非侵入性神經(jīng)調(diào)控治療帕金森病神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的MRI研究進展

歐陽胤飛，彭琲，黃金麗，黃家珠，鄧德茂*

0 前言

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）是世界第二大神經(jīng)退行性疾病，目前已經(jīng)成為患病率、致殘率和死亡率增長最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）多巴胺能神經(jīng)元喪失是其突出特征，會導致復雜且進展緩慢的多系統(tǒng)神經(jīng)退變，目前尚無治愈的方法。PD 患者臨床癥狀和疾病進展具有很大個體差異，會在選擇治療方案時對醫(yī)患造成困擾，對患者的生活質(zhì)量造成深遠的負面影響[2]。

PD 的治療方式目前仍以藥物治療為主，神經(jīng)調(diào)控技術是藥物治療的輔助手段，常用于病情難以用藥物治療或患者對藥物反應不佳時。神經(jīng)調(diào)控技術依據(jù)是否需要手術植入分為侵入性和非侵入性，是指通過磁、電、光、超聲等手段調(diào)節(jié)中樞、外周或自主神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)信號，對局部功能失調(diào)的神經(jīng)回路具有高度選擇性和特異性[3]。其中侵入性神經(jīng)調(diào)控目前在PD 應用較多，主要指深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS），但手術植入存在出血和感染等風險，同時會加重PD非運動癥狀[4]。非侵入性神經(jīng)調(diào)控（non-invasive neuromodulation, NINM）與之相比具有安全無創(chuàng)、簡便易行、成本低廉等優(yōu)點，患者容易接受，便于臨床大范圍推廣，甚至部分技術已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)居家應用，對早期患者意義重大，極具應用潛力。

近年來國內(nèi)外NINM治療PD不同癥狀的報道逐漸增多，但其潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)機制仍不明確。MRI技術可以從構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡表征模式的血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependant-functional MRI, BOLD-fMRI）及動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）技術、構(gòu)建大腦中樞結(jié)構(gòu)表征模式的腦3D 結(jié)構(gòu)像（3D-T1WI）和彌散成像如彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）及彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技術、構(gòu)建腦代謝表征模式的磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）技術等不同方面間接反映NINM對PD 患者大腦的影響。在眾多MRI 技術中，最常用于評估NINM 治療PD 療效的是BOLD-fMRI。BOLD-fMRI 是腦功能成像中最重要的方法之一，其可在活體靜息態(tài)下探測腦活動和代謝，通過檢測腦神經(jīng)耗氧情況來間接反映大腦皮層和不同核團之間的功能改變[5]。對BOLD-fMRI信號的特定頻率范圍進行分析，不同的分析方法可以解析出不同的大腦功能活動模式。對于整個大腦中相距較遠區(qū)域之間的功能活動可以分離出一些所謂的網(wǎng)絡，比如默認網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡等，常見的分析方法有感興趣區(qū)（region of interest, ROI）、獨 立 成 分 分 析（independent component analysis, ICA）、分級群聚（hierarchical clustering, HC）。另外還有一些局部腦區(qū)的功能分析方法，包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）等。

因此，本文檢索并綜述了近年來NINM 治療PD 癥狀和并發(fā)癥的國內(nèi)外MRI 相關文獻，旨在梳理不同NINM 方式在PD 中的神經(jīng)調(diào)控機制，歸納腦網(wǎng)絡中的神經(jīng)調(diào)控靶點，為NINM的臨床開發(fā)和應用提供幫助，提高PD患者的生活質(zhì)量。

1 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）的作用原理是通過平行放置于顱骨表面的磁線圈產(chǎn)生瞬時切向電流，刺激線圈下方的一小塊大腦區(qū)域，誘發(fā)神經(jīng)元動作電位[6]，引起靶區(qū)皮層興奮性改變，并經(jīng)過功能連接網(wǎng)絡調(diào)節(jié)相關腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能。TMS 治療PD 的有效性具有大量循證醫(yī)學證據(jù)支持，但不同癥狀的TMS 治療范式各異，治療方案仍未完全達成共識。MRI 技術在觀察皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡變化方面的獨特優(yōu)勢有助于深入了解TMS 的調(diào)節(jié)機制，針對性制訂恰當?shù)闹委煼桨浮?/p>

