癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙危險因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

李艷 張曉芬 馮麗娜 王秋月

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300060)

化療相關(guān)認(rèn)知障礙(chemotherapy-related cognitive impairment,CRCI)是指非神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥患者在化療過程中或化療結(jié)束后出現(xiàn)的認(rèn)知功能改變,主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行功能、處理速度受損,引起患者焦慮、抑郁等不良情緒,增加患者心理痛苦,影響患者生活質(zhì)量[1]。有研究[2]表明16%～70%化療患者會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損傷,35%的患者在治療結(jié)束數(shù)年內(nèi)仍持續(xù)存在該癥狀。及早的干預(yù)治療可使化療受損的大腦皮層和腦組織重塑,減輕或恢復(fù)損傷的認(rèn)知功能[3]。因此,早期識別CRCI的發(fā)生并實(shí)施有效干預(yù)具有重要的臨床意義。目前,關(guān)于CRCI的研究集中在影響因素、干預(yù)方面,尚鮮有相關(guān)風(fēng)險評估預(yù)測的研究。鑒于此,本研究旨在調(diào)查并分析CRCI相關(guān)危險因素,建立并驗(yàn)證風(fēng)險預(yù)測模型,以期為早期識別CRCI風(fēng)險提供評估工具,及時預(yù)防或減緩CRCI的發(fā)生。

1 對象與方法

1.2研究工具

1.2.1一般資料調(diào)查表 自制一般資料調(diào)查表,包括(1)性別、年齡、文化程度、婚姻、BMI、醫(yī)保類型等。(2)疾病相關(guān)信息表:腫瘤類型、腫瘤分期、病程、合并癥等。(3)化療相關(guān)信息表:化療周期、化療方案、化療方式、不良反應(yīng)等。

1.2.2蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment scale,MoCA) 該量表由加拿大學(xué)者Ziad S.Nasreddine 于2004年編制[5]。2006年由王煒等[6]翻譯并修訂漢化版,具有良好的信效度和內(nèi)部一致性,內(nèi)容包括視空間、執(zhí)行能力、物體命名、注意與集中、語言、抽象思維、延遲記憶及定向力8項?？偡?～30分,≤26分為認(rèn)知功能異常,患者受教育年限≤12年總分加1分。

1.2.3匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 由美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Buysse等[7]編制。劉賢臣等[8]將其修訂為中文版,用于評價最近1個月的睡眠質(zhì)量,可分為主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7個維度。每個維度按 0～3 分計分,總分范圍為0～21分,分?jǐn)?shù)越高,表示睡眠質(zhì)量越差。以 PSQI 總分>7 為有睡眠障礙,PSQI 總分≤7 為睡眠良好。

1.2.4自評焦慮量表(self-rating anxiety scale,SAS) 由Zung[9]1971年編制,用于評定癥狀出現(xiàn)的頻度,采用4級評分,即“沒有或很少時間”, “小部分時間”, “相當(dāng)多時間”, “全部或絕大部分時間”,分別計為 1～4分。其中第 5,9,13,17,19 反向計分,其余按順序記分。由患者根據(jù)自身癥狀出現(xiàn)的頻率給予評定。標(biāo)準(zhǔn)分=題目累計分×1.25。標(biāo)準(zhǔn)分50 分以下為無癥狀,50～59分為輕度,60～69分為中度,70分以上為重度。

1.2.5自評抑郁量表(self-rating depression scale,SDS) 由 Zung[10]1965年研制,評定癥狀出現(xiàn)的頻率,該量表共包括20個條目,4級評分,包含2項精神病性情感癥狀、8項軀體性障礙、2項精神運(yùn)動性障礙、8項抑郁的心理障礙。第2、5、6、11、12、14、16、17、18、20條目為反向記分,其余按順序記分。標(biāo)準(zhǔn)分=題目累計分×1.25。SDS的分界值為53分,53～62分為輕度抑郁,63～72分為中度抑郁,72 分以上為重度抑郁。

1.2.6慢性病治療功能評估-疲勞量表(the functional assessment chronic illness therapy-fatigue,FACIT-F) Yellen等[11]在癌癥治療功能評定量表(FACT-G)的基礎(chǔ)上增加了13個條目形成的量表,用于評估患者過去7 d疲乏的狀況,可作為一個獨(dú)立的疲乏量表使用,具有良好的心理測量屬性[12]。中文版由侯亮[13]修訂,并在腫瘤人群中驗(yàn)證其有良好的信效度。該量表采用 Likert 5級評分,在評估正向條目時正向計分,反向條目時反向計分。得分34分為判定疲乏與否的臨界值,得分大于34分代表疲乏癥狀高于正常人群。

