PASP及RVAW聯(lián)合血清肌酐在COPD-PH預后中的價值

李 慧 白曉青 楊 靜 耑 冰

（寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科，寧夏 銀川，750000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是最常見的氣道疾病。由于其全球發(fā)病率的增加，已演變?yōu)橐粋€主要的健康問題，嚴重影響患者的生活質量，給患者和社會帶來了極大的負擔。肺動脈高壓（PH）是COPD最常見的并發(fā)癥之一。據報道，COPD患者中PH的患病率估計為18%～50%[1]。PH是由多種病因引起、多種機制參與的肺血管結構或功能改變，可導致肺血管阻力或肺動脈壓力升高，造成右心室超負荷和右心衰竭，最終甚至死亡。COPD繼發(fā)的PH屬于第3大類肺動脈高壓，是臨床工作中最常見的類型，研究發(fā)現PH與臨床癥狀加重、運動能力下降和住院頻繁有關，是COPD不良預后的指標。

PH的臨床癥狀缺乏特異性，經右心導管檢查（RHC）是診斷的金標準，但因其有創(chuàng)性及花費較多，難以在臨床普遍開展。超聲心動圖作為PH首選的無創(chuàng)性檢查，研究顯示晚期肺部疾病經超聲心動圖測得肺動脈壓力值與RHC測得的具有良好相關性，可對PH的診斷篩查及預后判斷。經胸超聲心動圖能夠反映PH嚴重程度和提示預后[2-3]，但研究關注到右室壁厚度與COPD-PH的預后相關性較少。血清肌酐（SCr）的測量是簡單實用，在臨床上很容易獲得，卻在PH預后相關研究中較少見。

本研究收集了伴有PH的COPD患者的臨床資料，出院后1年隨訪患者生存狀態(tài)，分析實驗室資料、心臟彩超參數等指標與死亡的關系，來研究這些指標是否可以成為死亡高風險人群的預測因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2021年1月—2021年6月在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院住院的有PH的COPD患者，共納入85例患者資料，期間多次住院者取第一次住院資料。根據患者1年后（2022年6月截止）電話隨訪的預后結果分為死亡組和存活組。死亡組患者26例（30.59%），存活組患者59例（69.41%）。兩組患者間年齡、性別、吸煙等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,具有可比性，見表1。所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診COPD-PH：COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]；經超聲心動圖篩查存在PH。②資料完善。

排除標準：①有其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，包括支氣管擴張、活動性肺結核、肺癌、肺間質纖維化、支氣管哮喘、氣胸等；②合并有惡性腫瘤、血液、免疫系統(tǒng)疾??；③嚴重的肝腎功能不全；④左心衰竭患者[射血分數（EF）＜50%]；急性心腦血管疾?。虎萜渌蛉缏苑窝ㄋㄈ?、動脈性肺動脈高壓等所致的肺動脈高壓。

1.3 方法

通過電子病案系統(tǒng)收集病例的一般資料包括年齡、性別、并發(fā)癥、身高、體質量及吸煙史等，以及實驗室資料包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、血氣分析等，采用的是入院首次的血化驗指標。

超聲心動圖檢查采用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷設備，S5-1探頭，探頭頻率2.0～3.5 MHz。囑檢查者左側臥位，平靜呼吸，由心臟彩超室專業(yè)醫(yī)生測量左室射血分數（LVEF），三尖瓣最大反流速度（TVR），右室前壁厚度（RVAW）和右心室前后徑。肺動脈收縮壓（PASP）是根據三尖瓣返流頻譜峰值速度估測。PASP＞35 mm Hg定義為有PH。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析。計量資料如符合正態(tài)分布，使用（）表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗；如不符合正態(tài)分布，使用[M（Q1，Q3）]表示，組間比較使用秩和檢驗；計數資料使用[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗。使用Logistic回歸分析，探討COPD-PH預后的危險因素；繪制受試者操作特征（ROC）曲線，使用z檢驗比較各曲線下面積（AUC），評價各因素單獨及聯(lián)合預測COPD-PH預后的價值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 死亡組和存活組的心臟彩超資料比較

死亡組的PASP、RVAW、右室前后徑明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者EF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 死亡組和存活組的心臟彩超資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

表2 死亡組和存活組的心臟彩超資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

注：PASP,肺動脈收縮壓；EF值,射血分數；RVAW,右室前壁厚度；RV-ap,右室前后徑。

項目死亡組（n=26）存活組（n=59）t/zP肺動脈收縮壓（mm Hg）65.00（48.25，85.25）40.20（36.95，53.33）-4.164＜0.001射血分數（%）63.77±3.0063.53±2.94 0.351 0.726右室前壁厚度（mm）4.10（3.80，6.70）3.80（3.60，4.00）-3.465 0.001右室前后徑（mm）24.90（18.60，29.80）20.30（19.00，22.9）-3.048 0.002

