀粉樣變性臨床及影像分析

郝磊 任洪偉 董景輝 蔡劍鳴 張萌萌 劉長春 高珅 劉淵

肝淀粉樣變性(liver amyloidosis)為多種原因?qū)е碌牡矸蹣拥鞍自诟闻K細胞外基質(zhì)異常沉積所引起的肝臟組織功能損傷[1]。肝淀粉樣變性屬于臨床診療中罕見的肝臟疾病,既往國內(nèi)外文獻多為個案報道,尤其近些年相關(guān)文獻報道較少,該病的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)無特異性,也沒有典型的實驗室檢驗指標(biāo),與肝臟彌漫性病變和部分惡性病變不易鑒別,臨床上容易誤診,治療經(jīng)驗也較少。本研究通過整理分析12例肝淀粉樣變性患者的臨床及影像資料,復(fù)習(xí)既往國內(nèi)外文獻,旨在為肝淀粉樣變性的臨床診治提供一定參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2017年2月—2023年6月收治的12例經(jīng)病理穿刺活檢證實的肝淀粉樣變性患者的各項資料,納入本研究的所有患者各項診療記錄齊全、實驗室檢驗及影像學(xué)檢查完整,所有行有創(chuàng)操作的患者均有操作記錄。12例患者中,有男性4例,女性8例,年齡范圍為37～65歲,平均年齡為(53.4±8.2)歲。所有患者行各項檢查操作前均已簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意免除知情同意。

二、檢查方法

磁共振掃描設(shè)備采用美國通用電氣醫(yī)療集團GE 1.5 T Signa HDxt磁共振掃描儀,掃描采用平掃+四期增強掃描,包括以下序列:軸位T1加權(quán)及T2加權(quán)序列,DWI序列,冠狀位T2加權(quán)序列。詳細掃描參數(shù)為:TR 6300 ms,TE 85 ms,b值選擇0和800 s/mm2,層厚為5 mm,層間距為1 mm,視野為39 cm×39 cm,矩陣為256×180,激勵次數(shù)為2次,采用呼吸觸發(fā)模式進行磁共振掃描。對比劑選擇釓特酸葡胺注射液(品規(guī)為377 mg/mL),劑量為0.2 mL/kg,行增強掃描時高壓注射器流速選擇2～3 mL/s,增強掃描延遲時間間隔為:動脈期注射對比劑后20 s,門靜脈期50 s,平衡期90 s,延遲期600 s,掃描范圍包括膈頂至肝臟下極。CT掃描設(shè)備采用美國通用電氣醫(yī)療集團GE 寶石HD750,受試者取仰臥位進床,掃描采集范圍包括膈頂至肝臟下極,掃描層厚為5 mm,掃描層間距為5 mm,對比劑選擇碘比醇(品規(guī)為300 mgI/mL),平掃完成后高壓注射器流速選擇2～3 mL/s,注射對比劑60～80 mL以完成三期動態(tài)增強掃描。

三、影像表現(xiàn)判讀及歸納分析

影像檢查由兩名從事肝臟影像診斷10年以上經(jīng)驗的主治醫(yī)師獨立進行影像特征判讀并給出判讀意見,如出現(xiàn)不一致則由第三名從事肝臟影像診斷15以上的副主任醫(yī)師進行判讀。影像學(xué)檢查主要對肝臟大小形態(tài),是否有腹水,肝內(nèi)病灶影像學(xué)特點、動態(tài)增強掃描強化模式以及肝臟內(nèi)脈管影像表現(xiàn)進行診斷和統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

12例肝淀粉樣變性患者臨床表現(xiàn)主要為腹脹、納差、發(fā)現(xiàn)肝功能異常、乏力、口干等,其中,腹脹癥狀占66.7%(8/12),納差癥狀占41.6%(5/12),發(fā)現(xiàn)肝功異常占33.3%(4/12),其余較多的臨床表現(xiàn)還有雙下肢水腫、尿黃、胸悶、腹部增大、氣短、厭食等,發(fā)病病程長短不一,最長者4年余,最短者1月余。

二、實驗室檢驗

所有肝淀粉樣變性患者中血常規(guī)指標(biāo)中僅有1例白細胞及血沉輕度升高,病毒相關(guān)指標(biāo)中,僅有2例患者乙肝兩對半檢驗呈2、4、5陽性,其余所有病毒性肝炎指標(biāo)均為陰性,生化指標(biāo)中有4例肝功及膽紅素略升高,堿性磷酸酶(ALP)升高10例(占總病例數(shù)的83.3%,10/12),數(shù)值為190.0～686.0 U/L,平均值為374.7 U/L;谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高11例(占總病例數(shù)的91.7%,11/12),數(shù)值為110.0～1114.0 U/L,平均值為459.6 U/L;白蛋白(Alb)降低7例(占總病例數(shù)的58.3%,7/12),數(shù)值為23.0～34.0 U/L,平均值為28.7 U/L。自身免疫性抗體指標(biāo)除1例患者SM抗體弱陽性外均為陰性。肝淀粉樣變性病例中腫瘤標(biāo)志物全呈陰性者5例,CA125升高者4例(占總病例數(shù)的33.3%,4/12),數(shù)值為41.1～526.6 U/mL,平均值為183.6 U/mL,CA199升高者6例(占總病例數(shù)的50%,6/12),數(shù)值為61.9～299.0 U/mL,平均值為122.9 U/mL,癌胚抗原(CEA)升高者僅1例,數(shù)值為5.83 U/mL。

