罕見病因所致肥胖癥
——遺傳性肥胖

李佶桐 劉媛媛 陳宏

肥胖癥被定義為一種以脂肪過度堆積為基礎(chǔ)的慢性疾病。有研究表明,肥胖癥與21種不重疊的心臟代謝、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼和感染性疾病有關(guān)[1],同時也是冠心病、卒中等嚴重致死、致殘事件的獨立危險因素。各種原因?qū)е履芰繑z入大于能量消耗,過度的能量轉(zhuǎn)變?yōu)橹?儲存在脂肪細胞內(nèi),致脂肪細胞增生肥大,是肥胖癥的共同病理生理機制。

肥胖癥在我國患病人群逐年升高。2021年,超過半數(shù)成人出現(xiàn)超重/肥胖表型。飲食偏好、運動量不足、生活方式不合理等因素是導(dǎo)致成年人肥胖癥的最常見因素。此外,肥胖癥在青少年兒童當中的發(fā)生率升高亦十分明顯。肥胖癥的發(fā)生同時受到先天性因素(如染色體、基因等)及后天因素(如飲食習(xí)慣、生活環(huán)境等)共同影響。對嬰幼兒或早發(fā)的肥胖癥而言,不良的生活方式或喂養(yǎng)非最重要病因,更需關(guān)注到基因等先天性因素對代謝及肥胖癥的影響。

導(dǎo)致肥胖癥的先天性因素,包括基因的多態(tài)性(包括DNA甲基化、非編碼RNA等)、人體內(nèi)微生物、生活習(xí)慣等,其中與遺傳相關(guān)的肥胖癥即為遺傳性肥胖。目前已發(fā)現(xiàn)多個基因位點影響機體能量平衡并與遺傳性肥胖的發(fā)生發(fā)展相關(guān)(見表1)[2],其中部分基因突變導(dǎo)致的疾病有部分癥狀相互重疊,因此通過臨床表現(xiàn)判別疾病類型具有一定困難。下一代測序分析法可為明確遺傳性肥胖患者基因分型、肥胖癥精準化診斷與早期個體化治療提供新手段。

表1 遺傳性肥胖基因突變位點及臨床表現(xiàn)

一、PWS

PWS是導(dǎo)致肥胖癥的常見疾病之一,其發(fā)病率在1/10 000～1/30 000之間。該病最早于1956年,由Prader、Labhat、Willi發(fā)現(xiàn)并報道。本病患兒在新生兒時期開始出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、體重不增、發(fā)育障礙,伴有特征性顏面部改變。在兒童時期出現(xiàn)飽腹感缺乏,導(dǎo)致大量進食從而引起肥胖表型,同時伴有生長發(fā)育遲緩、智力障礙、睡眠及行為異常[3]。PWS患者中可觀察到生長激素缺乏、性腺功能減退、中樞性甲狀腺功能減退、促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏、性早熟、糖代謝紊亂等內(nèi)分泌激素分泌異常[4],其可能與下丘腦功能障礙有關(guān)。

PWS最早被證實由父源染色體15q11.2-q13區(qū)域印記基因缺失或母源單親分裂增殖等印記突變所致。小核內(nèi)核糖核蛋白多肽N(SNRPN)是PWS區(qū)域中一段編碼基因,可編碼部分修飾蛋白。Kubota等[5]發(fā)現(xiàn)SNRPN基因甲基化檢測可作為PWS的診斷方法之一。Huang等[6]發(fā)現(xiàn)SNRPN基因序列中(c.73C>T,p.R25X)點突變也可導(dǎo)致PWS。提示SNRPN作為PWS區(qū)域中的一段編碼基因,對PWS具有一定的診斷價值。

目前對于PWS患者的管理有賴于早期進行基因診斷。藥物治療手段相對局限,生長激素可顯著改善部分PWS表現(xiàn),短期內(nèi)即可觀察到生長恢復(fù)、身體成分、外觀、BMI等相關(guān)表型的改善,除此之外,鮮少有其他明確獲益的藥物治療手段。與此同時,糾正疾病伴隨的內(nèi)分泌激素分泌異常、飲食習(xí)慣糾正等日常行為干預(yù),也是PWS患者綜合管理的重要環(huán)節(jié)。

