大頭瘟疫古今病名考及其臨床應用價值分析*

侯雪雍 劉龍坤 陳宣妤 趙一霖 劉紹媛 趙巖松

（北京中醫(yī)藥大學，北京 100029）

大頭瘟，指以頭面焮赤腫大為特點的急性外感熱病，多因風熱時毒侵及三陽經絡所致，具有強烈傳染性，病死率高［1-2］。沈金鰲《雜病源流犀燭·瘟疫源流》“其癥狀發(fā)于鼻面耳項咽喉間，皆赤腫無頭，或結核有根，令人多汗氣蒸，初則憎寒壯熱，肢體重，頭面俱痛，目不能開，上喘，咽喉不利，甚則堵塞不能食飲，舌干口燥，或恍惚不寧。不速治，十死八九”［3］?，F代臨床疾病中的組織細胞壞死性淋巴結炎、流行性腮腺炎及顏面丹毒等以頭面腫毒為主要表現的病癥均可參照大頭瘟論治。流行性腮腺炎等病證在臨床中仍有較多病例，2021 年我國流行性腮腺炎發(fā)病數為119 955 例，發(fā)病率約為8.51/10 萬［4］，臨床研究表明中藥合并治療時此類疾病頭面部腫痛及發(fā)熱癥狀消退時間明顯短于對照組［5-9］，證明了大頭瘟的治療方藥與思路值得臨床推廣與應用。

但在目前的文獻研究中，對于古籍中用于治大頭瘟之方藥用藥規(guī)律的分析仍為空白，然其中豐富的治療經驗及思路值得現代臨床繼承發(fā)展。因而本研究旨在通過Neo4j 及古今醫(yī)案云平臺對有關大頭瘟方藥進行數據挖掘分析，并構建知識圖譜，在探究其用藥規(guī)律的同時，實現古籍資源“一目了然”的可視化存儲與展示效果，以期為現代臨床中藥治療組方提供一定的幫助。

1 大頭瘟疫古今病名考

在《中醫(yī)臨床診療術語：疾病部分》［10］一書中將大頭瘟一病定義為：因風熱時毒侵襲三陽經絡，或丹毒上攻顏面、咽喉所致。臨床以發(fā)熱、惡寒、顏面耳項焮赤腫脹、咽赤腫痛等為特征，多發(fā)于冬春季的溫疫病。對大頭瘟疫一病的癥狀記載可追溯至隋代，隋唐載有其癥，金元時期則歸納為大頭病，至明清始稱大頭瘟疫。隋代巢元方《諸病源候論》的丹毒病諸候、腫病諸候中有類似此病之記載“毒腫之候……時令人壯熱。其邪毒甚者，入腹殺人”。唐代孫思邈《千金翼方》癰疽卷中記載“陽氣大發(fā)消腦流項，名曰腦爍疽，其色不樂，項痛如刺以針”；金代劉完素《素問病機氣宜保命集》中記載了大頭病與雷頭風“夫大頭病者，是陽明邪熱太甚”；李東垣創(chuàng)制普濟消毒飲以治療“大頭傷寒”，此后醫(yī)家始用“大頭”一詞；至明代張景岳在《景岳全書》中載“大頭瘟者，以天行邪毒客于三陽之經，所以憎寒發(fā)熱，頭目頸項或咽喉俱腫，甚至腮面紅赤，肩背斑腫，狀如蝦蟆，故又名為蝦蟆瘟”，至此大頭瘟一病劃歸于瘟疫范疇。此后在中醫(yī)古籍中又常名為大頭風、大頭痛、時毒、大頭傷寒、蝦蟆瘟、捻頭瘟、大頭天行、疫毒等［2］。

2 古籍大頭瘟用藥規(guī)律分析

2.1 資料與方法

2.1.1 數據來源 本研究以《溫疫論》《廣瘟疫論》《疫疹一得》《傷寒瘟疫條辨》《溫病條辨》《溫熱經緯》《通俗傷寒論》《六因條辨》《松峰說疫》《雜病源流犀燭·瘟疫源流》為研究對象，將古籍中對于大頭瘟疾病的治療處方及用藥按照納入標準進行整理。

