腦出血動物模型研究進(jìn)展

段曉春 王中 陳罡

·專題筆談·

腦出血動物模型研究進(jìn)展

段曉春 王中 陳罡

本綜述為了深入研究腦出血的病理生理過程，對目前用來開展科學(xué)研究的常用腦出血模型，包括膠原酶注射腦出血模型，自體血注入腦出血模型，微球囊充盈腦出血模型，高血壓性腦出血模型進(jìn)行了總結(jié)。在本文中筆者將詳細(xì)探討狗、兔子、豬等不同動物模型制作方法、病理生理機(jī)制以及在研究中的優(yōu)點和缺點。

腦出血；動物模型；研究進(jìn)展

腦出血是一種致殘率和致死率極高的疾病，占所有中風(fēng)病例的15%[1]。為了深入研究疾病的病理生理過程，需要有效的動物模型提供幫助。目前被用來開展科學(xué)研究的常用腦出血模型包括四種：膠原酶注射腦出血模型，自體血注入腦出血模型，微球囊充盈腦出血模型，高血壓性腦出血模型。腦出血模型已經(jīng)應(yīng)用到狗、兔子、豬等不同的動物模型中，并且被廣泛的應(yīng)用于研究腦出血的損傷機(jī)制、神經(jīng)功能的恢復(fù)以及相關(guān)的治療策略。在本文中筆者將詳細(xì)探討各種動物模型制作方法、病理生理機(jī)制以及在研究中的優(yōu)點和缺點。

一、腦出血模型

1.膠原酶注射腦出血模型：膠原酶是一種金屬蛋白酶，可以分解細(xì)胞間基質(zhì)及血管基底膜上的膠原蛋白，主要分布在人體的腦血管周圍，存在于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)，病理情況下其可以從細(xì)胞中釋放出來并被激活。Rosenberg等[2]于1990年建立的膠原酶誘導(dǎo)腦出血模型已被廣泛采用。他們在立體定向儀下用微量泵向大鼠尾狀核注入含0.01～1.00 UⅦ型細(xì)菌膠原酶的生理鹽水2 μl，9 min內(nèi)完成的實驗中發(fā)現(xiàn)注入0.5 U膠原酶的出血模型腦出血點周圍可見明顯水腫，且大鼠幾乎都可以存活，他們認(rèn)為0.5 U膠原酶誘導(dǎo)的腦出血模型適合于實驗研究。

將膠原酶注入小鼠尾狀核后，小鼠即出現(xiàn)腦內(nèi)血腫和對側(cè)上下肢癱瘓，行走呈“劃圈樣”向同側(cè)轉(zhuǎn)圈，神經(jīng)功能缺失癥狀在12 h最明顯，光鏡下術(shù)側(cè)尾狀核可見明顯的出血區(qū)，其中細(xì)胞幾乎全部壞死、周圍神經(jīng)元數(shù)目明顯減少和基質(zhì)水腫，形態(tài)學(xué)證實出血的高峰時間與肢體偏癱癥狀的發(fā)展過程基本一致。注射膠原酶4 h后，血腫周圍可見粒細(xì)胞浸潤，第3天粒細(xì)胞水平達(dá)到峰值，1～3 d血腫邊緣的神經(jīng)缺失并伴有小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的積聚和激活，提示粒細(xì)胞的浸潤、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的積聚和激活均可能引起或加重腦出血后繼發(fā)的腦損害[3]。

膠原酶誘導(dǎo)腦出血模型的制作方法具有簡單、快捷、重復(fù)性好的優(yōu)點，與人腦出血的病理、生化及病理生理有許多相似性[3-4]，且出血區(qū)面積的大小可以控制的優(yōu)點，但由于出血主要以彌漫性出血為主，出血過程緩慢，注射數(shù)小時后才會出現(xiàn)血腫，不能形成真正意義上的急性血腫，且出血灶中?；煊姓ＤX組織與臨床自發(fā)性腦出血的發(fā)病不同，故該模型較適用于研究血腫及腦水腫在腦出血中的作用機(jī)制及評價腦出血后神經(jīng)功能的恢復(fù)狀況和藥物的治療效果。另外，膠原酶本身可以引起局部的炎癥反應(yīng)，對于研究腦出血后的炎癥反應(yīng)機(jī)制有一定影響。膠原酶對血管的破壞作用[5-6]，使得該模型血腫周圍的血液循環(huán)情況與臨床腦出血有較大差別，不適合用來進(jìn)行血腫周圍組織血液循環(huán)障礙的研究。

