非甾體抗炎藥相關(guān)小腸損傷的研究進(jìn)展

陳佳祎，潘瑩倩，張新軍，余軒

非甾體抗炎藥相關(guān)小腸損傷的研究進(jìn)展

陳佳祎，潘瑩倩，張新軍，余軒

寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江寧波 315000

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）是臨床上廣泛應(yīng)用的抗炎、鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物，可用于慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療，但其會(huì)對(duì)患者的胃腸道、心血管、腎臟等造成損傷。近年來(lái)，隨著小腸診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，NSAID相關(guān)小腸損傷受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。本文對(duì)NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其臨床診治提供依據(jù)。

非甾體抗炎藥；小腸損傷；不良反應(yīng)

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可用于慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療，但其會(huì)對(duì)患者的胃腸道、心血管、腎臟等造成損傷[1]。膠囊內(nèi)鏡等下消化道診斷技術(shù)的應(yīng)用使得下消化道并發(fā)癥的確診人數(shù)逐漸增多。研究顯示，40%的NSAID相關(guān)嚴(yán)重消化道損傷是下消化道損傷[2]。70%長(zhǎng)期服用NSAID的患者被發(fā)現(xiàn)存在小腸黏膜損傷，30%～40%的患者存在小腸潰瘍或小腸糜爛[3]。目前，關(guān)于NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的機(jī)制尚不明確，且尚無(wú)較為成熟的治療策略。本文對(duì)NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其臨床診療提供依據(jù)。

1 NSAID概述

NSAID通過(guò)阻斷環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX），抑制花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG）[4]。COX分為COX-1和COX-2兩種亞型，二者的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能不同。COX-1是一種組成酶，其存在于各種器官的細(xì)胞中，通過(guò)調(diào)節(jié)PG水平維持細(xì)胞的正常功能，可參與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持、黏膜保護(hù)的介導(dǎo)、血小板聚集的促進(jìn)及腎微循環(huán)的調(diào)節(jié)等過(guò)程；COX-2是一種誘導(dǎo)酶，其表達(dá)通常由炎癥因子誘導(dǎo)，在機(jī)體損傷時(shí)可催化PG的產(chǎn)生。NSAID的抗炎作用與COX-2的抑制有關(guān)，而胃腸道不良反應(yīng)通常歸因于COX-1的抑制[5]。

NSAID可分為3類(lèi)，其分別為：①選擇性COX-1抑制劑，包括乙酰水楊酸類(lèi)（acetylsalicylic acid，ASA），如阿司匹林等；②非選擇性COX抑制劑，如雙氯芬酸、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、萘普生等；③選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康、尼美舒利、塞來(lái)昔布、羅非昔布、羅美昔布等[6]。長(zhǎng)期使用ASA藥物會(huì)誘導(dǎo)小腸炎癥的發(fā)生；即便是短期使用ASA藥物，腸道屏障功能也會(huì)受損。Endo等[7]將健康志愿者分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，其中實(shí)驗(yàn)組接受低劑量ASA治療，對(duì)照者則不服用任何藥物；14d后結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組小腸損傷發(fā)生率顯著升高。ASA對(duì)小腸的致潰瘍作用較胃嚴(yán)重[8]。

2 NSAID的損傷機(jī)制

2.1 抑制COX-1的表達(dá)

NSAID通過(guò)抑制COX-1，阻止花生四烯酸合成PG。PG可上調(diào)黏膜血流量并調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)，在維持腸道完整性方面發(fā)揮重要作用[9]。PG合成減少后，黏膜細(xì)胞的增殖受到抑制，黏膜血流量減少、完整性降低，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，小腸的防御系統(tǒng)受損[10]。

2.2 抑制線(xiàn)粒體功能

NSAID可擴(kuò)散至上皮細(xì)胞，并在胞質(zhì)中發(fā)生電離。其電離形式與線(xiàn)粒體膜發(fā)生相互作用，氧化磷酸化的線(xiàn)粒體解偶聯(lián)，其呼吸作用受到抑制。線(xiàn)粒體的形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞間連接的完整性受到影響，腸道通透性增加，屏障功能被破壞[10]。