1.3資料收集方法 由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查人員采用統(tǒng)一的紙質(zhì)版問卷進(jìn)行現(xiàn)場調(diào)查。調(diào)查開始前,課題負(fù)責(zé)人對調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),統(tǒng)一資料收集方法,納入微信群進(jìn)行溝通,對有疑問者及時解答。本研究發(fā)放和回收問卷355份,剔除有重要數(shù)據(jù)缺失、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的問卷后,最終納入分析的有效問卷336份,有效率為94.65%。

2 結(jié)果

2.1不同類別的2組患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙單因素分析 見表1。

表1 不同類別的2組患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙單因素分析(n=336)

2.2癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的多因素logistic分析 對單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行賦值,見表2,并進(jìn)行二元logistic回歸分析,見表3。

表2 癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙多因素logistic回歸變量賦值表

表3 癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的多因素logistic回歸分析

2.3CRCI列線圖預(yù)測模型的建立和驗(yàn)證 將logistic回歸分析確定的4項獨(dú)立危險因素建立CRCI風(fēng)險,見圖1。對模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示, 構(gòu)建的CRCI列線圖預(yù)測模型AUC為0.796(95%CI:0.749～0.842),最大約登指數(shù)為0.404,靈敏度為0.644,特異度0.833。ROC曲線,見圖2。進(jìn)一步進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)并繪制校準(zhǔn)圖,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=4.365,P=0.823。校準(zhǔn)圖,見圖3。校準(zhǔn)曲線的實(shí)際曲線與理想曲線幾乎重合。

圖2 化療相關(guān)認(rèn)知障礙ROC曲線

圖3 化療相關(guān)認(rèn)知障礙風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的分類校準(zhǔn)曲線

3 討論

3.1癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的現(xiàn)狀 本研究結(jié)果顯示,癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生率44.64%。曾雅力等[14]研究結(jié)果顯示化療后認(rèn)知障礙發(fā)生率為92.5%,高于本研究結(jié)果,原因可能與研究對象、測量方式的不同有關(guān)。徐周[15]研究結(jié)果顯示,乳腺癌初確診化療前患者中已有42%認(rèn)知功能障礙患者,化療后認(rèn)知功能障礙患者比例增加至 73.8%。相關(guān)研究[14-16]表明癌癥本身會造成患者認(rèn)知功能異常,化療會增加患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率?；熕幬锬芨淖冄X屏障的通透性,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成直接毒性作用是患者發(fā)生認(rèn)知障礙的原因[17]。損傷后的神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的可塑性,適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療可使大腦皮層和腦組織重塑,減輕或恢復(fù)損傷的認(rèn)知功能[18]。因此,早期識別CRCI的發(fā)生并實(shí)施干預(yù)有重要的臨床意義。

3.2癌癥患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙影響因素分析

3.2.1診斷 本研究結(jié)果表明,乳腺癌是CRCI的危險因素。研究[19]表明,乳腺癌患者CRCI發(fā)生率的較高。高發(fā)生率與乳腺癌的治療方案和疾病特點(diǎn)有關(guān)。蒽環(huán)類藥物(比如表柔比星、多柔比星)是乳腺癌的常用化療藥,相比非蒽環(huán)類藥物,蒽環(huán)類藥物更具有炎癥性和神經(jīng)毒性,其認(rèn)知損害作用在臨床、實(shí)驗(yàn)兩方面均的到證實(shí)[20]。乳腺癌常用化療藥環(huán)磷酰胺、多柔比星、紫杉醇、氟尿嘧啶等有神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用,影響患者認(rèn)知功能。內(nèi)分泌治療也影響乳腺癌患者的認(rèn)知功能,在接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者早期甚至持續(xù)地認(rèn)知功能損傷[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn),雌激素參與認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)以及防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變等的過程,增加神經(jīng)可塑性,增強(qiáng)和維持言語記憶能力。乳腺癌在化療期間雌激素水平迅速下降,引起患者非文字記憶和認(rèn)知功能惡化。因此,在臨床工作中應(yīng)更加關(guān)注乳腺癌患者的認(rèn)知功能。