三、影像學(xué)表現(xiàn)

12例肝淀粉樣變性患者中有4例僅接受磁共振增強掃描,5例僅接受CT增強掃描,有2例同時接受上述兩種檢查,另有1例未行CT及磁共振檢查者完成了腹部超聲檢查。所有行影像學(xué)檢查的12例患者影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)明確的肝臟占位性病變,但均有不同程度的肝臟形態(tài)飽滿或體積增大,脾臟增大者占58.3%(7/12,另有2例脾臟切除無法判斷),腹腔積液者占58.3%(7/12);行CT及磁共振增強掃描檢查的11例患者肝臟信號或密度不均勻,內(nèi)由脈管勾勒成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少,有2例可見肝門及腹腔多發(fā)淋巴結(jié),2例可見腎臟楔形異常信號,2例動脈期肝內(nèi)可見斑片狀強化影,門脈期及延遲期呈等信號,9例門期及延遲期見肝實質(zhì)內(nèi)散在類似于“窗凌花”樣斑片狀低密度或低信號強化影(見圖1)。

A:軸位T2加權(quán)序列肝臟體積增大,肝脾周圍未見明確長T2液體信號影,肝內(nèi)由細小靜脈勾勒形成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少;B:軸位增強掃描動脈期顯示肝實質(zhì)強化均勻,未見明確異常強化;C:軸位增強掃描門靜脈期顯示對比劑逐漸滲入,肝實質(zhì)強化不均勻,肝靜脈顯影較細,部分肝實質(zhì)強化呈現(xiàn)“窗凌花”征;D:軸位增強掃描延遲期顯示肝實質(zhì)信號逐漸均勻,部分肝實質(zhì)仍呈低信號,與門靜脈期低信號區(qū)相對應(yīng);E:冠狀位增強掃描顯示肝實質(zhì)呈“窗凌花”樣不均勻強化,部分肝實質(zhì)呈低信號;F:病理剛果紅染色圖肝臟穿刺病理診斷為肝淀粉樣變性。免疫組化結(jié)果:HBsAg(-),HBcAg(-),CK7/CK19(膽管+),Mum-1(-),CD34(血管+),CD68(散+),CD10(+),蔭ppa(+),Lambda(-)。特殊染色結(jié)果:剛果紅染色(+),D-PAS(-),銅染色(-),鐵染色(-)。肝組織竇周隙內(nèi)大量粉紅染細顆粒無結(jié)構(gòu)物質(zhì),肝板受壓萎縮變窄,肝竇內(nèi)可見少量以單個核白細胞為主的炎細胞浸潤;匯管區(qū)擴大,少量炎細胞浸潤,未見明確界面炎。

討 論

肝淀粉樣變性發(fā)病率極低,在臨床上較為罕見。據(jù)文獻報道,肝淀粉樣變性的發(fā)病率約為0.051‰～0.128‰[2]。而國內(nèi)收治肝臟疾病患者較多的北京佑安醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示1995年1月—2018年2月的23年間,肝淀粉樣變性患者僅占同期住院患者的約13/10萬[3]。

本病的病因及發(fā)病機制尚不明確,目前國內(nèi)外文獻中報道較多的病理生理過程是由于多種病因誘導(dǎo),使得克隆漿細胞分泌了錯誤折疊的單克隆輕鏈,聚集沉積成為淀粉樣物質(zhì),這種淀粉樣物質(zhì)或其產(chǎn)生的碎片在肝臟實質(zhì)、肝竇或者血管壁內(nèi)過度沉積引起毒性作用,這一過程最終會使肝臟產(chǎn)生嚴(yán)重的器官功能障礙[4-6]。

肝淀粉樣變性好發(fā)于男性,本組患者中男性僅占1/3(4/12),可能與病例數(shù)較少有關(guān),平均年齡 (53.4±8.2)歲,與既往國內(nèi)外報道相近[3-8]。肝淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)多不典型,無特異性,易與其他疾病混淆而導(dǎo)致延誤治療。大部分患有本病的患者會出現(xiàn)腹脹、乏力、納差、肝功能異常等相關(guān)癥狀,此外還會出現(xiàn)蛋白尿、胸腹水、腹痛腹瀉、吞咽困難、貧血、下肢水腫、惡性嘔吐等不典型癥狀[3-10],本研究12例患者中有8例患者表現(xiàn)為腹脹,5例患者表現(xiàn)為納差,4例患者表現(xiàn)為查體肝功能異常,此外有1例患者病情反復(fù)長達4年余才得以明確診斷,臨床癥狀與相關(guān)報道獻近似。