2.1.2 納入及排除標準 1）納入標準：（1）古籍中以“大頭瘟”“大頭溫”“大頭傷寒”“大頭風”“蝦蟆瘟”“捻頭瘟”“瓜瓤瘟”“鸕鶿瘟”為治療對象的方劑及中藥。（2）藥物組成明確記載的方劑。（3）不同條文中重復出現的方劑僅錄入1 次。2）排除標準：外用方藥；無藥物組成記載的方劑。

2.1.3 數據庫的建立及規(guī)范化處理 1）將所有符合納入標準的方劑名稱及其組成藥物錄入到Microsoft Office Excel 2016中，形成原始數據庫，共錄入方劑29首，共計308 味中藥。2）將29 首方劑與去重后得到的94味中藥作為實體，如“普濟消毒飲”“黃芩”。實體標引完成后，新建表格建立實體間關系，形成“節(jié)點-關系-節(jié)點”形式的三元組數據，關系詞包括：屬于、治療。3）將納入數據參照《中國藥典》2020年版［11］和《中藥大辭典》［12］進行規(guī)范化處理。

2.1.4 知識圖譜構建與數據分析 本研究采用Neo4j desktop 實現大頭瘟用治方藥知識圖譜的可視化展示。通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所中醫(yī)藥大健康智能研發(fā)中心研究開發(fā)的古今醫(yī)案云平臺系統(tǒng)，于數據挖掘模塊對錄入方藥進行中藥頻次統(tǒng)計、中藥屬性分析、關聯(lián)分析、聚類分析及復雜網絡分析，并導出可視化結果。

2 結 果

2.1 基于Neo4j的大頭瘟用治方藥知識圖譜

運行Neo4j desktop，使用Cypher 查詢語句MATCH（n）RETURN（n），檢索大頭瘟用治方藥知識圖譜節(jié)點及關系，輸出知識圖譜界面如圖1 所示，其中共有實體節(jié)點129 個，關系數量299 個，通過Cypher 查詢語句可進行實體間關系的探討，如圖2～圖4 所示。

圖1 基于Neo4j的大頭瘟用治方藥知識圖譜總覽

圖2 大頭瘟-中藥處方知識圖譜

圖3 羌活-相關處方-處方相關聯(lián)藥物知識圖譜

圖4 “連翹”“甘草”-共同關聯(lián)處方-處方相關聯(lián)藥物知識圖譜

2.2 基于古今醫(yī)案云平臺的數據挖掘結果

2.2.1 大頭瘟藥物頻次統(tǒng)計 對納入的29 首中所使用的308 味中藥進行頻次統(tǒng)計，其中使用頻次≥5 的中藥共24味（見表1），除甘草常用以調和諸藥外，使用頻次最高的為黃芩，共15次，使用頻率為4.69%。

表1 大頭瘟常用藥物（頻次≥5）

2.2.2 大頭瘟藥物屬性及功效分布統(tǒng)計 1）四氣：古籍中用治大頭瘟的藥物以寒、微寒、平性質的中藥為主，寒性藥物的使用頻次最高，為101 次，頻率為31.56%。具體分布情況見圖5。2）五味：古籍中用治大頭瘟的藥物以苦味、辛味為主，苦味藥物的使用頻次最高，為158 次，頻率為49.38%。具體分布情況見圖6。3）歸經：古籍中用治大頭瘟的藥物以歸肺經、胃經、肝經、脾經、心經的藥物為主，歸肺經的藥物使用頻次最高，為167 次，頻率為52.19%，具體分布情況見圖7。4）功效：古籍中用治大頭瘟的藥物以清熱解毒、疏散風熱的功效為主，清熱解毒藥物的使用頻次最高，為48次，頻率為15.00%。見表2。

表2 大頭瘟藥物功效統(tǒng)計

圖5 大頭瘟藥物四氣分布雷達圖

圖6 大頭瘟藥物五味分布雷達圖

圖7 大頭瘟藥物歸經分布柱狀圖

2.2.3 大頭瘟藥物關聯(lián)分析 為挖掘大頭瘟方劑中不同藥物的配伍規(guī)律，以置信度≥60%、支持度≥20%為條件進行篩選，共得到9 組關聯(lián)藥對（見表3、圖8），其提升度均＞1，表示藥物組合之間均成正相關。結果表明，古籍中用治大頭瘟的藥物中有效強關聯(lián)組合，即常用藥對為薄荷-桔梗、連翹-薄荷、桔梗-甘草等。