1.1 TMS治療PD非運動癥狀

PD 的首發(fā)臨床癥狀多為非運動癥狀，部分非運動癥狀甚至發(fā)生在運動癥狀的20年之前。早期患者即可出現(xiàn)抑郁、睡眠障礙等長期癥狀，隨后認知下降、癡呆等伴隨著各種運動癥狀出現(xiàn)[7]，這些非運動癥狀對藥物治療的反應不佳。TMS 可以作為PD 合并非運動癥狀時的主要或輔助治療方案。

1.1.1 抑郁

抑郁存在于38%以上的PD 患者中，會加重其他癥狀并明顯降低患者生活質(zhì)量[8]，已有證據(jù)表明單獨或聯(lián)合藥物應用TMS 可以顯著改善抑郁癥狀[9]。額葉-邊緣系統(tǒng)功能障礙可能是PD 抑郁的致病機制之一，CARDOSO 等[10]最先發(fā)現(xiàn)在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）上使用高頻重復TMS（repetitive TMS, rTMS）可以改善PD 伴重度抑郁患者的情緒，rTMS治療后左DLPFC和前扣帶回（anterior cingulate cortex, ACC）的功能活動增加。KANG 等[11]同樣靶向左側(cè)DLPFC 行高頻rTMS 治療，在治療前后采集靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)對比ROI 的腦功能連接水平，研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)DLPFC 和同側(cè)尾狀體之間的功能連接降低與抑郁癥狀改善呈正相關。國內(nèi)兩項MRS研究表明，低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療使PD 抑郁患者雙側(cè)DLPFC、ACC、蒼白球（globus pallidus, GP）的膽堿/肌酸比值下降，這種下降趨勢與癥狀評分改善相關，因此TMS 在PD 早期可能通過抑制甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)脫髓鞘和膠質(zhì)增生過程改善抑郁癥狀[12-13]。

這些MRI 研究進一步支持DLPFC 作為PD 伴抑郁的TMS 治療靶點，尾狀核和ACC 可能是其重要響應腦區(qū)，涉及額葉-紋狀體、額葉-邊緣系統(tǒng)功能和功能連接的改變。上述MRI 研究進一步提供了抑郁癥患者雙側(cè)大腦半球不對稱性情緒加工和調(diào)節(jié)功能異常的神經(jīng)影像學依據(jù)，由于高頻和低頻rTMS 會對皮層興奮性造成相反的影響，聯(lián)合應用左側(cè)DLPFC高頻rTMS和右側(cè)DLPFC 低頻rTMS 進行治療可能可以產(chǎn)生協(xié)同作用。

1.1.2 睡眠障礙和認知障礙

睡眠障礙是最常見的PD 非運動癥狀之一，可存在于PD 所有階段，發(fā)病率約35%～46%[14]。約40%的PD 患者合并有認知障礙，可逐漸發(fā)展為癡呆，對患者負面影響大[15]。TMS 已被用于改善PD 患者合并的睡眠與認知障礙，但其神經(jīng)調(diào)節(jié)機制還不明確。國內(nèi)一項結(jié)構(gòu)影像研究對伴白天過度嗜睡型睡眠障礙PD患者的左側(cè)DLPFC 行高頻rTMS 治療發(fā)現(xiàn)，治療后中腦被蓋及腦橋被蓋的分數(shù)各向異性（fractional anisotropy, FA）較對照組升高，同時左旋多巴使用劑量減少、臨床癥狀改善[16]，這表明rTMS 對多巴胺遞質(zhì)相關神經(jīng)通路節(jié)點產(chǎn)生了有益的作用，但未發(fā)現(xiàn)治療后黑質(zhì)（substantia nigra, SN）的結(jié)構(gòu)變化。而PD伴睡眠障礙的結(jié)構(gòu)影像機制研究已經(jīng)觀察到PD睡眠障礙患者存在SN和下丘腦FA值下降[17]。因此，根據(jù)目前的研究結(jié)果，TMS 的神經(jīng)調(diào)控機制似乎沒有涉及PD病理機制中重要的SN神經(jīng)結(jié)構(gòu)復雜性變化，但相關研究數(shù)量少，還需要對此展開深入研究，可能對TMS治療PD 睡眠障礙的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制提供新的見解。LANG等[18]對PD輕度認知障礙患者的左側(cè)DLPFC 行間歇性θ 爆發(fā)刺激（theta-burst stimulation, TBS）治療，治療后可立即觀察到左DLPFC 與同側(cè)尾狀核功能連接下降，執(zhí)行功能無變化，治療后1 個月隨訪時觀察到執(zhí)行功能的增強。間歇性TBS 可能具備治療 PD 輕度認知障礙的潛力但存在滯后效應。值得注意的是，該研究在治療后1 個月隨訪時MRI 數(shù)據(jù)缺失，尚不能確定執(zhí)行功能改善與額葉-紋狀體網(wǎng)絡功能連接改變的因果關系，日后需提供更多神經(jīng)影像學縱向研究證據(jù)。