2.自體血注入腦出血模型：腦內(nèi)直接注入自體血是最經(jīng)典的腦出血模型。自20世紀(jì)60年代開始，人們采用向腦內(nèi)特定區(qū)域注入自體血的方法制作了狗、猴、兔和貓等大型動物的腦缺血模型。立體定向技術(shù)問世以后，人們開始利用立體定向儀將自體血準(zhǔn)確注入大鼠尾狀核進(jìn)行系列研究[7]。出血量的多少應(yīng)根據(jù)動物腦體積的大小而定，Nath等[8]采用的鼠腦注血量分別為25 μl、50 μl和100 μl，分別相當(dāng)于人腦20 ml、40 ml和80 ml的出血量，這是造成臨床上不同程度腦出血的出血量。由于自體血注入的造模方法操作簡單，特別是應(yīng)用立體定向儀后，動物的死亡率明顯降低，且血腫位置更加精確，除有不可避免的穿刺針道損傷外無其他異體物質(zhì)和雜質(zhì)，故該法造成的腦出血模型的病理過程更接近人的自發(fā)性腦出血。

自體血尾狀核注射腦出血模型是目前較為理想的腦出血模型。自體血注入法存在注血過程中血液逆流現(xiàn)象，影響了血腫大小形成的穩(wěn)定性，該模型制作的關(guān)鍵在于控制血液沿針道返流，否則靶點處難以形成足夠容量及壓力的血腫，無法形成足夠的占位效應(yīng)。由于血液離體后很快在1～2 min內(nèi)凝固，要延長注射時間只能采用抗凝血。但抗凝血內(nèi)凝血酶受到抑制，引起的水腫較輕，不適合用來進(jìn)行腦水腫的研究。要在血液凝固前完成注射必須采用快速注血法，快速注血時造成的嚴(yán)重血液返流使血腫很不規(guī)則，靶點處的原發(fā)血腫很小，大部分血液沿針道返流至胼胝體、腦室及蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)。2003年belayev等[9]通過二次注血法大大降低了血液逆流的現(xiàn)象，隨后有學(xué)者設(shè)計了三次注血的制作方法，提高成功率。即在大量注血之前，首先注射少量血液，凝固后將針道堵塞。由于尾狀核較為致密，注血時局部壓力較高，而新鮮凝固的血塊強(qiáng)度很低，很難抵抗血腫膨脹的壓力，無法從根本上解決血液返流的難題。在制作自體血腦出血模型的過程中，血腫大小和穩(wěn)定性與注血量和針道反流量密切相關(guān)。在注血量相同的情況下，血腫大小和穩(wěn)定性主要取決于針道反流量。針道反流量與血腫內(nèi)壓力以及針道阻力有關(guān)，針道周圍阻力越大則反流量越少。有學(xué)者通過預(yù)置管24 h后二次注血制作自體血腦出血動物模型，其血腫體積和穩(wěn)定性均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的二次注血法[10]。在置管一定時間后，針道周圍腦組織通過纖維蛋白滲出充填和細(xì)胞增生等創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制實現(xiàn)了初步修復(fù)，使針道縮小甚至閉合，可有效減輕甚至避免血腫內(nèi)血液沿針道反流。理想的腦出血模型應(yīng)盡可能接近臨床腦出血的病理生理學(xué)變化，形成的血腫應(yīng)具有良好的穩(wěn)定性、可重復(fù)性和可行性。近年來逐漸被微泵控制注射的方法所取代[3]，有效解決了注血過程中注血速度不穩(wěn)定對腦組織的沖擊傷和血腫大小不穩(wěn)定的弊端。

自體血注入法不僅可以通過控制注血量進(jìn)行不同程度腦出血的實驗性研究，而且注入的血是非肝素化自體血，可觀察到血液凝固過程中釋放的血管活性物質(zhì)對腦循環(huán)及腦組織的影響，與臨床腦出血的過程較接近，適合于腦實質(zhì)出血的自然過程、病理形態(tài)學(xué)特點的研究，還可更好地觀察血液凝固過程中各種因子對腦組織代謝和血流的影響，為臨床治療提供一定依據(jù)。