2.2 死亡組和存活組的實驗室資料比較

死亡組患者動脈血pH值、動脈血PO2、白蛋白水平低于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；死亡組患者RDWCV、RDW-SD、肌酐、尿素氮、纖維蛋白原降解產物、D-二聚體均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而兩組患者動脈血PCO2、中性粒細胞百分比（NEUT%）、血紅蛋白、血小板、CRP、紅細胞沉降率、ALT、AST、尿酸比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 死亡組和存活組的實驗室資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

表3 死亡組和存活組的實驗室資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

注：NEUT%，中性粒細胞百分比；HB，血紅蛋白；PLT，血小板；CRP，C反應蛋白；ESR，紅細胞沉降率；ALT，谷丙轉氨酶；AST，谷草轉氨酶；ALB，白蛋白；UA，尿酸；Scr，肌酐；BUN，尿素氮；FDP，纖維蛋白原降解產物；D-D，D二聚體。

實驗室資料死亡組（n=26）存活組（n=59）t/zP pH值7.40（7.36，7.43)7.43（7.41，7.46)-3.2950.001 PO2（mm Hg）56.00（48.00，66.00）66.00（55.50，79.50）-2.3470.019 PCO2（mm Hg）46.00（36.00，55.00）42.00（37.50，49.50）-0.8380.402 NEUT%（%）70.70（57.00，82.50）73.50（63.00，78.95）-0.1430.886 HB（g/L）155.79±34.49154.10±24.61 0.2570.798 RDW-CV（%）13.80（13.30，15.60）13.25（12.38，14.33）-3.4400.001 RDW-SD（fL）49.00（45.00，53.10）44.45（42.00，49.78）-3.1190.002 PLT（109/L）166.00（106.00，197.00）185.50（150.75，218.00）-1.2400.215 CRP（mg/L）8.36（2.93，18.73）7.24（2.07，33.41）-0.0050.996 ESR（mm/h）5.00（2.00，24.00）9.00（2.00，36.00）-0.7820.434 ALT（U/L）15.00（12.00，24.75）17.00（11.80，26.25）-0.7350.462 AST（U/L）22.50（18.25，27.90）20.00（16.40，26.23）-0.8590.390 ALB（g/L）35.63±3.9337.59±3.72-2.1620.034 UA（μmmol/L）381.38±165.18329.37±113.28 1.6620.100 Scr（μmmol/L）76.50（65.25，93.25）66.00（56.00，72.00）-2.7760.006 BUN（mmol/L）8.91（6.03，12.77）6.19（5.13，7.87）-2.8190.005 FDP （μg/mL）2.76（1.71，6.58）1.49（1.148，2.75）-2.4580.014 D-D（μg/mL）0.27（0.15，0.71）0.19（0.10，0.29）-2.3370.019

2.3 COPD-PH發(fā)生死亡的危險因素分析

單因素二元logistic回歸分析提示，身體質量指數、肺動脈收縮壓、右室前壁厚度、右室前后徑、RDW-SD、白蛋白、肌酐、尿素氮、纖維蛋白原降解產物為COPD-PH發(fā)生死亡的危險因素。多因素二元logistic回歸分析提示，在校正身體質量指數、右室前后徑、RDW-SD、白蛋白、尿素氮、纖維蛋白原降解產物、D-二聚體后，肺動脈收縮壓升高（OR=1.055，95%CI 1.011～1.100，P=0.013） ，右室前壁增厚（OR=2.321，95%CI 1.138～4.732，P=0.021），肌酐增多（OR=1.051, 95%CI 1.017～1.086，P=0.003）是COPD-PH死亡的獨立危險因素，見表4。

表4 COPD-PH的死亡的危險因素（Logistic回歸分析）

表5 分析比較各危險因素單獨及聯(lián)合預測COPD-PH的死亡

2.4 采用受試者操作特征（ROC）曲線分析評價多因素Logistic回歸模型中各參數對預后的診斷效果

統(tǒng)計學診斷性能最高的參數是P ASP+RVAW+Scr，AUC=0.858（95%CI 0.762～0.954，P＜0.01）,最大約登指數0.610，敏感度=80.0%，特異度=81.0%，具有一定診斷價值，見圖1）。

圖1 ROC曲線分析PASP、RVAW及Scr對于COPD-PH死亡的預測價值

3 討論

本研究評估了 PASP、RVAW和肌酐在COPD-PH預后中的價值。本研究發(fā)現，死亡組患者的PASP、RVAW和肌酐水平高于存活組；并且PASP、RVAW和肌酐是COPD-PH死亡的獨立危險因素。