二、瘦素-促黑素信號通路

瘦素-促黑素信號級聯(lián)通路可被POMC神經(jīng)元分泌的促黑素激活,是下丘腦產(chǎn)生體重調(diào)控作用的重要信號傳遞通路。POMC神經(jīng)元是下丘腦調(diào)控食欲和能量代謝的重要神經(jīng)元之一,在進餐后,升高的瘦素和胰島素水平可激活POMC神經(jīng)元,進而激活下游MC4R,減少食物攝入,增加能量消耗[7]。

MC4R是瘦素-促黑素信號通路當中的一種G蛋白耦聯(lián)受體,對食欲控制、能量平衡及體重控制具有重要作用。研究表明,MC4R缺乏的患者出現(xiàn)明顯的多食癥狀,且進食后胃腸道排空時間明顯延長,伴隨著Y神經(jīng)肽(Neuropeptide Y)分泌減少及飽腹感明顯缺失[8]。在早發(fā)型肥胖癥患者中,MC4R基因的突變率高達8%[9],是導(dǎo)致遺傳性肥胖的最常見原因。然而在所有的MC4R基因突變中,絕大多數(shù)突變會導(dǎo)致MC4R失活,從而引起體重增加;極少情況下,也會出現(xiàn)導(dǎo)致MC4R過度激活的突變,引起體重降低,罹患2型糖尿病、冠狀動脈硬化性疾病風(fēng)險降低等[10]。

MC4R在肥胖癥患者中具有較高的突變率,目前對重癥肥胖癥患兒需常規(guī)進行MC4R測序。臨床研究結(jié)果顯示,MC4R受體激動劑賽美拉肽(Setmelanotide)可顯著改善POMC缺失、LEPR缺失所導(dǎo)致的肥胖癥及食欲亢進[11],且目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療包括POMC缺失、LEPR缺失等下丘腦病變所導(dǎo)致的肥胖癥。

三、SIM1

SIM1屬于“類核受體”bHLH-PAS(basic-helix-loop-helix-Per-Arnt-Sim)家族的轉(zhuǎn)錄因子。Michaud等[12]在動物研究中發(fā)現(xiàn)SIM1敲減后小鼠出現(xiàn)視上核、室旁核發(fā)育障礙,進而影響這些神經(jīng)核產(chǎn)生的多種肽類激素,對能量代謝產(chǎn)生影響。

SIM1缺失可導(dǎo)致高胰島素血癥、高瘦素血癥、下丘腦及垂體激素分泌異常,包括催產(chǎn)素、血管加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促甲狀腺激素釋放激素分泌減少。根據(jù)代謝籠實驗及身體成分分析結(jié)果,SIM1缺失表現(xiàn)為去脂體重和脂肪含量均增加、體脂率上升,攝食量增加,而能量消耗沒有顯著變化[13]。然而Xi等[14]在SIM1缺失動物模型中觀察到機體活動量減少、基礎(chǔ)能量消耗減少、棕色脂肪含量降低、解耦聯(lián)蛋白(UCP)1表達水平下調(diào),提示SIM1亦可通過調(diào)控脂肪棕色化,維持機體能量消耗。此外,使用激光捕獲顯微切割的方法分離的下丘腦組織中,MC4R表達量下調(diào)30%。雖然Balthasar等[15]認為SIM1神經(jīng)元中MC4R的表達對攝食起到調(diào)控作用,但尚無證據(jù)顯示SIM1與MC4R之間存在直接調(diào)控關(guān)系。Tolson等[16]認為瘦素-黑皮素-催產(chǎn)素通路是介導(dǎo)SIM1缺失導(dǎo)致多食和肥胖癥的重要信號通路。因此雖然有證據(jù)提示SIM1缺失的條件下可觀察到MC4R表達下調(diào),但MC4R是否是介導(dǎo)SIM1缺失引起肥胖癥的主要因素,MC4R基因表達是否受到SIM1的直接調(diào)控,仍有賴于進一步的研究探討。