1.2 TMS治療PD運動癥狀

運動癥狀的出現(xiàn)往往意味著 PD 進入臨床確診階段，一般作為患者求診的主要訴求。PD 的典型運動癥狀包括運動減退（動作遲緩和強直）和運動過度（靜止性震顫）。

1.2.1 運動減退

運動減退的早期治療方案一般是藥物對癥治療，但長期使用藥物會產(chǎn)生耐藥性。已有臨床證據(jù)表明初級運動皮層（primary motor cortex, M1）和輔助運動區(qū)（supplementary motor area, SMA）的高頻rTMS可以改善PD的整體運動癥狀[19]。

基于結(jié)構(gòu)MRI 的研究發(fā)現(xiàn)，TMS 在治療PD 過程中展現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。BHAT 等[20]證實，左側(cè)M1 低頻rTMS 和左側(cè)SMA 高頻 rTMS 均可促進皮質(zhì)可塑性，增加皮層褶皺和復雜度，改善PD 患者運動計劃和運動執(zhí)行能力。JI 等[21]發(fā)現(xiàn)對SMA 連續(xù)TBS 治療后GP 灰質(zhì)體積增加與PD 運動癥狀顯著緩解呈正相關，同時治療前的SMA-GP結(jié)構(gòu)連接水平可以預測其療效。這表明GP 的灰質(zhì)體積可能可以作為評估TMS 療效的影像學標志物。眾所周知，GP 是深部腦刺激的重要治療靶點之一，而TMS 和DBS 的治療靶點位于同一結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡上，因此值得進一步論證SMA-GP結(jié)構(gòu)通路在TMS和DBS轉(zhuǎn)換治療中的作用。

基于功能MRI 的研究發(fā)現(xiàn)，TMS 治療可以影響PD患者皮層和神經(jīng)核團功能，調(diào)節(jié)腦功能網(wǎng)絡狀態(tài)。左側(cè)SMA 上高頻rTMS 增強了雙側(cè)小腦、同側(cè)扣帶回和GP 的 腦 功 能 活 動[20]。GONZALEZ-GARCIA 等[22]發(fā) 現(xiàn)，以M1 為靶點的高頻rTMS 在明顯改善PD 患者運動遲緩的同時，尾狀核功能活動增加、SMA 功能活動下降。WEN等[23]靶向SMA行高頻rTMS治療，利用ALFF技術反映治療后局部區(qū)域的自發(fā)神經(jīng)活動，治療后PD患者各項運動癥狀均有改善，同時小腦半球和雙側(cè)丘腦分數(shù)ALFF（fraction ALFF, fALFF）值增加；癥狀改善者感覺運動區(qū)域功能連接明顯增加[23]。另外，rTMS 治療的有效性還可能與感覺運動皮層功能有關：rTMS 反應不佳者基線水平左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回的度中心性值顯著降低[24]；治療后雙側(cè)中央后回、右側(cè)中央前回和右側(cè)額上回fALFF值均較治療前降低。

M1與直接產(chǎn)生運動沖動相關，SMA與運動的規(guī)劃和發(fā)出運動執(zhí)行信號相關，靶向M1和SMA的rTMS都可以有效改善PD整體運動癥狀，但其內(nèi)在神經(jīng)調(diào)節(jié)通路可能不同。另外，M1-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦和SMA-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦回路似乎存在競爭性關系[22]，未來可以基于此優(yōu)化rTMS 治療方案，進一步探討不同頻率多靶點同時或交替rTMS刺激的治療可行性。