表3 大頭瘟藥物關聯(lián)分析

圖8 大頭瘟藥物關聯(lián)分析可視化圖譜

2.2.4 大頭瘟藥物聚類分析 對納入的308 味中藥采用歐氏距離，利用最長距離法進行聚類分析，聚類結果見圖9。聚類結果表明，可將古籍中用治大頭瘟藥物分為4 類，第一類為大黃；第二類為黃芩、梔子、僵蠶、黃連；第三類為白芍、柴胡、川芎、防風；第四類為甘草、桔梗、薄荷、連翹、玄參、牛蒡子。

圖9 大頭瘟藥物聚類分析

2.2.5 大頭瘟藥物復雜網絡分析 為進一步挖掘古籍中用治大頭瘟方藥的核心藥物，對納入的308 味中藥進行復雜網絡分析，得到核心藥物為：甘草、桔梗、連翹、薄荷、黃芩、黃連、牛蒡子、白芍、大黃、芒硝、僵蠶、防風、川芎、馬勃、玄參、板藍根、荊芥、梔子、陳皮。見圖10。

圖10 大頭瘟藥物復雜網絡分析

3 討 論

3.1 基于Neo4j的大頭瘟方藥知識圖譜特點

本研究采用的Neo4j 數據庫可更加簡潔、明確地描述數據間復雜關系的目的。通過Cypher 語言在使數據可視化的同時，兼具數據挖掘的功能［13］。本研究制作的大頭瘟用治方藥知識圖譜，可以清晰地查詢到古籍中記載的全部用治于大頭瘟的方藥情況，通過Cypher 查詢單味藥物，則可以檢索到與之相關的全部方劑及相關方劑所包含的中藥，如圖3 所示，查詢“大頭瘟”中關于“羌活”的方劑，不僅可以發(fā)現包含“羌活”的方劑有“九味羌活湯”“荊防敗毒散”“人參敗毒散”“三消飲”，還可以得到“甘草-羌活”“川芎-羌活”“柴胡-羌活”等與羌活相關的高頻藥對。如圖4 所示，同時查詢“連翹”和“甘草”兩個中藥實詞，可得到同時含有兩藥物的方劑，使藥物關聯(lián)關系得到具象展示，可探索更多藥物的關聯(lián)關系，使得藥物關聯(lián)關系一目了然。本研究方法探索是在實現基本的知識可視化的基礎上，達成進一步推理實體間關系的目的，且速度比基于本體語言的查詢推理更快，充分展示了將知識圖譜運用于中醫(yī)古籍領域的優(yōu)勢，為未來中醫(yī)古籍與知識圖譜技術的深度合作提供了可行性論證。

3.2 古籍中的大頭瘟用藥規(guī)律

3.2.1 風熱毒火上攻頭面為大頭瘟主要病機 通過分析中藥頻次和中藥功效兩項數據統(tǒng)計結果，發(fā)現古代醫(yī)家治療大頭瘟時的高頻藥物為黃芩、桔梗、薄荷、大黃、連翹、黃連、僵蠶等，其選擇的藥物功效以清熱解毒、疏散風熱為主，充分反映了古代醫(yī)家對大頭瘟病因病機的認識多為風熱毒火上攻頭面。如戴天章《廣瘟疫論》中論述“時疫頭腫，乃風熱壅于上部，太陽之經脈，郁滯巔頂，俗名大頭傷寒”［14］，余師愚《疫疹一得》“此毒火尋陽上攻，故大頭”［15］，俞根初《通俗傷寒論》“風毒邪熱客于心肺之間，上攻頭面為腫”［16］等。他們認為大頭瘟為風熱毒邪自口鼻而入，上攻于“諸陽之會”頭面部，發(fā)為三陽與厥陰受疫毒之癥狀，可因受邪之經不同而具有不同的臨床表現，也可合而為病。故當辨明受邪部位，以清熱解毒、疏風散結為基本治療總則，內外兼治。

