小兒咳喘靈顆粒聯合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的Meta分析*

林綠萍 高 旭 姜曉紅 劉曉芳

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.山東省煙臺市蓬萊中醫(yī)醫(yī)院，山東 煙臺 264001；3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

哮喘急性發(fā)作未及時救治可導致患者呼吸困難，喘憋甚至死亡，而咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種表現隱匿的哮喘，因其隱匿性高，臨床易被誤診或忽略其危險性。CVA 主要表現形式為慢性咳嗽，其咳嗽具備以下特點：反復發(fā)作、在夜間和清晨出現、可因冷空氣和運動刺激加重、春秋季易發(fā)?。?］。CVA 的主要發(fā)病機制是慢性氣道炎癥反應和氣道高反應性，也與遺傳及免疫反應等相關［2-3］。兒童CVA 的發(fā)病還與肥胖、反復呼吸道感染、二手煙等相關［4］。近年來CVA 在兒童的發(fā)病率逐漸增長，研究顯示11%的CVA 患兒最終會發(fā)展為典型哮喘、反復呼吸道感染等其他呼吸系統(tǒng)疾病，對兒童的健康成長和正常生活造成較大威脅［5］。及早干預是減小CVA 對兒童造成危害的重要舉措，藥物治療是其中不可忽略的重要干預措施之一。近年來，中西醫(yī)結合成為治療CVA 的新思路。孟魯司特鈉是臨床治療兒童CVA 的常用藥之一，屬于白三烯受體拮抗劑，可拮抗半胱氨酰白三烯受體而抑制白三烯活性，進而發(fā)揮減輕氣道炎癥、舒張氣管平滑肌、減少上呼吸道黏膜分泌黏液、增加纖毛運動的作用。研究表明孟魯司特鈉可改善CVA 患兒癥狀，且患兒對其耐受性較佳、不良作用相對較少，因而對兒童CVA 較為適用［6］。小兒咳喘靈顆粒組方思路源自中醫(yī)經典名方麻杏石甘湯，藥物組成為麻黃、苦杏仁、生石膏、板藍根、瓜蔞、金銀花和甘草，可發(fā)揮潤肺清熱、止咳化痰的功效。該藥多用于治療上呼吸道感染導致的咳嗽，但隨著臨床使用經驗的豐富，不少臨床工作者發(fā)現其也可發(fā)揮緩解CVA 癥狀的作用。有醫(yī)者采用小兒咳喘靈顆粒聯合孟魯司特鈉治療兒童CVA，且進行相關的臨床隨機對照試驗以檢驗其療效，發(fā)現聯合用藥的療效優(yōu)于單獨應用孟魯司特鈉［7-8］。雖然單個試驗的結果有效，但由于試驗均存在一定誤差，其結論并不一定為真實結果。匯合多個試驗，并使用系統(tǒng)評價的方法統(tǒng)一分析可以提高檢驗效能、得出更真實的數據及結論。本次實驗收集關于孟魯司特鈉聯合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA 的臨床隨機對照試驗文獻并做進一步分析，以探討其結論的準確性，為臨床提供療效及安全性均可靠的兒童CVA療法?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

使用計算機檢索7 個數據庫，包括中國科技期刊數據庫（維普）、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻、中國知網數據庫（知網）、The Cochrane Library、PubMed 和Web of Science數據庫。具體檢索內容為各數據庫建庫起至2023年5月22日期間孟魯司特鈉聯合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA的臨床隨機對照試驗（RCT）文獻。

1.2 檢索策略

采用檢索詞包括：“孟魯司特鈉”“小兒咳喘靈”“咳嗽變異性哮喘”“隨機”“Xiao'er Kechuanling”“Montelukast sodium”“cough variant asthma”。具體檢索式如下。中文：主題“小兒咳喘靈” AND 主題“孟魯司特鈉” AND 主題“咳嗽變異性哮喘” AND 全部“隨機”。英文：TS=（Xiao'er Kechuanling）AND TS=（cough variant asthma）AND TS=（Montelukast sodium）。