1.2.2 運動過度

目前國內(nèi)外尚無TMS 治療PD 靜止性震顫的MRI研究報道。現(xiàn)有證據(jù)表明靜止性震顫可能涉及皮層-丘腦下核（subthalamic nucleus, STN）超直接通路而非皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)直接/間接通路，且其發(fā)生和抑制與M1 功能活動具有因果關系[25-26]。因此對PD靜止性震顫的TMS治療已經(jīng)具備一定理論基礎，可以逐步開展基于盲法和隨機的試點研究驗證其有效性。

1.3 TMS治療PD耐藥性并發(fā)癥

多巴胺替代療法是PD 各種癥狀的主要治療方法，但其長期使用會導致出現(xiàn)耐藥性運動和非運動并發(fā)癥，包括軸向運動癥狀、肌張力障礙和藥物導致的精神病。其中的軸向運動癥狀又包括姿勢不穩(wěn)、步態(tài)凍結(jié)、跌倒、吞咽困難和構(gòu)音障礙。這些耐藥癥狀在很大程度上導致晚期PD 患者殘疾，是入院治療和死亡的重要預測因素。目前PD耐藥并發(fā)癥的治療困難，藥物治療、深部腦刺激、物理治療等方案尚未被廣泛接受，迫切需要開發(fā)新的治療方案，其中TMS受到部分研究者的關注。

1.3.1 步態(tài)凍結(jié)和姿勢不穩(wěn)

步態(tài)凍結(jié)（freezing of gait, FOG）和姿勢不穩(wěn)是軸向運動癥狀的常見特征，存在于50%以上的PD患者中[27]，容易導致患者跌倒并致殘。TMS 可能是治療FOG的關鍵，但其有效性和機制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，SMA 上高頻rTMS 能夠?qū)⒉糠?PD-FOG 患者的大腦功能連接模式恢復為未患FOG前的模式，同時癥狀出現(xiàn)時間越短，治療后改善越明顯[28]。LENCH 等[29]在頻率選擇方面提出了不同看法，他們發(fā)現(xiàn)靶向SMA的1 Hz 低頻rTMS 似乎影響了SMA 與步態(tài)執(zhí)行和注意力控制區(qū)域（包括ACC、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、角回等）的功能連接，雖然FOG 癥狀有所改善但不明顯，并且運動網(wǎng)絡的功能連接沒有改變。

首先，靶向SMA 的rTMS 確實可以緩解FOG 癥狀，高頻rTMS 對癥狀的改善更加明顯，低頻rTMS 一定程度上改善了癥狀并改變了運動執(zhí)行相關的功能連接，但還不能確定安慰劑效應在其中發(fā)揮的作用。由于研究數(shù)量較少，治療頻率與功能網(wǎng)絡、癥狀改善的因果關系還有待進一步論證。其次，關于靶點選擇，兩項MRI 研究都沒有區(qū)分左右側(cè)，因此還不能確定腦偏側(cè)性對研究結(jié)果造成的影響。

1.3.2 吞咽困難和構(gòu)音障礙

吞咽困難和構(gòu)音障礙分別出現(xiàn)在約37%[30]和70%[31]以上的PD 患者的病程當中，影響飲食和交流能力，會造成心理壓力并間接導致抑郁的發(fā)生。rTMS已被用于治療卒中后吞咽困難和神經(jīng)源性構(gòu)音障礙，但在PD中的應用較少。

M1可能是TMS治療PD吞咽困難的有效靶區(qū)。有研究報道TMS治療可明顯改善PD吞咽困難[32]。HUANG等[33]發(fā)現(xiàn)PD吞咽障礙患者治療前尾狀核和海馬旁回的功能連接水平降低，靶向M1 高頻rTMS 治療后兩者功能連接水平明顯升高，吞咽功能改善。這與PD 運動遲緩患者M1 高頻rTMS 治療后的腦功能變化相似，似乎也與紋狀體多巴胺水平波動相關。