3.2.2 苦寒佐辛涼為常用藥物配伍 古代醫(yī)家在治療大頭瘟藥物的氣味選擇上，以性寒涼，味苦、辛，歸肺、胃、肝經為主。結合藥物聚類分析結果表明，古籍中用治于大頭瘟藥物主要分為以下4 類，其藥性及主要功效總結如下（見表4）［17］，其中又可歸納總結為苦寒與辛涼兩大類藥物。

表4 藥物聚類分析與功效總結

苦能泄能燥能堅，苦寒合用以清熱瀉火，常選用苦寒藥物有黃芩、黃連、大黃、梔子、連翹等，其中黃芩、黃連［17］可入心肺經以清熱燥濕、瀉火解毒。現代藥理研究表明，黃芩苷、黃芩元對急慢性炎癥均有抑制作用，而“黃芩-黃連”作為最常見的相須配伍藥對，具有抗感染作用［18］。大黃、梔子［17］清熱瀉火、涼血解毒，且大黃中各類蒽醌衍生物具有不同程度的抗菌活性，如大黃素具有廣譜抗病毒藥理作用［19-20］，兩者配伍可使滌熱毒、散血瘀之力更佳，亦有使熱毒上下分消之意，如《金匱要略》中用治于熱重于濕之黃疸的梔子大黃湯。連翹苦而微寒，可清熱解毒、消腫散結、疏散風熱，并具有抗流感病毒、冠狀病毒、皰疹病毒以及抗呼吸道合胞病毒的作用，在新型冠狀病毒肺炎的診療方案中亦常選用連翹［21］。

辛能散能行，常用辛涼解表之中藥以發(fā)散風熱，如薄荷、牛蒡子、蟬蛻、柴胡之屬等，入肝肺經［17］，升中有降、升降有序以使宣肅有調，氣血流通。現代藥理研究發(fā)現薄荷中的薄荷酚類及其活性成分蒙花苷、迷迭香酸可以抑制脂多糖誘導的RAW264.7 細胞炎癥反應，具有抗炎活性作用［22］；牛蒡子中的山柰酚、β-谷甾醇也具有抗炎、抗感染、抗癌等作用［23］；蟬蛻可抗驚厥、鎮(zhèn)靜止痛、抗感染、抗氧化［24］；柴胡則具有抗炎、降血脂、調節(jié)免疫系統(tǒng)，增強機體抗氧化防御的能力［25］，伍升麻共奏升陽散熱之效。除歸肺肝心經藥物外，歸脾胃經藥物亦為常用藥物，因脾胃居于中，為一身之本，主全身氣機之升降，可交通肝肺之氣，故需注意時刻顧護脾胃。辛味藥物的選擇，亦與“風氣通于肝”之說相合，疫毒上攻顛頂引動肝風，外風引動內風而見一身筋攣，甚則狀如驚癇之危候，且“高巔之上，惟風可到”，因此治療大頭瘟常配伍風藥，如薄荷、防風、僵蠶、蟬蛻等，又如楊栗山《傷寒瘟疫條辨》利用風藥味輕薄，功主清揚開泄、輕靈透散的特點，選用僵蠶、蟬蛻而創(chuàng)制升降散。

3.2.3 銀翹散、桔梗湯、普濟消毒飲合增損雙解散為核心方義 通過藥物關聯(lián)分析、藥物聚類分析及藥物復雜網絡分析，則可進一步探析古籍中用治于大頭瘟的特色方藥及核心藥物。首先在藥物關聯(lián)分析中，關聯(lián)度最高的藥物組合為“薄荷-桔?！薄斑B翹-薄荷”“桔梗-甘草”“連翹-桔梗”等。

“薄荷-桔梗”“連翹-薄荷”“連翹-桔?！贝? 藥對為銀翹散（《溫病條辨》）的核心組成，以此辛涼輕揚藥物治療大頭瘟，則合吳鞠通所提出“治上焦如羽，非輕不舉”之意，合用可清熱解毒，宣肺散邪，其中連翹可散諸經血結氣聚，使清熱宣散之力更強［26］，桔梗更為舟楫之藥，可載藥上行。