2.3 影響腸道菌群的水平

革蘭陰性菌是NSAID引起腸道潰瘍的重要因素[11]。長(zhǎng)期使用NSAID可導(dǎo)致革蘭陰性菌水平增加，并強(qiáng)化其損傷作用。革蘭陰性菌和內(nèi)源性分子通過(guò)Toll樣受體-4協(xié)同觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)可激活NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，可將前白細(xì)胞介素-1β加工為成熟形式，促進(jìn)中性粒細(xì)胞在黏膜中積聚，導(dǎo)致腸道損傷[12]。

2.4 破壞磷脂層

磷脂和NSAID均是兼性分子，具有親水的極性頭基團(tuán)和疏水的尾部區(qū)域。磷脂層可限制親水性大分子、消化酶和細(xì)菌進(jìn)入表面上皮。NSAID可降低磷脂層的疏水性，損害疏水性屏障，從而增加腸道的通透性[10]。

2.5 協(xié)同膽汁損傷

磷脂酰膽堿是膽汁中存在的主要磷脂，是防止膽鹽損傷胃腸道上皮細(xì)胞的主要物質(zhì)。NSAID可抑制磷脂酰膽堿的保護(hù)作用，促進(jìn)膽鹽對(duì)上皮細(xì)胞的清除作用。此外，NSAID可與膽鹽發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成“超毒性”膠束[11]。多種NSAID及其代謝物可被回腸吸收，經(jīng)膽鹽腸肝循環(huán)隨膽汁釋放至十二指腸，多次損傷小腸黏膜[13]。

2.6 抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成

NO可發(fā)揮與PG類(lèi)似的保護(hù)作用，二者均具有調(diào)節(jié)黏膜血流量、修復(fù)損傷黏膜的功能，在維持胃腸道黏膜方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。NSAID具有抑制NO合成、破壞胃腸道的作用[2]。

3 NSAID相關(guān)小腸損傷的危險(xiǎn)因素

并非所有服用NSAID的患者均會(huì)出現(xiàn)消化道并發(fā)癥，損傷的發(fā)生與相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。NSAID誘導(dǎo)消化道損傷的危險(xiǎn)因素包括年齡、共病狀態(tài)、既往消化道潰瘍史、幽門(mén)螺桿菌感染、高劑量或使用2種及以上NSAID、同時(shí)服用抗血小板或類(lèi)固醇類(lèi)藥物、同時(shí)使用抗凝藥物或糖皮質(zhì)激素等[14]；空腹服用NSAID、不健康的生活方式及肝臟疾病也是其常見(jiàn)危險(xiǎn)因素[5]。

NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷亦受質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的影響。研究顯示，PPI奧美拉唑和蘭索拉唑等可降低大鼠腸道中空腸放線(xiàn)菌和雙歧桿菌水平，改變腸道微生物群組成，加重NSAID誘導(dǎo)的腸病[11]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)，與COX-2+安慰劑組相比，COX-2+PPI組受試者小腸損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15]。另一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究表明，PPI是小腸出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

遺傳多態(tài)性亦是NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的危險(xiǎn)因素。在服用塞來(lái)昔布聯(lián)合雷貝拉唑的受試者中，CYP2C19基因多態(tài)性可增加腸道的損傷風(fēng)險(xiǎn)[17]。Handa等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F11、CYP2D6、CYP24A1、GSTP1、GSTP1是ASA誘導(dǎo)小腸出血的危險(xiǎn)因素。Fujimori等[19]研究證實(shí)，BPIFB4多態(tài)性與NSAID相關(guān)小腸損傷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

4 NSAID相關(guān)小腸損傷的臨床表現(xiàn)

NSAID相關(guān)小腸損傷的臨床表現(xiàn)包括潰瘍、出血、腸梗阻和腸穿孔等[12]。經(jīng)NSAID治療患者的下消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于其他患者。NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷是不明原因消化道出血的最常見(jiàn)原因之一[20]。另有研究表明，超過(guò)50%的服用NSAID患者會(huì)出現(xiàn)貧血，但其中60%的患者在其胃腸鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)損傷，推測(cè)小腸出血可能是服用NSAID患者貧血的常見(jiàn)原因[21]。NSAID會(huì)損傷小腸黏膜，干擾腸道對(duì)鐵的吸收，造成腸道相關(guān)隱性或顯性失血，從而導(dǎo)致缺鐵性貧血[5]。