1.3 納入和排除標準

研究設計：RCT。研究對象：臨床診斷為CVA的患兒，年齡限定為0～14 歲，不限定性別及種族。具體診斷標準為持續(xù)4 周以上的咳嗽，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運動、遇冷空氣后咳嗽加重，抗感染藥物治療無效、支氣管舒張劑治療有效，且除外其他疾病引起的慢性咳嗽。干預措施：試驗組采用聯合療法，即孟魯司特鈉加小兒咳喘靈顆粒；對照組則僅使用孟魯司特鈉。兩組均只能使用小兒咳喘靈顆粒這一種中藥制劑。兩組均可聯合西醫(yī)常規(guī)治療，如止咳、解痙、抗感染等。結局指標：主要結局指標包括癥狀消失時間、總有效率、第1 秒用力呼氣容積比值（FEV1%）及復發(fā)率。安全性指標為不良反應率。排除：非臨床RCT；數據重復文獻（只保留1 篇數據最全的）；數據缺失或錯誤的文獻。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究人員獨立根據納排標準、自制信息提取表、NoteExpress 軟件篩選文獻及提取信息，使用Cochranemeta 分析員手冊5.1.0 評價偏倚風險［9］，交叉核對結果，遇分歧時與第三方裁定結論。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用RevMan5.4 軟件行Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間，計量資料采用均數差（MD）及其95%可信區(qū)間評價。用I2統(tǒng)計量評估統(tǒng)計學異質性，同質性較佳、即I2≤50%時采用固定效應模型；異質性較大、即I2＞50%時采用隨機效應模型分析。當合并結果異質性較高時進行敏感性分析以尋找異質性來源、提高合并結果的可信度。當出現某一因素可能導致各研究間發(fā)生較大異質性時進行亞組分析，如復發(fā)率的隨訪時間為可能導致異質性的來源，將復發(fā)率按隨訪時間行亞組分析，可提高結果可信度。

2 結 果

2.1 文獻檢索

見圖1。最初檢索到相關文獻24篇，具體為知網5篇、維普9 篇、萬方2 篇、中國生物醫(yī)學文獻數據庫8篇、The Cochrane Library 0 篇、PubMed 0 篇、Web of Science 0 篇。去重后剩余9 篇，根據納排標準閱讀標題、摘要篩選、閱讀全文后排除0 篇，最終納入9 篇發(fā)表于2015年至2023年的臨床RCT［10-18］中文文獻。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。納入9 項研究，均為單中心RCT 研究，共912 例兒童CVA 患兒，每組數量為25～100 例（平均每組51 例）；年齡范圍為2～14 歲，多為6 歲；病程范圍為2～19 個月，多為5 個月。9 項研究均為口服用藥，均使用常規(guī)治療，包括止咳、解痙、抗感染等。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的偏倚風險評價

見圖2、圖3。6個研究［10-14，17］描述隨機方法，均為隨機數字表法。9 個研究均未描述分配隱藏。9 個研究均未描述盲法。1 個研究［12］提及患者脫落情況（試驗組脫落2 例，對照組脫落3 例）。9 個研究均不明確是否存在選擇性報告研究結果。各研究組間基線情況一致。

圖2 Cochrane偏倚風險圖

圖3 Cochrane偏倚風險總結

2.4 Meta分析結果

2.4.1 癥狀消失時間 見圖4。納入5篇文獻［13，15-18］，共558 例患兒。納入研究間同質性佳（P=0.79，I2=0%），使用固定效應模型，其中合并MD=4.04，95%的可信區(qū)間為（4.49，3.60），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，聯合組治療兒童CVA 的癥狀消失時間短于單用孟魯司特鈉組，療效更好。

圖4 癥狀消失時間的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床總有效率 見圖5。納入7篇文獻［11，13-18］，共708例患兒。各試驗間同質性佳（P=0.65，I2=0%），使用固定效應模型，其中合并RR=1.28，95%的可信區(qū)間為（1.20，1.36），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，聯合組治療兒童CVA 的總有效率高于單用孟魯司特鈉組，療效更好。

圖5 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.3 FEV1% 結果分析 見圖6。納入8 篇文獻［10-17］，共794 例患兒。各試驗間同質性佳（P=0.03，I2=13%），使用固定效應模型，其中合并MD=7.99，95%的可信區(qū)間為（7.30，8.69），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，聯合組治療兒童CVA 的FEV1%改善情況優(yōu)于單用孟魯司特鈉組，療效更好。

圖6 FEV1%的Meta分析森林圖

2.4.4 復發(fā)率結果分析 見圖7。納入5 篇文獻［10，11，15，17-18］，共633 例患兒?？紤]隨訪時間不同可能對復發(fā)率結果造成較大差異，故將復發(fā)率按隨訪時間行亞組分析。各試驗間同質性佳（P=1.00，I2=0%）、亞組間同質性佳（P=0.90，I2=0%），使用固定效應模型，其中合并RR = 0.29，95%的可信區(qū)間為（0.16，0.54），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，聯合組治療兒童CVA 的復發(fā)率低于單用孟魯司特鈉組，療效更好，且隨訪時間對復發(fā)率結果無明顯影響，試驗結果穩(wěn)定。