“桔梗-甘草”則取張仲景桔梗湯之意，《傷寒論》“少陰病，二三日，咽痛者，可與甘草湯，不差，與桔梗湯”［27］；《金匱要略》“咳而胸滿，振寒脈數，咽干不渴，時出濁唾腥臭，久久吐膿如米粥者，為肺癰，桔梗湯主之”［28］。其中甘草生用可清熱解毒，桔梗宣肺祛痰排膿，又可引藥上行，使藥力作用于咽部，二者合用以苦辛清肺，甘平除熱，且甘草皂苷與桔梗皂苷合用在抗炎和祛痰作用中具備“時間協(xié)同”作用［29］，即兩者配伍可延長藥效，達到更好的臨床效果。

通過復雜網絡分析可以得到古籍中用治于大頭瘟的核心藥物組成，其主以普濟消毒飲及增損雙解散為基礎臨證加減應用。普濟消毒飲出自李東垣《東垣試效方》為大頭瘟治療名方，現代藥理研究表明該方具有抗菌、抗感染及增強免疫的作用［9］，亦常用于治流行性腮腺炎、扁桃體炎、帶狀皰疹、顏面丹毒等疾病，常能取得良效，可縮短病程，降低不良反應及疾病復發(fā)率［5，8，30］。增損雙解散則出自楊栗山《傷寒瘟疫條辨》，楊氏以劉河間雙解散為基礎，去麻黃，易僵蠶、蟬蛻得天地清化之氣，以滌疫氣，散結行經，升陽解毒，主治溫毒流注，合內外并治之法，尤以僵蠶入肝肺兩經，息風止痙、散結止痛，且具有抑菌、抗凝、抗血栓、抗驚厥作用［17］。另有現代藥理研究表明該方具有解熱、抗氧化清除脂質過氧化物、提高機體免疫力及保護臟器功能作用，常用于治療急性外感熱?。?1-32］。

4 大頭瘟疫與現代臨床疾病關系

許多現代臨床疾病的核心病機均為風熱毒火上攻頭面，此類疾病的臨床表現多為頭面部的紅腫熱痛，并伴有發(fā)熱、身痛等全身癥狀，與古籍中所記載的大頭瘟臨床表現有一定的相似之處。為進一步探索此類現代臨床疾病與大頭瘟的相似之處，并探討其以大頭瘟方藥論治的可行性，現論述如下。

4.1 鼠疫

在《中國三千年疫災史料匯編》多有對此類溫疫流行的記載，如萬歷十年（公元1582 年）全國性大頭瘟流行，《文安縣志》“人患大頭瘟，死者枕藉，若傳染，雖至親不敢問吊”，《河北省志》“傳染者頭脖腫，三日即死”［33］，諸如上述，可見大頭瘟的流行會對人民生命造成巨大威脅。2022 年7 月19 日寧夏回族自治區(qū)確診1 例區(qū)外輸入性原發(fā)性鼠疫（腺鼠疫）病例［34］，是鼠疫中最為常見的一類分型，除具有鼠疫發(fā)病寒戰(zhàn)、高熱等全身表現外，還具有受侵部位所屬淋巴結腫大的臨床特點。其淋巴結腫大常與高熱伴發(fā)，迅速呈彌漫性腫脹，質地堅硬，觸痛明顯，痛勢劇烈，無移動性，腫大淋巴結的周圍組織顯著水腫，患者常因病痛呈現被動體位，符合中醫(yī)學“大頭瘟”的臨床特點。臨床研究表明，除腺鼠疫外，經過長期宣傳防控措施，現代我國鼠疫疫情僅以局灶性與散發(fā)性發(fā)生，但在中國疫災史中鼠疫曾多次暴發(fā)流行，“死以萬記”。如崇禎十四年（1641 年）到十七年（1644年）北京及河北地區(qū)爆發(fā)鼠疫，《昌平州志》載“昌平大疫，名曰疙瘩溫，見則死，至有滅門者”［35］；“病者多腋下股間生一核，或吐淡血即死”，前者為腺鼠疫典型表現，后者為肺鼠疫典型表型［36］。