BRABENEC 等[34-35]縱向研究發(fā)現(xiàn)右顳上回進行低頻rTMS 治療對PD 輕度構(gòu)音障礙患者語音輸出能力的恢復具有積極作用。在結(jié)構(gòu)上觀察到治療后左側(cè)弓狀束的FA值增加[34]；在功能上，低頻rTMS對輕度構(gòu)音障礙PD 患者的語言網(wǎng)絡具有延遲性影響，觀察到治療后對側(cè)初級口面部感覺運動皮層和尾狀核的BOLD 信號、兩者與右側(cè)顳上回的功能連接水平均增高[35]。

目前關于PD 吞咽困難和構(gòu)音障礙的研究較少，治療靶點單一，還需要更多高質(zhì)量隨機對照研究探討其療效和機制，根據(jù)癥狀改善水平篩選更佳的治療靶點。

1.3.3 肌張力障礙

左旋多巴誘導的肌張力障礙（levodopa-induced dyskinesia, LID）是常見的藥物治療并發(fā)癥，常由服用左旋多巴制劑引發(fā)，現(xiàn)有治療方案是STN 或GP 的DBS治療，但存在手術風險。rTMS已被證明可以緩解LID，但其神經(jīng)調(diào)節(jié)機制尚不明確。

LID的病理生理機制涉及M1、SMA與殼核的功能連接對左旋多巴的過度反應[36]。下額葉皮層（inferior frontal cortex, IFC）可能是其中重要的神經(jīng)節(jié)點。CERASA 等[37-38]早期發(fā)現(xiàn)LID 患者雙側(cè)IFC 灰質(zhì)體積增加，同時執(zhí)行視覺運動任務時右側(cè)IFC、SMA功能活動顯著改變?；谝陨辖Y(jié)論，他們進一步探索了連續(xù)TBS 對LID 的作用，研究表明與對照組相比，LID 患者治療前IFC 與同側(cè)殼核功能連接增加，與對側(cè)M1 功能連接下降，靶向右側(cè)IFC 連續(xù)TBS 治療后肌張力障礙癥狀評分改善[39]。這反映了治療前 IFC-殼核異常增加的功能連接可能病理性抑制了對側(cè)M1的活性和運動輸出作用，連續(xù)TBS 可能通過降低IFC 的皮層興奮性產(chǎn)生治療效果。遺憾的是，該研究在TBS治療后未進行MRI數(shù)據(jù)的再次采集，需要進一步研究來闡述這一觀察結(jié)果。

1.4 小結(jié)

對于PD 的非運動癥狀及并發(fā)癥，大多數(shù)TMS 研究選擇了DLPFC 作為神經(jīng)調(diào)控靶點，而PD 的運動癥狀及并發(fā)癥主要選擇M1 和SMA 作為神經(jīng)調(diào)控靶點。大部分研究肯定了TMS 對PD 的臨床療效，同時神經(jīng)影像數(shù)據(jù)指出了TMS 治療過程中基底神經(jīng)節(jié)的重要意義?；咨窠?jīng)節(jié)是PD多種癥狀發(fā)生發(fā)展的重要中繼核團群，它經(jīng)黑質(zhì)-紋狀體通路接收因SN多巴胺能神經(jīng)元變性產(chǎn)生的多巴胺水平下降影響，再將其投射至廣泛的大腦皮層區(qū)域，引起多種癥狀及并發(fā)癥。TMS 被發(fā)現(xiàn)可以直接調(diào)節(jié)皮層的神經(jīng)元興奮性，再間接導致皮層-基底神經(jīng)節(jié)功能連接正常化和基底神經(jīng)節(jié)形態(tài)/功能變化。然而，目前還沒有相關研究關注TMS 能否進一步延緩或逆轉(zhuǎn)上游SN 多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，未來可能需要更多可靠的隨機對照研究進行探索。此外，大腦偏側(cè)性在TMS 治療PD 各類癥狀過程中的影響還需要進一步研究明確，這也許是多靶點協(xié)同TMS 治療提高有效率和療效的關鍵神經(jīng)機制。值得一提的是，隨著神經(jīng)影像與信息技術的不斷進步，MRI 已經(jīng)不僅限于療效的評估，還能參與患者的治療，例如MRI 和rTMS 聯(lián)合的個性化精準神經(jīng)導航治療技術[40]已經(jīng)逐步開發(fā)和發(fā)展，能夠找出最優(yōu)的神經(jīng)調(diào)控靶點、準確判斷患者的運動閾值進而制訂治療方案，最后可視化精準追蹤皮層上的預設治療靶點完成治療，因此對這類多學科融合技術潛力的深度挖掘在PD個體化醫(yī)療時代將會是趨勢所在。