針對SIM1缺失的治療,主要是以內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)為主的綜合管理[17]。早期即應(yīng)對可疑病例進行基因診斷,并對內(nèi)分泌激素分泌情況進行評估和長期隨訪。

四、BBS

BBS是一種基因遺傳疾病,編碼BBS蛋白的基因沉默后會導(dǎo)致瘦素敏感性降低,下丘腦POMC神經(jīng)元及MC4R通路抑制。臨床上常見表現(xiàn)為肥胖癥、多食、認知障礙、性腺功能減退、多指畸形,部分患者伴有嚴重且早發(fā)的腎功能損害[18]。

Tsyklauri等[19]發(fā)現(xiàn)BBS患者罹患自身免疫疾病的風(fēng)險明顯升高,動物實驗中也觀察到血液系統(tǒng)疾病和自身免疫疾病的發(fā)生率顯著升高,其中以自身免疫性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺炎較為常見。這一過程可能與BBS引起的肥胖癥及對WNT通路的調(diào)控相關(guān)[20]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了27個BBS基因突變類型,其中最常見的包括BBS1和BBS10突變。

BBS患兒出生時通常體重正常,隨著年齡增長,在兒童早期就會出現(xiàn)明顯的肥胖癥。因此早期對疑似BBS患者進行基因診斷,及時開展體重干預(yù)是非常必要的[21]。BBS患者使用MC4R受體激動劑賽美拉肽可產(chǎn)生顯著的減少食欲、改善體重的效果,同時具有較好的安全性[22]。

五、ALMS

ALMS是最早于1959年由Alstrom及其同事首次報道的一類疾病,其主要特點與BBS類似,表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素變性、聽力障礙、肥胖癥、遺傳性糖尿病等。然而與BBS不同的是,ALMS不出現(xiàn)明顯的精神發(fā)育遲緩、多指畸形、性腺功能減退等。

許多疾病都會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性,或引起嚴重的視力障礙,上述情況在ALMS患者中通常于1歲前出現(xiàn),是ALMS特征性臨床表現(xiàn)[23]。除此之外,常伴隨擴張型心肌病、肝腎功能障礙、甲狀腺功能減退癥。肥胖癥在ALMS中較為常見,且肥胖程度往往并不嚴重,但會出現(xiàn)與肥胖程度不匹配的嚴重胰島素抵抗,且較難通過治療有所改善。此外,高甘油三酯血癥在ALMS患者中較為嚴重,可能導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生。

目前發(fā)現(xiàn)ALMS1基因突變是導(dǎo)致ALMS的最主要原因。ALMS1基因位于染色體2P13,其編碼蛋白分布于細胞中心體和纖毛基底部,與纖毛基底部結(jié)構(gòu)蛋白的轉(zhuǎn)運相關(guān)。這一過程在感光細胞中體現(xiàn)為連接纖毛介導(dǎo)的視黃醛轉(zhuǎn)運缺陷,因而ALMS也被稱為“纖毛類疾病”。在胰島素效應(yīng)細胞上,ALMS1調(diào)控GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運,由此導(dǎo)致嚴重的胰島素抵抗和糖代謝異常[24]。ALMS臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性,即便是相同突變類型的ALMS1,也可能出現(xiàn)截然不同的臨床表現(xiàn),因此尚無法建立明確的基因-表型對應(yīng)關(guān)系[25]。

雖然ALMS與BBS有著部分相同的臨床表現(xiàn),但賽美拉肽對于ALMS治療效果尚不明確[26],且目前沒有延緩ALMS進展及防止臟器受損的有效治療手段,臨床上需進行飲食教育、聽力修復(fù)及其他相關(guān)臟器受損的對癥治療;生活上需家庭成員協(xié)助,進行飲食控制及在失明或失聰情況下的生活照料。部分患者通過肝臟、腎臟移植可實現(xiàn)臟器功能改善[27],但仍缺乏更大范圍內(nèi)的遠期結(jié)局驗證結(jié)果。