圖7 復發(fā)率的Meta分析森林圖

2.4.5 不良反應率分析 見圖8。不良反應的具體情況包括口干、咽干、惡心嘔吐。納入3 篇文獻［11，13，18］，共258 例患兒。納入研究存在同質性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應模型，合并RR＝1.00，95%的可信區(qū)間為（0.30，3.37），P=1.00，合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義，聯合組和對照組治療兒童CVA 的不良反應率沒有差異，兩組的安全性相近。

圖8 不良反應率的Meta分析森林圖

3 討 論

目前兒童CVA 的治療主要以激素、支氣管擴張劑及白三烯受體拮抗劑為主，雖能緩解患兒的臨床證候，但部分患兒療效不佳，且停藥后易復發(fā)的情況較為突出。而中醫(yī)藥干預為治療兒童CVA 拓寬了思路，增加了新的治療手段，中醫(yī)的顯著特點是整體觀念，其從整體把握疾病的病因病機，進行辨證論治，結合體質，治病求本，緩解癥狀的同時減少復發(fā)，因而存在較高應用價值［19-21］。CVA 的主要表現為咳嗽。中醫(yī)學認為咳嗽的主要病機為肺宣發(fā)肅降功能失常，肺氣上逆所致。CVA 實質為哮喘，中醫(yī)認為哮喘的關鍵病機為宿痰留伏，故對于CVA 的治療關鍵在于祛痰、恢復肺氣正常宣降，而小兒咳喘靈顆粒的主要功效即為止咳，且其在麻杏石甘湯的基礎上加用清熱化痰的藥物，調肺的關鍵藥物中麻黃宣發(fā)肺氣、石膏杏仁肅降肺氣、瓜蔞化痰，而金銀花及板藍根清熱，甘草調中，諸味藥物共同組合最終發(fā)揮通調肺氣、化痰清熱的功效，恰合CVA的治療關鍵要點，故臨床用小兒咳喘靈顆粒治CVA 可取得較佳療效。且目前已發(fā)表較多孟魯司特鈉聯合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA 的臨床隨機對照研究［10-18］，結果表明其臨床療效更佳、改善患兒肺功能效果更明顯，且能減低復發(fā)率，具備較高的臨床應用價值。本次研究通過對孟魯司特鈉聯合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA的臨床RCT文獻進行Meta分析，可以更客觀地分析其臨床療效及安全性，為臨床工作人員提供可信度更高的治療證據。

本次分析納9項［10-18］孟魯司特鈉聯合小兒咳喘靈顆粒對比孟魯司特鈉治療兒童CVA 的臨床RCT，試驗組與對照組具備可比性的情況下，研究結果如下。1）療效：對療效的評價可通過其癥狀消失時間、總有效率、FEV1%及復發(fā)率判定。結果提示：聯合組患兒咳嗽消失時間更短、總有效率更高、肺功能改善幅度更大、復發(fā)率更低，且隨訪時間為3 月或1 年均對復發(fā)率影響不大，聯合組可降低復發(fā)率的結論更為穩(wěn)定。綜上所述可得出結論：聯合組對CVA 患兒能起到更好的治療效果，具備實際應用價值。2）安全性：口干、咽干、惡心嘔吐為其不良反應表現。結果提示聯合組和對照組的不良反應率沒有統(tǒng)計學差異，即聯合用藥不會增加或降低不良反應發(fā)生率。但本次實驗的原始數據存在不足，如試驗設計方面所有試驗均未描述盲法、部分試驗未描述具體隨機方式，結局指標方面總有效率中關于有效的評判標準客觀性較差，納入試驗方面納入文獻數量較少，總樣本量較少，未描述利益偏倚及僅為單中心開展試驗為本次納入試驗均存在的明顯缺陷。上述均可能對實驗結果造成潛在影響。建議后期開展相關試驗時加以改進并于公開數據時明確描述。

綜上所述，孟魯司特鈉聯合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA 能起到更好的治療效果，具備實際應用價值，但目前已有研究仍存在些許不足，若后期出現質量更高的研究，可提供可信度更高的證據。建議今后開展相關試驗時可以考慮與專業(yè)的循證團隊合作，開展大樣本、多中心的相關研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。