2 經(jīng)顱電刺激

經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation,TES）包括經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、經(jīng)顱交流電刺激、經(jīng)顱脈沖電刺激及隨機噪聲刺激等幾種。其中tDCS是PD治療最常用的TES方式，主要是通過正負電極間產(chǎn)生的亞閾值弱電流修改神經(jīng)元跨膜電位，調(diào)節(jié)皮層興奮性和自發(fā)神經(jīng)活動，改變神經(jīng)可塑性，進而帶動腦網(wǎng)絡功能改變[41]。ISHIKURO 等[42]報告1 例額極區(qū)tDCS 治療后，PD 患者SN 中神經(jīng)黑色素含量增加。另外，PEREIRA等[43]對左DLPFC、左顳頂皮層進行tDCS靶向刺激，在刺激前后掃描語音和語義任務相關fMRI。研究發(fā)現(xiàn)與左顳頂皮層刺激相比，左DLPFC-tDCS 治療后PD 患者語音流暢性顯著改善，且與語音相關腦網(wǎng)絡連接增加呈正相關，涉及雙側(cè)額葉、右側(cè)島葉和左側(cè)上頂葉皮層之間的語音功能網(wǎng)絡。

tDCS已經(jīng)初步顯示出對PD構(gòu)音障礙并發(fā)癥的應用潛力，但其治療PD 的相關研究仍然太少?？赡艿脑蛑皇莻鹘y(tǒng)雙極tDCS 的技術局限性，治療過程中電流傳遞作用產(chǎn)生的彌漫效應、正負電極同時影響多個區(qū)域皮層興奮性會對治療靶點選擇和研究結(jié)果判定產(chǎn)生干擾。高精度tDCS可以利用多電極環(huán)形聚焦模型增加精度，顯著提高tDCS 的聚焦性和有效性[44]，從而部分解決雙極tDCS 的技術局限，目前高精度tDCS 已被用于癲癇、認知障礙等神經(jīng)精神疾病的治療。未來可以進行更多前瞻性研究挖掘高精度tDCS在PD不同癥狀中的治療潛力。

3 經(jīng)顱超聲刺激

經(jīng)顱超聲刺激（transcranial ultrasound stimulation, TUS）主要包括高強度聚焦超聲和低頻經(jīng)顱超聲刺激（low-intensity transcranial ultrasound stimulation, LITUS）。其中LITUS 的作用原理是利用中低頻超聲波產(chǎn)生的中等程度熱效應，增加動作電位振幅、改變離子通道動力學、調(diào)控神經(jīng)信號[45]，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、釋放和傳遞[46]。與高強度聚焦超聲相比，較低的熱效應使LITUS能在可逆性調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元活動的同時保證刺激路徑上腦組織的安全；同時與TMS 和TES 相比，LITUS 具有穿透深度高、空間控制精確等優(yōu)點，能夠?qū)δX深部結(jié)構(gòu)進行精準和可逆的調(diào)節(jié)[47]。因此已有研究者利用MRI 逐步探索LITUS在PD領域的治療作用及其神經(jīng)調(diào)控機制。

LITUS 在PD 動物模型中的治療可行性已得到證實，LITUS 可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性[48-50]和發(fā)揮神經(jīng)保護作用[49-53]改善PD 模型大鼠的運動行為。目前為止僅有一項MRI 研究關于LITUS 治療PD 模型大鼠，DONG 等[54]用DTI 和T2*成像評估為期6 周的LITUS 對PD 模型大鼠腦結(jié)構(gòu)的影響：治療后SN 中FA 值、T2*值均較對照組升高，考慮治療后SN 的神經(jīng)結(jié)構(gòu)復雜性增高以及鐵沉積減少，研究結(jié)果肯定了LITUS 對PD大鼠SN多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)保護作用。

