抗生素通過對腸道菌群的影響誘導(dǎo)肥胖癥的研究進展

錢虹宇，頡媛媛，吳小莉，許婧

抗生素通過對腸道菌群的影響誘導(dǎo)肥胖癥的研究進展

錢虹宇，頡媛媛，吳小莉，許婧

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川成都 611137

腸道菌群失衡是導(dǎo)致肥胖癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。抗生素可造成腸道菌群紊亂，腸道菌群中的厚壁菌門與擬桿菌門比值升高、短鏈脂肪酸水平降低、炎癥因子水平升高，從而誘導(dǎo)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展。本文對抗生素通過腸道菌群誘導(dǎo)肥胖癥的研究進展進行綜述。

抗生素；肥胖癥；腸道菌群

在過去的50余年中，全球人口肥胖率顯著升高；亞太地區(qū)40.9%的成年人超重或患有肥胖癥[1-2]?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》[3]數(shù)據(jù)顯示，超過50%的成年居民超重或肥胖。《中國居民肥胖防治專家共識》[4]指出，肥胖癥已成為全球的重大公共衛(wèi)生問題?？股乜纱蠓档透腥鞠嚓P(guān)疾病的發(fā)病率和病死率，抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的濫用導(dǎo)致環(huán)境中存在大量抗生素并產(chǎn)生耐藥基因，人類健康面臨嚴重威脅[5]。2020年，我國停止生產(chǎn)促生長藥物飼料添加劑[6]。肥胖癥與腸道菌群關(guān)系密切，抗生素可通過對腸道菌群的影響，誘導(dǎo)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展[7-9]。本文從腸道菌群構(gòu)成、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）和炎癥因子3個方面，對抗生素誘導(dǎo)肥胖癥的研究進展進行綜述。

1 腸道菌群的構(gòu)成與肥胖癥

1.1 肥胖癥對腸道菌群構(gòu)成的影響

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門的占比超過90%[10]。動物模型和臨床研究證實，肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展與厚壁菌門相對豐度增加、擬桿菌門相對豐度減少、厚壁菌門與擬桿菌門（，F(xiàn)/B）比值升高關(guān)系密切[7,11]。Turnbaugh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與在腸道中定植“瘦微生物群”的成年無菌小鼠相比，定植“肥胖微生物群”小鼠的體脂百分比和F/B比值均顯著升高。F/B比值的升高可增強小鼠腸道菌群酵解碳水化合物的能力，從而從食物中獲取更多的能量。

1.2 抗生素通過影響腸道菌群構(gòu)成誘導(dǎo)肥胖癥

抗生素暴露可降低腸道菌群的豐富度和多樣性，并提高F/B比值。研究表明，廣譜抗生素暴露可影響人30%的腸道菌群，顯著降低腸道菌群的豐富度和多樣性[13]。李陽[14]收集202例受試者糞便樣本，其中包含在3個月內(nèi)接受過抗生素治療的65例受試者及未接受過抗生素治療的137例受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗生素組擬桿菌門水平明顯低于非抗生素組。劉萬軍[15]將144只2周齡小鼠隨機平均分為靜脈注射給藥組和口服給藥組，在兩組中再隨機平均分為對照組（生理鹽水）、抗生素單獨使用組及抗生素聯(lián)合使用組，共干預(yù)3個月；結(jié)果顯示，靜脈注射給藥組小鼠擬桿菌門相對豐度的減少較口服給藥組更顯著；且在靜脈注射給藥組中，對照組小鼠擬桿菌門的相對豐度明顯高于抗生素單獨使用組和抗生素聯(lián)合使用組。楊夏等[16]將32只雄性小鼠隨機分為對照組和抗生素組，對照組使用生理鹽水連續(xù)灌胃7d，抗生素組使用抗生素混合溶液連續(xù)灌胃7d；結(jié)果顯示，抗生素組小鼠腸道菌群的多樣性及擬桿菌門、厚壁菌門的相對豐度均顯著低于對照組。劉秀等[17]研究顯示，抗生素可提高大鼠的厚壁菌門相對豐度、降低擬桿菌門的相對豐度。Cho等[18]將剛斷奶小鼠分為5組，其中的4組在其飲用水中分別加入一定劑量的青霉素、萬古霉素、氯四環(huán)素及青霉素聯(lián)合萬古霉素；7周后的觀察結(jié)果顯示，所有抗生素暴露組小鼠的肥胖率和F/B比值均高于未暴露組小鼠。另外，有研究將18周齡對照小鼠和青霉素干預(yù)小鼠的盲腸菌群分別移植到3周齡無菌小鼠中，發(fā)現(xiàn)青霉素移植干預(yù)組小鼠的體質(zhì)量和脂肪量均大于對照組[19]。吳思謀等[20]將小鼠隨機平均分為對照組、高脂飼料組及高脂飼料聯(lián)合抗生素組，結(jié)果顯示，與高脂飼料組相比，高脂飼料聯(lián)合抗生素組小鼠的厚壁菌門相對豐度增加、擬桿菌門相對豐度減少。商佳琪等[21]將28只大鼠隨機平均分為普通組（CON組）、普通加抗生素組（CON-K組）、肥胖組（OP組）和肥胖加抗生素組（OP-K組）；結(jié)果顯示，CON-K組和OP-K組大鼠腸道菌群的多樣性和豐富度均明顯低于CON組和OP組；與CON組相比，CON-K組厚壁菌門的相對豐度升高、擬桿菌門的相對豐度明顯下降。