肺部疾病，特別是COPD，是世界各地肺動脈高壓的其中一個主要原因。由于與潛在肺部疾病的癥狀有明顯重疊，PH的診斷常常被推遲；隨著病情加重，可出現PH及右心衰竭的征象。合并肺動脈高壓會加重右心功能衰竭、COPD急性加重的風險，更容易導致預后不良。研究發(fā)現，即使調整了其他已知的影響預后的變量，如肺功能、血氣或年齡，COPD-PH患者的病死率約為正常肺動脈壓患者的兩倍。導致引起慢性肺部疾病的肺動脈高壓的機制可能是多因素的，包括低氧肺血管收縮、肺血管重構、炎癥介質及基因多態(tài)性等均有參與[5]。

超聲心動圖測定的參數對肺高壓疾病的診治中是非常有價值的，包括PASP、 右心室舒張末期橫徑（RVEDTD）和三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE），來預測嚴重COPD-PH患者的預后[6]；RVAW也被證實為急性高危肺栓塞的獨立預測因子[7]；長期以來，右心體系概念，尤其是右心功能，在肺高壓研究領域中發(fā)揮重要價值[8]。右心室功能障礙通常被認為和PH的預后有關，而PASP又是右心室功能障礙評估的核心。既往研究發(fā)現，PASP升高被證明與全因死亡率有關[9]，即使是中度的PH也會增加COPD的病死率[10]。本研究結果與文獻報道一致，PASP升高是COPD-PH死亡的獨立危險因素。右心室游離壁及肺動脈壓力作為維護正常右心結構、功能的重要構成部分，卻很少有研究關注到RVAW在肺高壓疾病預后中的價值。本研究中死亡組的PASP、RVAW及右室前后徑均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明死亡患者右心室后負荷較大，伴隨右心室形態(tài)及大小改變。如同拉普拉斯定律，當血管負荷增加，右心室會發(fā)生肥厚以降低室壁應力。有動物實驗觀察到隨肺動脈壓力上升，心室肌細胞體積增大，導致右心室壁增厚、右心室擴大[11]。

腎功能不全是心血管疾病發(fā)病率和病死率的一個有效和獨立的預測指標。理論上肌酐預測PH死亡是成立的，肌酐反映的是腎臟灌注功能受損，這又是肺高壓疾病出現右心衰竭的常見后果。一項隨訪20年的大型隊列研究顯示腎功能不全會引起血流動力學特征顯著異常，是肺動脈高壓死亡風險增加的獨立預測因子[12]。本研究結果也同樣顯示死亡患者的血肌酐較高，是死亡的獨立的危險因素，為肺高壓死亡的預判提供了一種簡便無創(chuàng)的預測方法。BUN也是早期反映腎臟損傷的指標之一，也有研究提出BUN可能是PH的一個新的潛在預后預測因子[13]。PH患者較高的BUN水平與較高的住院病死率、90 d 病死率和4年病死率以及較低的4年生存率相關。BUN可作為PH住院、90 d和4年病死率的獨立預測因子。我們也發(fā)現了類似的相關關系，死亡組的BUN較高，也是死亡的危險因素。雖然BUN和Scr都和死亡有關，但最終只有Scr是死亡的獨立危險因素，說明Scr比BUN更重要。研究報道尿酸升高會使得肺動脈高壓惡化[14]，并且可以提供患者預后的信息[15]，在本研究中死亡組的血尿酸水平高于存活組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

紅細胞分布寬度（RDW）是評價循環(huán)紅細胞體積變異性的一個參數。既往認為它在心血管及呼吸系統(tǒng)臨床預后評估中是一個有意義的指標[16]，近年來越來越多的研究關注到RDW和PH的相關性，認為RDW與PAH呈顯著正相關[17]，RDW是預測COPD-PH的一個有價值的生物標記物[18]。本研究中發(fā)現死亡組的RDW均高于存活組，并且經過回歸分析顯示是死亡的危險因素，這與既往研究一致。

目前可用的治療PH的藥物尚未發(fā)現對COPD-PH的治療有效，治療的關鍵第一步是優(yōu)化肺部基礎疾病治療[10]，推薦長程氧療，不推薦常規(guī)給靶向藥物治療。因此，對COPDPH進行危險分層就非常重要，對于有不良預后的高危人群應強化原發(fā)病治療及隨訪觀察。本研究通過Logistic回歸分析顯示PASP，RVAW及Scr是COPD-PH死亡的獨立危險因素，利用ROC曲線分析三者單獨預測COPD-PH死亡的AUC＞0.5，具有一定準確性；三者聯(lián)合的AUC（0.858）最接近于1，提示能夠較好地識別具有死亡風險的COPD-PH患者。

本研究的局限性：①本研究納入的樣本量較小，仍需要大規(guī)模的研究去證實我們的發(fā)現；②納入的患者均處于COPD急性加重期，而未收集穩(wěn)定期的COPD患者的資料，可能對試驗結果產生影響。

綜上所述，PASP及RVAW聯(lián)合Scr在識別具有死亡風險的COPD-PH患者中具有預測價值，可為臨床工作提供參考。