藥物性肝損傷的臨床與病理特點(diǎn)分析

王雙雙 熊清芳 胡一帆 陳妙洋 楊永峰

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是人體暴露于特定藥物后由藥物直接或間接對(duì)肝臟作用而引起的肝損傷,可表現(xiàn)為不同程度的急性、亞急性或慢性肝損傷類型,嚴(yán)重程度可從無(wú)癥狀的肝酶升高到暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡[1-3]。臨床尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和特異性指標(biāo),主要是排除法,需要結(jié)合用藥史、臨床檢測(cè),必要時(shí)行肝穿刺進(jìn)行確診。本研究探索DILI的臨床與病理特點(diǎn),以期為臨床診斷提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究屬于回顧性研究,研究對(duì)象為2018年1月至2022年12月在南京市第二醫(yī)院就診患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法評(píng)分>6分;②且做了肝臟穿刺術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①有其他明確病因的慢性肝病,如原發(fā)性膽管炎、原發(fā)性硬化膽管炎、病毒性肝炎、酒精相關(guān)肝病、NAFLD、Gilbert綜合征;②影響肝臟的全身性疾病,如甲狀腺、心臟或腎臟疾病、HIV感染;③肝或骨髓移植史;④發(fā)病時(shí)臨床信息完整。本研究經(jīng)南京市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(2020-LY-Kt103)。

二、臨床分類

DILI的臨床分類使用1990年醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CIOMS)診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)R值[R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT×ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP×ULN)]劃分為①肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2×ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

DILI嚴(yán)重程度根據(jù)我國(guó)2015年《藥物性肝損傷診治指南》[4]分為5級(jí):0級(jí)(無(wú)肝損傷),1級(jí)(輕度肝損傷),2級(jí)(中度肝損傷),3級(jí)(重度肝損傷),4級(jí)(ALF即急性肝衰竭),5級(jí)(致命)。DILI組織病理分為5種類型:炎癥壞死型、膽汁淤積型、脂肪肝和脂肪肝炎型、血管損傷型和輕微病變型[5]。

三、觀察指標(biāo)

觀察病理形態(tài)特點(diǎn),收集年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥史及肝生化學(xué)各指標(biāo)的高峰值及出入院時(shí)間,并計(jì)算R值、病程等,建立患者信息庫(kù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

共收集患者200例,其中44例查到其他可能導(dǎo)致肝損傷的原因、3例合并影響肝臟的全身疾病、5例因資料不全而被排除,最終納入148例,男性50例,女性98例,男女比例為1∶1.96。年齡為49.5(39.0,56.0)歲,最小年齡24歲,最大年齡77歲。

二、用藥情況

由中藥引起DILI的患者有67例(45.3%),其中中草藥誘發(fā)7例,包含土三七、何首烏、夏枯草、石斛;中成藥誘發(fā)60例,主要是治療胃病、調(diào)經(jīng)、感冒、頭痛等,包括仁術(shù)健胃顆粒、蒲地藍(lán)、小柴胡、烏雞白鳳丸、養(yǎng)血清腦顆粒、黃葵膠囊等。由西藥引起的DILI患者65例(43.9%),排名前三的誘發(fā)藥物是抗感染藥物24例、非甾體抗炎藥12例、心血管藥物5例和抗腫瘤藥物5例。由中西藥混合引起的DILI患者有16例(10.8%),主要是中成藥和抗感染藥物的混合使用。見(jiàn)表1。

表1 引起DILI的藥物種類與構(gòu)成比

三、DILI臨床分類的特點(diǎn)

148例DILI患者中通過(guò)計(jì)算R值明確臨床分型患者83例,其中肝細(xì)胞損傷型60例(40.5%)、膽汁淤積型14例(9.5%)、混合型9例(6.1%)。其余65例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果因不滿足標(biāo)準(zhǔn)稱為肝臟生化異常。肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝臟生化異常患者的性別、年齡、DBil差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=25.584,P<0.05),經(jīng)兩兩比較發(fā)現(xiàn)肝生化異常組與其他3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組DILI患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特點(diǎn)

四、不同程度損傷的病理特點(diǎn)

148例患者中輕度肝損傷81例(54.7%)、中度肝損傷15例(10.1%)、重度肝損傷51例(34.5%),急性肝衰竭1例(0.8%)。輕度中炎癥壞死型44例,膽汁淤積型14例,脂肪肝和脂肪肝炎型2例,血管損傷型3例,輕微病變型18例;中度中炎癥壞死型12例,膽汁淤積型2例,血管損傷型1例;重度中炎癥壞死型24例,膽汁淤積型25例,血管損傷型1例,輕微病變型1例;1例急性肝衰竭為膽汁淤積型。4組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