2 SCFA與肥胖癥

2.1 肥胖癥對SCFA的影響

SCFA是影響代謝和能量攝入的信號分子，其水平與宿主能量平衡密切相關(guān)，SCFA水平的升高可減輕體質(zhì)量或防止體質(zhì)量增加[10]。腸道菌群中的SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸構(gòu)成，丁酸是結(jié)腸首選能源，腸道上皮細胞可從丁酸氧化中獲得70%的能量[22]。有實驗在小鼠高脂飼料中添加丁酸鹽，結(jié)果顯示，與高脂飼料中未添加丁酸鹽的對照組相比，丁酸鹽可減少通過飲食誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生[22]。姜瓔娜等[23]將20只雄性大鼠隨機平均分為空白組和肥胖組，檢測大鼠糞便和盲腸中SCFA的水平；結(jié)果顯示，與空白組大鼠相比，肥胖組大鼠的SCFA水平顯著下降。

2.2 抗生素通過影響SCFA誘導(dǎo)肥胖癥

研究表明，抗生素暴露可擾亂SCFA的代謝能力[24]。Zhang等[25]將100只1日齡雄性肉仔雞隨機平均分為空白組和抗生素組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與空白組相比，抗生素組第21天丙酸鹽水平及第42天乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽水平均顯著降低。孫倩等[24]將低出生體質(zhì)量兒根據(jù)抗生素使用療程分為≤7d組和>7d組，采集第14天和第28天糞便；結(jié)果顯示，與第14天的糞便相比，兩組低出生體質(zhì)量兒第28天的SCFA水平均顯著下降，>7d組第14天異丁酸和戊酸水平低于≤7d組。Cho等[18]檢測小鼠盲腸內(nèi)容物，比較抗生素暴露組和未暴露組小鼠的乙酸、丙酸和丁酸水平情況，結(jié)果顯示，抗生素暴露組小鼠的乙酸、丙酸和丁酸水平與未暴露組相比均顯著增加。此結(jié)果與前述結(jié)果相反，推測可能與抗生素的種類、劑量和暴露時間長短等因素相關(guān)。