隔膜樣狹窄是一種具有特異性，與NSAID相關(guān)的罕見(jiàn)并發(fā)癥。NSAID引發(fā)的炎癥可導(dǎo)致黏膜和黏膜下纖維化，引起隔膜樣黏連狹窄，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)穿孔。膠囊內(nèi)鏡相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，2%的服用NSAID超過(guò)3個(gè)月患者存在隔膜樣狹窄[22]。

5 NSAID相關(guān)小腸損傷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)

NSAID可誘導(dǎo)小腸黏膜損傷，表現(xiàn)為紅斑、水腫、糜爛、潰瘍或嚴(yán)重狹窄等，內(nèi)鏡是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。對(duì)40例連續(xù)2周服用NSAID的健康志愿者進(jìn)行膠囊內(nèi)鏡檢查，68%志愿者的檢查結(jié)果顯示異常；將異常膠囊內(nèi)鏡檢查結(jié)果分為黏膜破裂、黏膜脫落、皺襞變紅、瘀點(diǎn)或紅點(diǎn)及不明來(lái)源血液等，黏膜破損約占40%，是最常見(jiàn)的損傷形式。小腸損傷的類(lèi)型因部位的不同而有所差異。黏膜脫落病變常出現(xiàn)在近端小腸黏膜，潰瘍常出現(xiàn)在遠(yuǎn)端小腸黏膜，而糜爛則分散于小腸各處[20]。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，隔膜樣狹窄以發(fā)生在小腸為主，主要位于回腸。

6 NSAID相關(guān)小腸損傷的治療

目前，NSAID相關(guān)小腸損傷的治療方案尚不明確，唯一顯著有效的方法是停用NSAID[13]。下列藥物被證實(shí)對(duì)NSAID相關(guān)小腸損傷具有一定的療效。

6.1 米索前列醇

米索前列醇是一種PG類(lèi)似物，可較好地促進(jìn)黏膜愈合[24]。Kyaw等[25]對(duì)阿司匹林所致小腸出血患者開(kāi)展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用米索前列醇8周的患者，其小腸潰瘍愈合情況優(yōu)于對(duì)照組。Taha等[26]對(duì)NSAID所致小腸潰瘍患者進(jìn)行8周的治療；結(jié)果顯示，54%的米索前列醇組患者小腸潰瘍或糜壞完全愈合，而安慰劑組則只有17%的患者完全愈合。米索前列醇具有潛在保護(hù)作用，但在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用米索前列醇后，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，其安全性有待于證實(shí)。

6.2 瑞巴派特

瑞巴派特對(duì)胃腸道具有保護(hù)作用，可誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)、抑制炎癥因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道微生物群等，并可減少小腸潰瘍的發(fā)生。研究顯示，給予NSAID腸道損傷大鼠瑞巴派特治療后，其小腸絨毛變長(zhǎng)、隱窩深度增加變淺、絨毛長(zhǎng)度/隱窩深度比值升高，表明瑞巴派特對(duì)NSAID所致小腸損傷有明顯的改善作用[27]。

6.3 抗生素

腸道菌群失調(diào)是NSAID損傷小腸黏膜的重要機(jī)制之一，抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群是治療NSAID所致小腸損傷的新策略[10]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，利福昔明可預(yù)防吲哚美辛誘導(dǎo)的腸道損傷，抑制組織炎癥、氧化應(yīng)激和消化道出血，亦可逆轉(zhuǎn)NSAID誘導(dǎo)的細(xì)菌種群變化、增加雙歧桿菌和乳酸桿菌的相對(duì)豐度[28]。Colucci等[29]利用大鼠模型探究NSAID相關(guān)腸道損傷的病理生理學(xué)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)利福昔明可通過(guò)其抗菌、抗炎作用預(yù)防雙氯芬酸誘導(dǎo)的腸病。盡管抗生素對(duì)NSAID誘導(dǎo)的腸病有防治作用，但上述結(jié)論在很大程度上基于動(dòng)物模型研究[30]。