六、CS

1973年,Cohen和他的同事們首次觀察到3例患者出現(xiàn)了一種與肥胖癥相關(guān)的畸形改變,并以Cohen的名字命名。CS是一種罕見的常染色體隱形遺傳疾病,其特征為神經(jīng)發(fā)育異常,表現(xiàn)為輕至重度智力低下、運動協(xié)調(diào)障礙、小頭畸形、兒童時期肌張力低下、關(guān)節(jié)松弛無力、急性型視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜營養(yǎng)不良、近視、間歇性中性粒細胞減少癥等?；颊咭喑霈F(xiàn)特征性面容包括眼裂高拱、睫毛粗長、濃眉、高鼻梁、短人中、上中切牙暴露、耳廓短小或缺如、毛發(fā)濃密、并指等。Nasser等[28]發(fā)現(xiàn),眼病是CS患者常見的臨床癥狀之一,主要表現(xiàn)為近視、夜盲、畏光、眼底色素變化和黃斑水腫,且在CS患者中可檢測到VPS13B(COH1)基因的同型突變或雙等位突變。

CS和PWS擁有部分類似的臨床表現(xiàn),而CS特征性高鼻梁、切牙暴露等面容在9歲前后才會逐漸明顯。因此早期通過面容鑒別這兩種疾病具有一定困難。Güne等[29]發(fā)現(xiàn)CS患兒均會出現(xiàn)嚴重的學(xué)語遲緩,可作為早期與PWS鑒別的臨床特點。

Lee等[30]通過體內(nèi)、體外實驗,發(fā)現(xiàn)VPS13B基因敲減后,細胞自噬相關(guān)基因表達顯著改變,ATG4C作為自噬途徑的重要標記物出現(xiàn)明顯上調(diào),提示CS患者體內(nèi)自噬活力增強,是VPS13B基因突變相關(guān)疾病潛在治療途徑。

七、AHO

AHO是一種常染色體顯性遺傳疾病,由1942年Fuller首次報道,最早被稱為假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP)。該病臨床表現(xiàn)包括身材矮小、肥胖癥、近視、軟組織骨化,其中75%的患者出現(xiàn)輕度發(fā)育遲緩,超過一半的患者出現(xiàn)明顯肥胖體型。部分AHO患者在鈣磷代謝異常的同時,伴有異位鈣化,如基底節(jié)區(qū)、皮下組織、頸椎前端等部位。

目前普遍認為GNAS1突變是引起AHO的主要原因。GNAS1主要編碼Gsα蛋白,該蛋白可導(dǎo)致Gs蛋白參與的第二信使形成障礙,下游信號通路受阻,表現(xiàn)為體內(nèi)多種激素抵抗,如甲狀旁腺激素(PTH)、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗等。在PTH抵抗的基礎(chǔ)上出現(xiàn)低鈣血癥、高磷血癥、AHO特征性表現(xiàn)、Gsα活性降低等情形,被稱為PTH抵抗1a型(PHP1a),此種情況通常與母系GNAS基因突變有關(guān)[31]。Jiang等[32]發(fā)現(xiàn)在GNAS突變個體中,高PTH血癥(86.7%)和AHO(87.5%)是最常見的兩種特征,而在不同的突變類型當中,錯義突變導(dǎo)致的皮下組織鈣化和肥胖癥的概率,相較于大段缺失、無義突變、移碼突變等引起功能喪失的突變類型而言明顯降低。Chang等[33]認為,基因診斷在AHO或PTH抵抗中具有重要價值,而部分患者中GNAS基因系由甲基化等轉(zhuǎn)錄后調(diào)控所致,因而對于部分GNAS基因測序呈陰性的患者,仍需要完善GNAS甲基化檢測。除此之外,Reyes等[34]發(fā)現(xiàn)PTH受體(PTHR1)、PTH相關(guān)蛋白(PTHrP)、磷酸二酯酶(PDE4B、PDE3A)等基因沉默均可導(dǎo)致類似AHO表型的出現(xiàn),提示GNAS可能并非唯一導(dǎo)致AHO表現(xiàn)的突變基因,對于GNAS測序陰性的患者,同時需要關(guān)注其他可能的突變基因。