3 炎癥因子與肥胖癥

3.1 肥胖癥對炎癥因子的影響

慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)是肥胖癥的標志之一。腸道菌群及其產(chǎn)生的代謝物可通過炎癥反應(yīng)促進肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展。肥胖人群表現(xiàn)為促炎、抗炎免疫細胞失衡的慢性炎癥狀態(tài)；其腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β等水平升高[26]。Skuratovskaia等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平隨體質(zhì)量指數(shù)的增加而升高。Figueroa-Vega等[28]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者單核細胞的表達水平顯著高于瘦弱者，表明肥胖癥患者存在慢性、低級別炎癥反應(yīng)。Ter Horst等[29]研究發(fā)現(xiàn)，男性脂肪組織中的炎癥與IL-6呈正相關(guān)，女性脂肪組織的炎癥與脂聯(lián)素呈負相關(guān)；男性肥胖癥患者機體中IL-6和IL-1β的水平高于女性，且IL-6的表達水平隨患者年齡的增加而升高，提示性別和年齡因素可影響炎癥因子的表達。另有研究顯示，肥胖癥患者在接受減肥手術(shù)后，其白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和血小板等低度炎癥相關(guān)因子的水平均下降[30]。

3.2 抗生素通過影響炎癥因子誘導(dǎo)肥胖癥

研究發(fā)現(xiàn)，抗生素可激活脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號傳導(dǎo)通路，可直接誘導(dǎo)炎癥因子水平的升高[31]。商佳琪等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CON-K組大鼠IL-1β水平高于CON組。楊夏等[16]研究顯示，抗生素組小鼠結(jié)腸組織中的IL-1β和TNF-α水平較對照組高，而IL-10水平較對照組低。Mahana等[32]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，抗生素組小鼠的體質(zhì)量和體脂水平均顯著增加，抗生素干預(yù)可進一步加重肥胖癥，且IL-6在雌性小鼠中的表達水平升高。廖欣怡等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與高脂對照組相比，高脂抗生素組大鼠的IL-6水平明顯升高。

4 討論

人腸道菌群的多樣性隨年齡的增加而發(fā)生變化。嬰幼兒時期腸道菌群十分脆弱，2歲以下幼兒的腸道菌群較為活躍，但多樣性較低；成年時期腸道菌群處于相對穩(wěn)定狀態(tài)；老年時期腸道菌群多樣性下降[34-36]。一項隊列研究表明，14.6%的兒童在產(chǎn)前接觸過抗生素，32.4%的兒童在其出生后第1年接受過抗生素治療，出生前對抗生素的接觸導(dǎo)致兒童在6歲時肥胖的發(fā)生風險增加2倍，出生后第1年接受過抗生素治療導(dǎo)致2～7歲兒童的體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)增加[37]。一項Meta分析亦證實，抗生素暴露于兒童時期會增加肥胖癥的患病風險[38]。研究表明，廣譜抗生素對新生兒和嬰兒腸道菌群的影響較成年人更持久，嬰幼兒的腸道菌群未發(fā)育成熟，對抗生素的反應(yīng)更嚴重[36,39]。研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖癥與抗生素使用之間存在強正相關(guān)性，提示某地區(qū)的抗生素使用率越高，肥胖率越高[9]。另一項基于人群隊列的分析結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，頻繁使用抗生素的受試者患肥胖癥的風險高于不使用抗生素的受試者[40]。抗生素對腸道菌群的影響可能是其在腸道內(nèi)產(chǎn)生耐藥基因，耐藥基因可改變腸道菌群的構(gòu)成、提高炎癥因子水平、改變SCFA代謝及胰島素敏感度[41]?？股嘏c肥胖癥對腸道菌群的影響具有一致性，均可導(dǎo)致腸道菌群失衡。肥胖癥患者的性別與年齡對腸道菌群也有影響。目前開展的研究也有得出相反結(jié)論的，推測其可能與大劑量抗生素顯著減少腸道菌群中微生物總數(shù)有關(guān)。

綜上所述，抗生素可導(dǎo)致F/B比值升高、SCFA水平降低、炎癥因子水平升高，腸道菌群穩(wěn)態(tài)受到影響，從而誘導(dǎo)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展。臨床上應(yīng)加強抗生素的規(guī)范使用，在使用抗生素的同時保護腸道菌群穩(wěn)態(tài)，避免肥胖癥等不良后果的發(fā)生。

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（2022–11–30）

（2022–12–29）

R589

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.029

國家自然科學(xué)基金資助項目（81774440）

許婧，電子信箱：xujing8059@163.com