血管衰老與老年血管疾病

張授堯 張星賀 夏世金

越來越多的證據(jù)表明,衰老是多種已知疾病的重要危險因素之一。隨著年齡的增加,人體細胞、組織和血管系統(tǒng)的功能逐漸下降,導致各種慢性疾病尤其是老年血管疾病的發(fā)生,例如高血壓、卒中、動脈粥樣硬化等[1],提示衰老是老年疾病發(fā)生不可忽視的基本病因。一般而言,衰老可分為生理性衰老和病理性衰老,生理性衰老也稱為自然衰老。深入研究血管衰老特征及其發(fā)生機制,對防治老年血管疾病、探索延緩衰老的策略意義重大。因此,本文重點對血管衰老的特征、機制及其在衰老相關(guān)疾病尤其是老年血管疾病中的作用和機制進行綜述,旨在尋求延緩血管衰老的新策略,以更有效地防治老年血管疾病。

1 血管衰老的特征與機制

1.1 血管衰老 血管衰老是指隨著年齡增加,人體血管發(fā)生結(jié)構(gòu)異常改變和功能退行性變化的過程。血管衰老是各種血管疾病及組織、器官乃至整個機體老化的基礎[2]。根據(jù)《血管衰老臨床評估與干預中國專家共識》[3]的定義,衰老的血管在形態(tài)學上表現(xiàn)為血管內(nèi)皮破壞、膠原纖維增加、細胞外基質(zhì)沉積;在功能上表現(xiàn)為管壁硬化、對舒血管因子敏感性降低、對縮血管因子敏感性增加,以及血管新生能力降低。血管衰老會增加高血壓和動脈粥樣硬化的易感性。老年人血管形態(tài)結(jié)構(gòu)的老化及功能狀態(tài)的衰退極易導致多種血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 血管衰老的生理病理變化

1.2.1 血管內(nèi)皮細胞功能障礙:血管內(nèi)皮細胞對于維持心血管穩(wěn)態(tài)和血管張力至關(guān)重要。血管內(nèi)皮細胞功能與一氧化氮(NO)的水平和生物利用度密切相關(guān)。NO的作用十分廣泛,不僅可以調(diào)節(jié)血管張力,而且在抑制血管炎癥、血栓形成、異常細胞增殖、激活端粒酶和抗氧化應激等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。NO的缺乏將導致端粒縮短,使內(nèi)皮細胞出現(xiàn)早衰[5];NO水平降低可導致內(nèi)皮氧化應激增加[6]。過量的活性氧(ROS)可導致異常的炎癥信號傳導和黏附分子表達增加,損害血管內(nèi)皮的屏障功能,加劇血管衰老,誘發(fā)動脈粥樣硬化等病理變化[7]。

1.2.2 管壁鈣化:隨著年齡的增加而發(fā)生的血管鈣化是血管衰老的基礎之一。目前認為,血管壁鈣化的主要機制有動脈壁鈣、磷含量特異性增加,導致血管平滑肌細胞成骨樣轉(zhuǎn)化[8]。管壁鈣化不僅是血管衰老的結(jié)構(gòu)變化形式,也是多種老年常見病的病理基礎,例如糖尿病病人往往伴有足部和腿部外周動脈的廣泛內(nèi)側(cè)鈣化[9],血管壁鈣磷代謝障礙是誘發(fā)終末期慢性腎臟病(CKD)血管鈣化的關(guān)鍵因素[10]。此外,多種細胞因子和生長因子也參與血管鈣化的過程。促炎因子(IL-6、TNF-α)[11]、骨保護素[12]、硬化素[13]、基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)和成纖維細胞生長因子(FGF-23)[14]可通過調(diào)節(jié)炎癥、氧化應激和成骨相關(guān)信號通路,發(fā)揮促進/拮抗血管鈣化作用,對老年糖尿病、CKD的發(fā)生有重要影響。部分血管壁鈣化多由于年齡增加和血管彈性下降所致,屬于生理性衰老。如果血管壁鈣化面積較大且低密度脂蛋白水平偏高,且合并缺血、麻木等癥狀,需及時進行生活方式干預和藥物治療。

1.2.3 微血管損害:大量研究表明,在衰老進程中,大腦微血管的形態(tài)、功能都發(fā)生不同程度的改變。小鼠衰老時其大腦微血管血流速度降低,血管曲折程度增加,而且相較于幼年大鼠,老年大鼠毛細血管血細胞比容顯著降低[15-16]。此外,對不同年齡段人群大腦皮層中的微血管進行分析,結(jié)果顯示,老年人額葉、海馬和白質(zhì)中的微血管密度顯著降低[17]。一項包含100名受試者的磁共振血管造影研究顯示,隨著年齡的增加,受試者大腦左右中動脈,大腦前、后動脈區(qū)域均呈現(xiàn)血管脫落的趨勢[18]。29歲以后,左大腦中動脈循環(huán)血管數(shù)量顯著減少;60歲以后,總體循環(huán)血管數(shù)量均低于其他年齡組。上述證據(jù)表明,微血管損害是老年血管衰老常見的病理因素,往往導致病人腦部多發(fā)性缺血灶,從而出現(xiàn)各種臨床癥狀,是卒中和血管性癡呆的常見原因。