八、BDNF/TrkB

BDNF/TrkB缺失會引起嚴重的攝食增多、肥胖癥、記憶受損、多動癥、學(xué)習(xí)障礙等。BDNF參與調(diào)節(jié)白色脂肪組織棕色化和能量消耗,You等[35]發(fā)現(xiàn)BDNF表達下調(diào)的動物體內(nèi)出現(xiàn)嚴重的肥胖表型以及棕色脂肪介導(dǎo)的產(chǎn)熱減少,且寒冷條件下體溫調(diào)節(jié)能力減弱;UPC1及PGC1α等產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達亦顯著下調(diào);上述表觀變化和通路變化被TrkB激動劑逆轉(zhuǎn),提示BDNF/TrkB通路與棕色脂肪產(chǎn)熱相關(guān)。TrkB是調(diào)節(jié)能量平衡的關(guān)鍵受體,表達TrkB的神經(jīng)元廣泛分布于腹內(nèi)側(cè)下丘腦(VMH)和外側(cè)軀旁核(LPBN),部分位于背側(cè)丘腦(DMH),其興奮可以明顯抑制食欲;相反,對應(yīng)神經(jīng)元中NTRK2基因的沉默可導(dǎo)致嚴重的肥胖癥和食欲亢進[36-37]。

動物研究發(fā)現(xiàn),長期使用7,8-二羥基黃酮可通過激活TrkB,增加UCP1表達,促進骨骼肌組織產(chǎn)熱,使體重降低[38]。但目前仍停留在動物研究階段,且對象均為雌性動物,關(guān)于該藥物對于雄性個體影響的研究仍較為局限。

九、SH2B1

SH2B1基因突變會導(dǎo)致早發(fā)的嚴重肥胖癥、胰島素抵抗,并伴有攻擊傾向[39]。SH2B1基因可編碼一種銜接蛋白[40],通過SH2結(jié)構(gòu)域被募集到TrkA、TrkB等活化的酪氨酸激酶受體上,增強神經(jīng)生長因子(NGF)信號通路及BDNF信號通路[41]。既往研究認為SH2B1基因通過瘦素信號通路起到一定的能量代謝調(diào)節(jié)功能[42],但近期研究認為BDNF/TrkB信號通路具有明確的調(diào)控能量代謝作用,因而SH2B1通過影響B(tài)DNF/TrkB這一獨立于瘦素的信號通路,對能量代謝起到調(diào)控作用[43]。近年發(fā)現(xiàn),SH2B1也參與調(diào)控細胞形態(tài)、運動、黏附等。SH2B1過表達與多種腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān),包括非小細胞肺癌[44]、食管癌[45]、胃癌[46]、結(jié)直腸癌[47]、口咽癌[48]等。但目前無法驗證SH2B1過表達與腫瘤的相關(guān)性及肥胖癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到的作用。

SH2B1蛋白擁有4個不同異構(gòu)體:SH2B1α、SH2B1β、SH2B1γ、SH2B1δ。其中,SH2B1β、SH2B1γ在人體各組織內(nèi)廣泛表達,不具有組織特異性;而SH2B1α、SH2B1δ在腦組織中特異性表達。下調(diào)小鼠腦組織中SH2B1基因表達(α、δ亞型),其攝食量顯著降低、體重減輕,同時肥胖癥相關(guān)的糖代謝紊亂趨于正常。意味著SH2B1不同異構(gòu)體對能量代謝產(chǎn)生完全不同的影響[49]。

針對SH2B1缺失患者尚無具有明確獲益的治療手段,且因該基因與腫瘤性疾病相關(guān),讓治療更為掣肘。需對疑似本病的患者進行早期基因確診,治療上有賴于多學(xué)科專科醫(yī)師及生活方式干預(yù)等綜合管理。