據(jù)國內(nèi)外文獻報道顯示,肝淀粉樣變性患者的實驗室檢驗指標(biāo)中,出現(xiàn)比較多的異常指標(biāo)是ALP和GGT的升高,此外還會出現(xiàn)肝功能異常、Alb降低等,但這些指標(biāo)特異性不強,其他肝臟疾病也可有類似表現(xiàn),無法完全對應(yīng)肝淀粉樣變性的診斷[3-7,9-12],本研究納入的肝淀粉樣變性患者的實驗室檢查異常指標(biāo)與文獻報道類似。此外部分患者還有CA125、CA199和CEA的升高(最高者CA125為526.6 U/mL),使得肝淀粉樣變性的診斷及鑒別診斷更加困難。

影像學(xué)檢查對診斷肝淀粉樣變性具有比較重要的提示意義。通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻[3,5-10]可以發(fā)現(xiàn),肝淀粉樣變性患者的CT或MR圖像上多表現(xiàn)為肝脾增大,無明顯占位性病變,可有腹水,肝內(nèi)由細小靜脈勾勒形成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少,增強掃描呈不均勻強化,門靜脈期及延遲期可見肝實質(zhì)呈類似“窗凌花”樣不均勻低強化區(qū)域,這些特點對于肝淀粉樣變性的診斷較有幫助。本組肝淀粉樣變性患者影像表現(xiàn)與既往報道較為一致,其中12例均有肝臟體積增大及脈管勾勒成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少表現(xiàn),大多數(shù)患者在增強掃描肝實質(zhì)呈不均勻強化,部分門靜脈期及延遲期見肝實質(zhì)內(nèi)散在類似于“窗凌花”樣斑片狀低密度或低信號強化影。發(fā)現(xiàn)腹腔積液患者比例為58.3%(7/12),與既往文獻相比比例較高,可能是由于這部分患者合并低白蛋白血癥引起,而并非肝臟本身的病變所致。

肝淀粉樣變性確診困難,常容易誤診為其他肝臟疾病:(1)肝竇阻塞綜合征,肝竇阻塞綜合征與肝淀粉樣變性均可表現(xiàn)為肝脾增大、腹水及肝內(nèi)彌漫性病變,但肝竇阻塞綜合征患者發(fā)病前絕大多數(shù)有“土三七”或其他含有吡咯生物堿的植物或藥物病史,且增強掃描時肝靜脈顯影較細或無明確顯影,可在肝靜脈走行區(qū)看到較為典型的“焰火樣”或“三葉草”樣強化區(qū)域[13-14],結(jié)合病史及影像表現(xiàn)可以鑒別;(2)彌漫型肝癌,肝癌患者多有乙丙肝病史,甲胎蛋白升高,肝內(nèi)病灶多血供豐富,部分可有血管侵犯,但彌漫型肝細胞也可并表現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)病灶不均勻強化[15],鑒別診斷時需要結(jié)合病史及影像表現(xiàn);(3)不均勻脂肪,不均勻脂肪肝CT或MR圖像上也可以表現(xiàn)為不均勻強化,但多為查體發(fā)現(xiàn),無明顯癥狀,一般無肝脾增大和腹腔積液,實驗室檢查可有血脂或膽固醇增高,通過測量CT值或磁共振化學(xué)位移成像較容易識別脂質(zhì)成分。

當(dāng)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)無法明確診斷肝淀粉樣變性或排除其他肝臟良惡性病變可能時,通過肝臟穿刺活檢取得穿刺組織病理結(jié)果能為確診肝淀粉樣變性提供關(guān)鍵性證據(jù):剛果紅染色肝組織呈現(xiàn)磚紅色,偏振光顯微鏡下呈蘋果綠色是其較為特征的表現(xiàn)[5,16]。肝淀粉樣變性的預(yù)后較差,目前沒有有效的根治手段,確診后應(yīng)盡早開始治療以延緩或防止病情進展[6,8,10]。

綜上所述,肝淀粉樣變性是非常罕見的肝臟疾病,容易誤診,中老年女性多發(fā),主要臨床表現(xiàn)是腹脹、納差和發(fā)現(xiàn)肝功能異常,影像表現(xiàn)主要是肝脾增大、腹水和類似于“窗凌花”樣強化,診斷需通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)綜合判斷,最終通過病理組織學(xué)檢查確定。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。