LITUS 在精度和穿透性方面優(yōu)于TMS 和tDCS，在無創(chuàng)和簡便性方面優(yōu)于DBS，雖然目前還處于臨床前研究階段，但仍然極具應用潛力，今后可以進一步明確其發(fā)揮治療作用的腦機制，為臨床推廣提供理論基礎。

4 無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激

無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激（noninvasive vagal nerve stimulation, nVNS）可分為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激和經(jīng)皮頸迷走神經(jīng)刺激，分別刺激迷走神經(jīng)耳支和迷走神經(jīng)頸支。nVNS 的作用原理是電刺激迷走神經(jīng)的淺表分支，產(chǎn)生神經(jīng)信號經(jīng)孤束核投射至廣泛大腦功能區(qū)域，產(chǎn)生迷走神經(jīng)效應[55]。

nVNS 治療PD 的MRI 研究國內(nèi)外尚未見相關報道，然而其治療PD 部分癥狀的有效性已經(jīng)具備一定理論基礎。動物研究[56-58]表明VNS可以通過發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用改善PD模型大鼠的運動功能。另有小樣本臨床療效研究初步表明，nVNS 可以改善PD 患者的胃腸道功能[59]和步態(tài)障礙[60-62]?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，STN 中β 振蕩頻率減低[63]、基底前腦Meynert 基底核和腦橋核膽堿能神經(jīng)元丟失減少[61]可能與nVNS 有效治療PD運動癥狀相關； 藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元丟失及其投射廣泛腦區(qū)去甲腎上腺素水平下降所導致的非運動癥狀進程可能因nVNS 得到延緩甚至逆轉(zhuǎn)[64]。因此，以上神經(jīng)節(jié)點在nVNS 治療前后的神經(jīng)影像改變值得今后進行深入探討。

5 總結(jié)與展望

目前為止，結(jié)合MRI 探索PD 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的NINM 研究主要聚焦于TMS，而tDCS、LITUS 和nVNS 的研究數(shù)量近年來有逐漸增多的趨勢。NINM治療PD的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制大致可分為三類，一是作用于淺部大腦皮層，通過皮層-基底神經(jīng)節(jié)-皮層或皮層-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦/小腦回路改善PD 癥狀，包括rTMS 和tDCS；二是直接作用于深部腦區(qū)，可能通過直接刺激深部核團發(fā)揮治療作用，代表技術包括HD-tDCS 和LITUS；三是作用于體表的迷走神經(jīng)淺表分支，主要經(jīng)孤束核向皮層投射神經(jīng)信號，進而產(chǎn)生治療效應，代表技術是nVNS。

NINM 因其低副作用和確切療效逐漸被認可作為PD 常規(guī)治療的補充手段，與藥物治療相比其優(yōu)勢在于促進內(nèi)源性而非外源性多巴胺的補充，對于晚期合并難治性癥狀和無法進行手術干預的PD患者意義重大。但目前的研究普遍存在一些局限性，包括：（1）研究的樣本量普遍較?。唬?）試驗方法和治療范式存在異質(zhì)性，包括頻率、治療靶點、持續(xù)時間、治療周期等；（3）晚期PD患者多種運動和非運動癥狀的腦功能網(wǎng)絡之間可能存在復雜的相互調(diào)節(jié)作用。

總而言之，目前對于NINM 治療PD 的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的研究已經(jīng)取得了一定進展，特別是在TMS治療的領域，MRI 作為重要的神經(jīng)影像評估手段在其中發(fā)揮了重要作用。NINM治療PD的特點突出，優(yōu)勢明顯，具備很大的發(fā)展?jié)摿Γ窈罂梢越Y(jié)合MRI技術繼續(xù)研究探索其神經(jīng)調(diào)節(jié)機制，明確其效應機理，幫助各個階段的PD患者制訂個體化的聯(lián)合治療方案。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：鄧德茂設計本綜述的框架，參與并最終確定本綜述的主題，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學基金和廣西重點研發(fā)計劃項目的資助；歐陽胤飛參與本綜述主題的構(gòu)思，起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本綜述所納入的文獻；彭琲參與了部分被納入文獻的探討和稿件重要內(nèi)容的修改；黃金麗、黃家珠參與了部分被納入文獻的探討和稿件內(nèi)容的修改；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。