十、PCSK1

PCSK1基因可編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族1/3亞型(PC1/3)。PC1/3在下丘腦、胰島、胃腸道表達量較高,參與剪切并激活多種激酶和神經(jīng)肽前體,包括阿片樣肽黑素皮質(zhì)激素原、胰島素前體、胰高血糖素前體等[50]。PC1/3缺乏引起新生兒營養(yǎng)吸收不良性腹瀉[51],嚴重患者可能出現(xiàn)酮癥酸中毒等可能危及生命的嚴重情形。在進行腸外營養(yǎng)后,則出現(xiàn)明顯的肥胖表型,伴隨多種內(nèi)分泌紊亂,如反應(yīng)性低血糖、多飲、生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全等[52]。此外,PC1/3缺乏的臨床表現(xiàn)與PCSK1基因突變的類型相關(guān),與正?；蛐腿巳合啾?PCSK1基因功能完全缺失的人群中出現(xiàn)肥胖癥的概率明顯升高,而對PC1/3活性產(chǎn)生部分影響或中性影響的PCSK1基因突變,不會導(dǎo)致體重增加或肥胖癥[53],提示PC1/3具有保護機體、避免其出現(xiàn)肥胖表型的作用。

PCSK1缺失患兒需在出現(xiàn)吸收不良性腹瀉癥狀時啟用較長時間的腸外營養(yǎng),同時需住院觀察。2歲齡左右時可減少腸外營養(yǎng),過渡到正常飲食。但吸收不良性腹瀉在臨床上與其他疾病相鑒別缺乏特異性,易導(dǎo)致PCSK1缺乏的漏診、誤診。對于排除了其他疾病所致的吸收不良性腹瀉,全外顯子組測序?qū)γ鞔_本病診斷具有重要價值[54]。

十一、小結(jié)

肥胖癥在全球范圍內(nèi)的患病率顯著上升,其中,以兒童超重/肥胖的發(fā)病率增長最為顯著,且已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。兒童時期的超重/肥胖會導(dǎo)致部分兒童早期即出現(xiàn)代謝異常,部分未出現(xiàn)的患兒成年后出現(xiàn)代謝紊亂的風(fēng)險亦顯著升高。遺傳背景是導(dǎo)致嬰幼兒早發(fā)型肥胖癥、青少年肥胖癥的重要因素,不同遺傳背景下出現(xiàn)的臨床特征異質(zhì)性較強。部分癥狀具有較強的特征性,如出現(xiàn)骨代謝異常及假性甲狀旁腺功能減退癥均提示Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良可能性大;視網(wǎng)膜色素變性與ALMS關(guān)系更為密切,但與其他引起甲狀旁腺功能減退癥或視網(wǎng)膜色素變性的疾病仍缺乏異質(zhì)性,且因遺傳性肥胖發(fā)病率低,通常并非臨床工作當中優(yōu)先考慮的診斷方向。故目前仍存在較高的誤診、漏診率,為遺傳性肥胖早期明確病因、癥狀控制及管理帶來了諸多不便。

對于各種基因的致病突變導(dǎo)致的遺傳性肥胖的診斷,有賴于通過高通量測序技術(shù)對DNA序列或DNA甲基化等進行快速、準確的檢測和分析。對于嚴重的早發(fā)型肥胖癥患兒,及早進行基因檢測,早期明確肥胖癥病因,并選擇針對性治療方法和干預(yù)手段,是有效改善肥胖表型,延緩并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要手段。

對于遺傳性肥胖的管理,依靠各科室醫(yī)生團隊、營養(yǎng)治療師、家庭其他成員等共同組成的治療及照護團隊,涵蓋院內(nèi)針對并發(fā)癥的臨床干預(yù)及院外生活方式、飲食習(xí)慣的監(jiān)督和管理。針對部分遺傳性肥胖,目前已有治療藥物投入臨床使用,如MC4R受體激動劑賽美拉肽(Setmelanotide)已被FDA批準用于治療包括POMC缺失、LEPR缺失等下丘腦病變,即瘦素-促黑素信號通路缺失所導(dǎo)致的肥胖癥。但除此之外,暫未發(fā)現(xiàn)其他對遺傳性肥胖具有明確治療效果的藥物。因此,對于大多數(shù)遺傳性肥胖,仍需對轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后的發(fā)病機制進行研究和探討,以發(fā)掘可用作臨床干預(yù)的潛在靶點。因此,遺傳性肥胖對應(yīng)突變位點及突變方式的補充完善、基因突變與臨床表型的對應(yīng)關(guān)系,進一步完善對遺傳性肥胖的認識,是未來研究的主要方向。