4.2 組織細胞壞死性淋巴結炎

組織細胞壞死性淋巴結炎又名亞急性壞死性淋巴結炎，以良性、自限性的炎性反應性淋巴結腫大為特征，是兒童和成人長期頸部淋巴結腫大的常見原因，主要表現為發(fā)熱、淋巴結腫大、白細胞減少，可累及多個系統(tǒng)。西醫(yī)迄今尚無有效方法，往往僅進行對癥治療。仝小林教授［37］提出該病核心病機為熱、痰、瘀，可歸為中醫(yī)學“溫毒”“痰毒”范疇，并在臨床治療1 例反復發(fā)作性壞死性淋巴結炎患兒時，以出自楊栗山《傷寒瘟疫條辨》中的升降散為基礎方進行加減治療，與楊栗山治大頭瘟疫之理法相合。

4.3 流行性腮腺炎

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病，以腮腺非化膿性炎癥、腮腺區(qū)腫痛為臨床特征，即以耳垂為中心，向前、后、下發(fā)展，下頜骨邊緣不清。與吳鞠通《溫病條辨》中描述的大頭瘟臨床表現一致——“溫毒咽痛喉腫，耳前耳后腫，頰腫，面正赤，或喉不痛，但外腫，甚則耳聾，俗名大頭溫、蛤蟆溫者”［38］。故流行性腮腺炎可歸屬于“大頭瘟”范疇，參照大頭瘟治法進行治療。李紅星［8］運用普濟消毒飲加減治療小兒流行性腮腺炎，實驗組患者退熱時間、腮腫消退時間及不良反應總發(fā)生率均顯著低于對照組，證明了應用大頭瘟治療方藥治療流行性腮腺炎取得良好療效，可以推廣于臨床治療中。

4.4 丹毒

丹毒是以患部皮膚突然發(fā)紅成片，色如涂丹，灼熱腫脹，迅速蔓延為主要表現的急性感染性疾病，發(fā)于頭面者，稱顏面丹毒或抱頭火丹。此病病機總由血熱火毒壅盛，上發(fā)頭面者多挾風熱［39］，與大頭瘟風熱時毒，侵犯肺衛(wèi)，上攻頭面而致頭面紅腫的病機相似，故可參照而治。

4.5 瞼腺炎（麥粒腫）

瞼腺炎（麥粒腫）指胞瞼邊緣生癤，形如麥粒，紅腫癢痛，易成膿潰破的一種急性化膿性炎癥。《諸病源候論·目病諸候·針眼候》中描述其病機為風熱邪氣客于胞瞼，曰“此由熱氣客在眥間，熱搏于津液所成”，常治以清熱解毒，消腫散結止痛［40］，雖不能歸于“大頭瘟”，但因其病機、證候多有相似之處，故可參照大頭瘟論治。

綜上所述，大頭瘟的治療方藥及思路在臨床中應用十分廣泛，已不拘泥于傳統(tǒng)的大頭瘟一病，常被運用于以風熱毒火上攻頭面為核心病機的現代臨床疾病中，認為在這類疾病的治療中，可采用疏風清熱解毒為基本治療原則，參考大頭瘟用苦寒辛涼藥物進行治療。因而總結古籍中大頭瘟用藥規(guī)律，可為臨床治療提供更好的用藥思路，亦能拓寬大頭瘟用治方藥的應用范圍，不致珍寶蒙塵。

5 小結與展望

古今醫(yī)家對于大頭瘟的認識是在傳承中日臻完善的，大頭瘟一病癥狀記載可追溯于隋代《諸病源候論》，至明代方劃歸于瘟疫范疇。本研究通過對古籍中治療大頭瘟的方藥進行分析研究，發(fā)現古代醫(yī)家對于大頭瘟的病機認識以風熱毒火上攻頭面為主，治療時則以苦寒佐辛涼藥物為主，以清熱瀉火、涼血解毒、疏風散結為基本原則，從肺肝心入手，內外兼顧，速治之，并提煉出銀翹散、桔梗湯、普濟消毒飲、增損雙解散4 方為治療核心方義，其常用藥物在現代藥理中常具有抗炎、抗感染、抗病毒及解熱鎮(zhèn)痛作用。這一發(fā)現為臨床治療以風熱毒火上攻頭面為核心病機，以頭面部紅腫熱痛，并伴有發(fā)熱、身痛等全身癥狀的疾病提供了一定的參考價值。如現代臨床疾病中的鼠疫、組織細胞壞死性淋巴結炎、流行性腮腺炎、顏面丹毒、瞼腺炎等病，均可據其臨床表現歸屬于“大頭瘟”，參而論治。