1.3 血管衰老的分子機制

1.3.1 氧化應激:氧化應激是造成血管內(nèi)皮細胞氧化損傷的重要因素之一,其通過激活細胞因子引起全身慢性炎癥[19]。炎癥已被公認為衰老的內(nèi)源性因素,減輕炎癥有助于延緩衰老的進程[20]。研究表明,衰老與慢性炎癥密切相關(guān)[21-22]。老年人會出現(xiàn)無菌、低度的慢性炎癥,并且會隨著年齡的增長而逐漸加重,被稱之為炎性衰老(inflamm-aging)。炎性衰老可導致各種老年疾病的發(fā)生和進展。英文“inflamm-aging”是由Franceschi等[23]在2000年首次提出,由夏世金等[24]于2007年首次翻譯成 “炎性衰老”這個中文名稱,已得到公認和使用。

基于氧化應激、炎癥和衰老之間的密切關(guān)系,有學者提出氧化-炎癥衰老(oxi-inflamm-aging)理論[25-26],認為氧化應激會誘導血管內(nèi)皮和平滑肌細胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α、一氧化氮合酶(iNOS)等促炎性因子,破壞血管細胞代謝微環(huán)境,增加細胞凋亡,最終促進衰老[27-28],尤其在缺氧環(huán)境下,ROS大量積累,衰老相關(guān)分泌表型(SASP)增加,加劇了衰老進程[29]。此外,氧化應激誘發(fā)的縮短端粒和DNA雙鏈斷裂,被認為是內(nèi)皮細胞衰老的重要因素[30]。自然發(fā)生的衰老無法避免,但通過減少熱量攝入、減少吸煙和飲酒等行為,適量補充維生素E、維生素A等抗氧化劑,能在一定程度上減少氧化應激對人體血管的損害。

1.3.2 線粒體功能障礙:線粒體對細胞能量代謝有重要的調(diào)節(jié)作用,線粒體功能障礙是衰老的標志之一[31]。細胞能量主要來自糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等有機物質(zhì)的氧化分解,線粒體在其中主要是產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP),為生化反應提供能量。功能失調(diào)的線粒體可降低鈣、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的積累效率,增加葡萄糖消耗及產(chǎn)生過量乳酸,降低輔酶Ⅰ(NAD)/還原性輔酶Ⅰ(NADH)比率,最終導致細胞衰老,稱為線粒體功能障礙相關(guān)衰老[32],這一生物過程導致動脈順應性和擴張性降低,管壁硬度增加,主動脈脈搏波速度增加,最終加劇血管衰老進程[33]。新近研究表明,線粒體功能障礙和炎癥等因素可能是心血管老化的重要原因[34]。然而,關(guān)于線粒體功能障礙、炎癥與衰老的相互作用機制至今尚未闡明,有待于未來進一步研究。

1.3.3 自噬活性降低:自噬是一種細胞保護行為,與保護衰老血管健康密切相關(guān)。隨著年齡增長,自噬相關(guān)蛋白的豐度與自噬活性都有不同程度下降,導致血管衰老加速[35]。因此,調(diào)節(jié)血管自噬是預防血管衰老和心血管疾病的潛在方法。越來越多的證據(jù)表明,乙?；揎棇ψ允烧{(diào)節(jié)有重要影響,貫穿于自噬體囊泡伸縮、成熟的全過程。SIRT1是乙?；揎椀年P(guān)鍵靶點,通過提高人類臍靜脈衰老內(nèi)皮細胞中的SIRT1活性[36],可以減少p373的乙酰化,從而部分逆轉(zhuǎn)血管衰老。抑制Wistar大鼠主動脈SIRT1的活性,則表現(xiàn)為血管壁中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶衍生的ROS增加,導致內(nèi)皮功能障礙,從而誘發(fā)血管衰老[37]。這些證據(jù)表明,SIRT1可以通過調(diào)節(jié)自噬的乙?；瘉砭徑庋芩ダ稀Ｗ允勺鳛榧毎x的重要一環(huán),在維持機體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用,自噬受損可能與血管衰老相關(guān)。應指出的是,在某些情況下過度自噬也可能導致細胞功能的紊亂。

1.3.4 端粒功能障礙:端粒是染色體末端的保護性結(jié)構(gòu),在維持細胞連續(xù)分裂,減緩衰老中起著關(guān)鍵的作用[38]。端粒隨著細胞分裂次數(shù)的增加而縮短,因此,端粒長度的維持尤為重要。許多研究證實,端粒的長度與血管衰老密切相關(guān)。端粒末端形成的T環(huán)有助于防止染色體雙鏈斷裂,T環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞稱為“解封”。端?！敖夥狻笔橇硪粋€與血管衰老相關(guān)的生理過程。Morgan等[39]發(fā)現(xiàn),減少端粒重復結(jié)合因子2(Trf2)的表達,導致端粒解封,可使血管衰老信號顯著增加,血管內(nèi)皮舒張功能降低。這可能與促炎信號傳導和氧化應激增加有關(guān)[40]。因此,端?？s短被認為是衡量血管衰老的重要標志。