3.2.2年齡 本研究結(jié)果顯示,年齡是CRCI的影響因素,與李秋娜[23]的研究結(jié)果一致,隨著年齡的增長患者發(fā)生CRCI的風(fēng)險增加。在不同年齡段的癌癥患者中,年輕患者較老年患者經(jīng)化療藥物所致腦功能損傷較輕,提示化療藥物對不同年齡患者的認(rèn)知影響存在差異[24]。隨著年齡的增長,患者本身出現(xiàn)細(xì)胞衰老、免疫系統(tǒng)功能下降等機(jī)體衰退現(xiàn)象,腦組織發(fā)生退行性病變出現(xiàn)認(rèn)知功能下降[25]。多種因素協(xié)同作用下,老年癌癥患者化療更容易發(fā)生CRCI。有學(xué)者指出,老年人的認(rèn)知功能依然具有較強(qiáng)的可塑性,有針對性的認(rèn)知訓(xùn)練對大腦的結(jié)構(gòu)和功能具有一定的調(diào)節(jié)作用[26]。因此,醫(yī)務(wù)人員重視老年患者化療期間認(rèn)知功能的評估與監(jiān)測,根據(jù)綜合評估的結(jié)果給予適當(dāng)?shù)恼J(rèn)知訓(xùn)練。

3.2.3腫瘤分期、化療周期 本研究結(jié)果表明,腫瘤分期是CRCI的影響因素。隨著病程的進(jìn)展,腫瘤分期延長,患者的身體機(jī)能逐漸減退。向玉云[27]的研究觀察到從化療第1周期到第2周期,認(rèn)知障礙發(fā)生率升高近一半,此后維持在較高水平,并在治療結(jié)束后3個月較化療第八周期結(jié)束時有小幅上升。提示認(rèn)知障礙在治療過程中逐漸加重,但在短期內(nèi)有惡化趨勢。腫瘤分期與化療周期協(xié)同增長。在腫瘤不斷惡化的同時,化療次數(shù)不斷增加。多次化療使得大量化療藥物能通過大腦屏障產(chǎn)生的神經(jīng)毒性累積,患者認(rèn)知功能損害的程度增加。本研究列線圖結(jié)果顯示,腫瘤分期中Ⅲ期的分?jǐn)?shù)高于Ⅳ期。化療前期認(rèn)知障礙進(jìn)展較快,中后期患者的認(rèn)知障礙差異減小;也與樣本選擇和樣本量有關(guān)。同時,隨著病程的進(jìn)展,機(jī)體長期處于應(yīng)激狀態(tài),相繼出現(xiàn)疲乏、惡心、嘔吐等相關(guān)癥狀,患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒,影響患者的認(rèn)知功能。因此,在臨床應(yīng)全程關(guān)注化療患者的認(rèn)知功能,鼓勵患者早期進(jìn)行適當(dāng)休閑娛樂活動,增加腦力活動減緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

3.3本研究構(gòu)建的CRCI列線圖預(yù)測模型的科學(xué)性 本研究將4項危險因素為基礎(chǔ),建立可視化CRCI列線圖預(yù)測模型。AUC>0.7,即可認(rèn)為模型區(qū)分度良好,ROC 曲線下面積>0.7時,表示預(yù)測效果較準(zhǔn)確[28]。受試者工作AUC為0.796(95%CI:0.749～0.842),表示該模型區(qū)分度較好。校準(zhǔn)圖中曲線重合度較好,校準(zhǔn)曲線的實(shí)際曲線與理想曲線幾乎重合,提示預(yù)測概率與實(shí)際概率具有較好的一致性,模型預(yù)測效能較好。

綜上所述,本研究構(gòu)建的CRCI列線圖風(fēng)險預(yù)測模型包括年齡、診斷、腫瘤分期、化療周期4個獨(dú)立危險因素,經(jīng)驗(yàn)證本模型具有良好的鑒別和預(yù)測能力,能夠?yàn)榕R床預(yù)測CRCI高?；颊咛峁﹨⒖肌１狙芯看嬖谝欢ǖ木窒扌?研究對象僅來源于一所三級甲等醫(yī)院,樣本量相對較少,列線圖預(yù)測模型尚未通過外部驗(yàn)證,未來可進(jìn)行多中心、大樣本研究,進(jìn)一步修訂和完善其適用性。