6.4 新型小腸治療藥物

新型小腸治療藥物包括釋放硫化氫的NSAID（hydrogen sulfide-releasing NSAID，H2S-NSAID）及釋放NO的NSAID（NO-releasing NSAID，NO-NSAID）等。NO和硫化氫在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)方面起關(guān)鍵作用。抑制硫化氫可增加NSAID誘導(dǎo)的黏膜損傷，而H2S-NSAID可促進(jìn)黏膜愈合[31]。一項(xiàng)人體試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)萘普生相比，NO-萘普生可顯著降低胃十二指腸糜爛程度及小腸通透性[8]。

7 小結(jié)與展望

NSAID相關(guān)小腸損傷主要?dú)w因于NSAID對(duì)COX-1的抑制。與非選擇性COX抑制劑相比，選擇性COX-2抑制劑對(duì)小腸的損傷較小。除此之外，NSAID也可通過(guò)與小腸上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體相互作用、影響腸道菌群、破壞磷脂層、與膽汁相互作用、抑制NO的形成等機(jī)制造成小腸損傷；除常規(guī)NSAID相關(guān)消化道損傷的危險(xiǎn)因素外，NSAID相關(guān)小腸損傷還受PPI及遺傳多態(tài)性的影響。目前，內(nèi)鏡是診斷NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，米索前列醇、瑞巴派特、抗生素及其他新型藥物對(duì)NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷有一定的防治作用，但仍需大規(guī)模、長(zhǎng)期臨床研予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] BINDU S, MAZUMDER S, BANDYOPADHYAY U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective[J]. Biochem Pharmacol, 2020, 180: 114147.

[2] GUO C G, LEUNG W K. Potential strategies in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs- associated adverse effects in the lower gastrointestinal tract[J]. Gut Liver, 2020, 14(2): 179–189.

[3] HIJOS-MALLADA G, SOSTRES C, GOMOLLóN F. NSAIDs, gastrointestinal toxicity and inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterol Hepatol, 2022, 45(3): 215–222.

[4] SáNCHEZ A B, CLARES B, RODRíGUEZ-LAGUNAS M J, et al. Study of melatonin as preventive agent of gastrointestinal damage induced by sodium diclofenac[J]. Cells, 2020, 9(1): 180.

[5] TAI F W D, MCALINDON M E. NSAIDs and the small bowel[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2018, 34(3): 175–182.

[6] HNEPA Y Y, CHOPEY I V, CHUBIRKO K I, et al. Short- and long-term effects of NSAIDs on the gastrointestinal mucosa: Complex analysis of benefits and complications prevention[J]. Wiad Lek, 2021, 74(4): 1011–1018.

[7] ENDO H, SAKAI E, KATO T, et al. Small bowel injury in low-dose aspirin users[J]. J Gastroenterol, 2015, 50(4): 378–386.

[8] SRINIVASAN A, DE CRUZ P. Review article: A practical approach to the clinical management of NSAID enteropathy[J]. Scand J Gastroenterol, 2017, 52(9): 941–947.

[9] MASEDA D, RICCIOTTI E. NSAID-gut microbiota interactions[J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 1153.

[10] BJARNASON I, SCARPIGNATO C, HOLMGREN E, et al. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J]. Gastroenterology, 2018, 154(3): 500–514.

[11] HUTKA B, LáZáR B, TóTH A S, et al. The nonsteroidal anti-inflammatory drug ketorolac alters the small intestinal microbiota and bile acids without inducing intestinal damage or delaying peristalsis in the rat[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 664177.

[12] CHO M, BU Y, PARK J W, et al. Efficacy of complementary medicine for nonsteroidal anti- inflammatory drug-induced small intestinal injuries: A narrative review[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(48): e28005.