1.3.5 血小板聚集:血小板聚集和衰老密切相關(guān)。隨著年齡增加,血小板活化、聚集和分泌增強,活化的血小板表面分子使血小板與其他細胞相互作用,引發(fā)炎癥,促進血栓形成,從而增加心血管疾病的風險[41]。一項針對老年冠心病病人血小板聚集率和心血管不良事件關(guān)聯(lián)性的研究顯示,約22%的病人發(fā)生心血管不良事件,血小板聚集與老年心血管不良事件有關(guān),可作為老年冠心病病人心血管不良事件發(fā)生的獨立預測因素[42]。另一項針對老年2型糖尿病病人血小板功能的研究表明,高血糖及胰島素抵抗會導致血小板、纖溶系統(tǒng)功能障礙,增加血小板聚集,導致高凝和纖溶亢進,從而形成血栓[43]。

2 血管衰老與老年血管疾病

2.1 心肺血管疾病 每年約有17萬人死于心血管疾病,占全球每年總死亡人數(shù)的三分之一,其中約一半以上與動脈高壓有關(guān)[44]。動脈高壓的病理特征表現(xiàn)為動脈管壁增厚、膠原纖維沉積及管壁彈性降低,硬化的血管壁可降低動脈的順應性,使收縮壓升高,左心室射血能力和心率儲備能力下降,導致左心室肥厚,最終影響心功能及肺功能,即血液動力學衰老綜合征[45-46]。炎性衰老廣泛參與老年心肺疾病的發(fā)生機制,其特征是先天免疫系統(tǒng)的慢性激活和循環(huán)中促炎介質(zhì)水平的增加,如IL-1β、IL-6、TNF-α和CRP等促炎因子在老年重癥肺炎、肺動脈高壓等病人中顯著升高[47-49],并可以反作用于衰老細胞,加速細胞的衰老進程[50]。此外,代謝相關(guān)因子在血管衰老中同樣發(fā)揮著重要作用。脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化因子,與葡萄糖代謝相關(guān),脂聯(lián)素減少將增加心血管風險[51]。SIRT1是一種NAD依賴性的組蛋白脫乙酰酶[52],可調(diào)節(jié)多種代謝和生理過程,包括抗氧化應激、抗細胞凋亡、逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運[53]。血管衰老引發(fā)的心肺功能下降是無可避免的,積極對癥治療及健康的生活習慣有助于降低動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險。

2.2 腦血管疾病 大腦是一個嚴重依賴血液供應來實現(xiàn)其結(jié)構(gòu)和功能完整性的器官。血管衰老是多種腦血管疾病的病理基礎。AD是一種神經(jīng)退行性疾病,是老年癡呆的主要原因。一項尸檢研究表明,>50%的AD病人存在血管改變,其特征有淀粉樣斑塊沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦微血管密度降低及大動脈硬化[54]。其中腦血管淀粉樣變是AD病變的關(guān)鍵因素,淀粉樣蛋白沉積可導致腦淀粉樣血管病,從而進一步損害腦血管順應性,降低腦組織血流灌注,損害血腦屏障的完整性,導致微梗死和微出血,最終引發(fā)AD病人的認知障礙。

2.3 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是血管衰老的關(guān)鍵特征之一,是老年病人死亡和殘疾的主要原因[55]。年齡是動脈粥樣硬化發(fā)展的重要危險因素,其特征有血管內(nèi)皮細胞功能障礙、β-淀粉酶清除障礙、慢性炎癥、氧化應激及端?？s短與功能障礙[56-57]。越來越多的證據(jù)表明,細胞衰老和動脈粥樣硬化有關(guān)。老化的血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞表現(xiàn)出促炎性因子表達增加和血漿脂蛋白攝取增加[58-59];載脂蛋白A-1(Apo1)等淀粉樣蛋白在主動脈壁內(nèi)沉積,導致血管淀粉樣變性[60],在這些因素的作用下最終促使動脈粥樣硬化的發(fā)生。衰老的血管可促使粥樣硬化斑塊形成,粥樣斑塊又會加劇血管的衰老,二者形成惡性循環(huán),積極抗炎、降脂治療、改變不良生活方式仍是推薦的干預措施。

3 總結(jié)與展望

衰老作為老年血管疾病發(fā)生的重要因素,探明其特征和機制對防治老年血管疾病顯得非常重要。通過提升端粒酶和線粒體活性,減少動脈內(nèi)皮細胞凋亡,可減少老年血管疾病風險,達到延緩血管衰老的效果。今后,需要進行多學科的研究合作,闡明血管衰老發(fā)生機制,確立延緩血管衰老的新策略,這對預防和治療老年血管疾病具有重大的意義。