五、臨床分型和病理分型的相關(guān)性

肝細(xì)胞損傷型患者以炎癥壞死變化為主(71.7%,43/60),其次為膽汁淤積、輕微病變;膽汁淤積型患者以膽汁淤積為主(57.1%,8/14),其次為炎癥壞死、輕微病變;混合型患者以膽汁淤積為主(55.6%,5/9),其次為炎癥壞死、脂肪肝和脂肪肝炎和輕微病變;肝生化異?；颊咭匝装Y壞死變化為主(47.7%,31/65),其次膽汁淤積、輕微病變、血管損傷和脂肪肝和脂肪肝炎。臨床分型與病理分型的相關(guān)性分析,相關(guān)系數(shù)為0.264,P=0.002,為顯著中等相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 臨床分型和病理分型的相關(guān)性分析

討 論

肝臟是機(jī)體重要的新陳代謝物和解毒器官,很多藥品攝入體內(nèi)后都經(jīng)由肝臟加以轉(zhuǎn)化和代謝,所以由藥物引起的直接肝毒性和特異性肝毒性是臨床上無(wú)法避免的問(wèn)題[6]。本研究結(jié)果表明,發(fā)生DILI患者中以女性居多,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7,8]。這可能是女性有比較緊迫的就醫(yī)心態(tài),用藥比較密集,也可能與藥物代謝有關(guān),女性的體質(zhì)指數(shù)低于男性,而且細(xì)胞色素P 4503A活性和底物清除率較高,進(jìn)而對(duì)藥物的代謝相對(duì)緩慢[9,10]。有研究報(bào)告,高齡可能是 DILI 的重要易感因素[11]。隨著年齡增長(zhǎng),身體機(jī)能下降,患病和用藥機(jī)會(huì)相應(yīng)增加。本研究發(fā)現(xiàn)患病人群主要在39～56歲,結(jié)論與上述研究一致。

歐美國(guó)家的DILI主要以非甾體抗炎藥所致,其次為中藥和抗感染藥物[12],而在我國(guó)中藥是引起DILI的主要原因[13,14]。本研究中,中藥是誘發(fā)DILI的主要原因,傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為純天然制劑、毒性作用小,卻忽視了其潛在毒性[15]。另外,中藥組分復(fù)雜,不良后果難以進(jìn)行量化推測(cè)[16]。

DILI的臨床分型為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型,其中,肝細(xì)胞損傷型更常見(jiàn)[17～19]。本研究計(jì)算R值明確臨床分型患者83例,主要為肝細(xì)胞損傷型,與上述報(bào)道結(jié)論一致。但有65例不符合臨床分型中任何一種類型,稱為肝臟生化學(xué)異常,其原因可能是病理類型為血管損傷型(如土三七所致肝小靜脈閉塞)和輕微病變型,ALT和ALP升高不明顯,難以根據(jù)生化指標(biāo)加以分類。

在DILI的診療過(guò)程中,肝臟的病理檢測(cè)雖然不是金標(biāo)準(zhǔn),但在診斷和效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中有著關(guān)鍵作用[20],不僅有助于早期診斷,發(fā)現(xiàn)可疑患者,而且能夠正確的判斷肝臟損傷情況。本研究中,輕度、中度肝損傷中的病理分型主要是炎癥壞死型;而重度、急性肝衰竭主要是膽汁淤積型;病理中血管損傷型和輕微病變型主要分布在輕度肝損傷中。有研究表明,相較于炎癥壞死型,膽汁淤積型病情更為嚴(yán)重[21],與本研究結(jié)論相一致。本研究發(fā)現(xiàn),病理分型與臨床分型間具有中等相關(guān)性。肝細(xì)胞損傷型中主要是炎癥壞死型,但也有其他病理分型,膽汁淤積型也是如此。有研究發(fā)現(xiàn),病理分型同臨床分型之間的最高K值為0.151,一致性較差[22]。葉立紅等[23]的研究顯示,膽管細(xì)胞損傷型的患者中有一部分R>5,如果按照R值會(huì)歸入肝細(xì)胞損傷型。說(shuō)明DILI損傷模式復(fù)雜,臨床分型時(shí)僅依靠生化指標(biāo)來(lái)判斷肝臟損傷類型不全面,不能反映真實(shí)的肝損傷情況,需要結(jié)合肝穿刺病理檢查來(lái)完善患者的疾病情況,及時(shí)準(zhǔn)確地做出最佳的治療判斷。

綜上,在我國(guó)引起DILI的藥物主要是中藥,臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主;炎癥壞死型的肝臟損傷程度較輕,而膽汁淤積型的肝損傷程度則較重;病理分型與臨床分型具有一定的相關(guān)性,為中等相關(guān)。因此臨床上想要對(duì)DILI患者的肝損傷類型、嚴(yán)重程度準(zhǔn)確地描述和判斷,不僅需要仔細(xì)詢問(wèn)患者的臨床表現(xiàn)及用藥歷史,還要結(jié)合肝功能生化指標(biāo)和肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。