[13] WATANABE T, FUJIWARA Y, CHAN F K L. Current knowledge on non-steroidal anti-inflammatory drug- induced small-bowel damage: A comprehensive review[J]. J Gastroenterol, 2020, 55(5): 481–495.

[14] JOO M K, PARK C H, KIM J S, et al. Clinical guidelines for drug-related peptic ulcer, 2020 revised edition[J]. Gut Liver, 2020, 14(6): 707–726.

[15] WASHIO E, ESAKI M, MAEHATA Y, et al. Proton pump inhibitors increase incidence of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injury: A randomized, placebo-controlled trial[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14(6): 809–815, e1.

[16] NAGATA N, NIIKURA R, YAMADA A, et al. Acute middle gastrointestinal bleeding risk associated with NSAIDs, antithrombotic drugs, and PPIs: A multicenter case-control study[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0151332.

[17] NUKI Y, UMENO J, WASHIO E, et al. The influence of CYP2C19 polymorphisms on exacerbating effect of rabeprazole in celecoxib-induced small bowel injury[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 46(3): 331–336.

[18] HANDA Y, FUKUSHIMA S, YO S, et al. A novel gene associated with small bowel bleeding in patients taking low-dose aspirin[J]. Dig Liver Dis, 2021, 53(7): 841–845.

[19] FUJIMORI S, FUKUNAGA K, TAKAHASHI A, et al. Bactericidal/Permeability-increasing fold-containing family B member 4 may be associated with NSAID-induced enteropathy[J]. Dig Dis Sci, 2019, 64(2): 401–408.

[20] HAMDEH S, MICIC D, HANAUER S. Review article: Drug-induced small bowel injury[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2021, 54(11-12): 1370–1388.

[21] TAI F W D, MCALINDON M E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract[J]. Clin Med (Lond), 2021, 21(2): 131–134.

[22] PEREIRA R, SLATER K. Small bowel diaphragm disease from long-term non-steroidal anti-inflammatory use[J]. BMJ Case Rep, 2019, 12(10): e230735.

[23] WANG Y Z, SUN G, CAI F C, et al. Clinical features, diagnosis, and treatment strategies of gastrointestinal diaphragm disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016: 3679741.

[24] DAHLGREN D, CANO-CEBRIáN M J, HELLSTR?M P M, et al. Prevention of rat intestinal injury with a drug combination of melatonin and misoprostol[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(18): 6771.

[25] KYAW M H, OTANI K, CHING J Y L, et al. Misoprostol heals small bowel ulcers in aspirin users with small bowel bleeding[J]. Gastroenterology, 2018, 155(4): 1090–1097, e1.

[26] TAHA A S, MCCLOSKEY C, MCSKIMMING P, et al. Misoprostol for small bowel ulcers in patients with obscure bleeding taking aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (MASTERS): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018, 3(7): 469–476.

[27] XU N, ZHANG C, JING L, et al. Protective effect and mechanism of rebamipide on NSAIDs associated small bowel injury[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 90: 107136.

[28] FORNAI M, ANTONIOLI L, PELLEGRINI C, et al. Small bowel protection against NSAID-injury in rats: Effect of rifaximin, a poorly absorbed, GI targeted, antibiotic[J]. Pharmacol Res, 2016, 104: 186–196.

[29] COLUCCI R, PELLEGRINI C, FORNAI M, et al. Pathophysiology of NSAID-associated intestinal lesions in the rat: Luminal bacteria and mucosal inflammation as targets for prevention[J]. Front Pharmacol, 2018, 9: 1340.

[30] SCARPIGNATO C, BJARNASON I. Drug-induced small bowel injury: A challenging and often forgotten clinical condition[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2019, 21(11): 55.

[31] SKLYAROVA Y, FOMENKO I, LOZYNSKA I, et al. Hydrogen sulfide releasing 2-mercaptoacrylic acid- based derivative possesses cytoprotective activity in a small intestine of rats with medication-induced enteropathy[J]. Sci Pharm, 2017, 85(4): 35.

（2022–12–10）

（2022–12–26）

R574

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.031

浙江省衛(wèi)生健康科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022KY1150）

張新軍，電子信箱：zxj14@163.com