3.微球囊充盈腦出血模型：1987年Sinar等首次向腦內(nèi)插入一微球囊，用生理鹽水或造影劑充盈球囊，可產(chǎn)生類似于人腦出血時血腫壓迫周圍腦組織并使顱內(nèi)壓升高的狀況。這種腦出血模型制作方法，其優(yōu)點在于球囊內(nèi)液體量可人為控制，能產(chǎn)生一致的、可重復(fù)的腦損害，避免了自體血注入法出現(xiàn)血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔或破入腦室以及血腫形態(tài)不一的缺陷，較易觀察血腫清除后的效應(yīng)。理論上該模型為研究自發(fā)性腦出血產(chǎn)生的占位效應(yīng)和血腫清除后的病理生理變化、局部腦血流改變、顱內(nèi)壓力變化提供了手段，可用來評價早期清除血腫后神經(jīng)功能的改變。故有人利用微球囊充氣和放氣模擬手術(shù)清除血腫過程，研究血腫清除術(shù)治療時間窗及對臨床療效的影響[12]。但此模型不同于真正意義上的腦出血，沒有血液成份，不能模擬血液本身的成份在腦出血后腦損傷及腦水腫形成與發(fā)展中所起的作用機(jī)制，觀察不到腦出血所引起的細(xì)胞毒性反應(yīng)，與臨床實際情況相差太遠(yuǎn)，因此該類腦出血模型在近年已較少使用。

4.高血壓性腦出血模型：高血壓性腦出血是最常見一種腦出血類型，為了更加真實研究這種腦出血的病理機(jī)制，近年來許多學(xué)者努力尋找和制作高血壓性腦出血模型。改變遺傳基因獲得的自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)有易卒中型，其亞種易卒中型自發(fā)性高血壓大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rats，SHRSP)被認(rèn)為是目前研究高血壓動脈硬化性腦卒中較理想的動物模型。雖然這種自發(fā)性腦出血模型與臨床最為接近，但SHRSP有嚴(yán)格的遺傳局限性，飼養(yǎng)困難，易變種或斷種，發(fā)生腦出血時的出血量、位置及出血時間難以控制、重復(fù)性差、價格昂貴、來源困難等也限制了其在實驗性腦出血研究中的推廣應(yīng)用。黃如訓(xùn)等[13]用內(nèi)徑0.30 mm的銀夾鉗夾大鼠的雙側(cè)腎動脈，使雙腎動脈縮窄造成腎血管性高血壓的易卒中型腎性高血壓大鼠(stroke-prone renovascular hypertensive rats，RHRSP)模型，其血壓峰值高，能穩(wěn)定在200 mmHg以上，可并發(fā)與人高血壓病類似的腦動脈損害及各種類型的腦出血。該模型易于建立，價格低廉，且有與人腦出血相似的高血壓動脈硬化病理生理基礎(chǔ)。但與SHRSP相比，其自發(fā)性腦出血的發(fā)生率較低，出血量及出血區(qū)域也同樣無法控制。吳小平[14]在雙腎雙夾法復(fù)制RHRSP大鼠模型的基礎(chǔ)上，運(yùn)用膠原酶加肝素腦內(nèi)注射誘發(fā)腦出血建立的高血壓腦出血大鼠模型具有造模時間短、卒中類型及出血部位恒定、重復(fù)性好等優(yōu)點。

二、不同動物的腦出血模型

1.大鼠：大鼠腦出血模型是目前研究腦出血實驗動物的主要手段，廣泛的應(yīng)用于大多數(shù)實驗研究中，建立了許多可信度高，重復(fù)性高的實驗動物模型。1982年Ropper和Zervas[15]最早報道了單次注血大鼠模型，當(dāng)時采用異體動脈血，沒有形成預(yù)想的聚集血腫，可能由于異體血影響并破壞了腦血流。該研究中不可避免的遇到注血后血液沿針道逆流導(dǎo)致血腫體積的差異和注血壓力與正常動脈壓力不符的問題。近年來逐漸采用微泵注血有效的解決這個問題，微泵可以恒定的控制注血速度，模擬動脈血壓，并且極大的減少了針道逆流現(xiàn)象。1990年Rosenberg等采用SD大鼠通過膠原酶注射的方法建立了自發(fā)性腦出血模型，因為這種模型最為接近人類腦出血的臨床表現(xiàn)，并且重復(fù)性高，所以這種模型很快被廣泛應(yīng)用到科學(xué)研究當(dāng)中。

2.小鼠：小鼠腦出血模型應(yīng)用較為廣泛，2004年Nakamura等[16]采用單次注血法比較自體動脈血、異體血和生理鹽水對于腦血腫形成的影響。他們發(fā)現(xiàn)異體血注入模型出現(xiàn)了更為嚴(yán)重腦水腫，考慮異體血注入腦出血模型可能引發(fā)嚴(yán)重局部免疫反應(yīng)，與人類自發(fā)性腦出血有很大不同。為了減少針道逆流現(xiàn)象制作更加一致的小鼠腦出血模型，Belayev等[9]采用二次注血模型，首先給予5 μl肝素化的異體心臟血，7 min后形成血腫，再注射5 μl。Ma和Zhang[17]采用三次注血模型，兩次注射5 μl靜脈血，7 min后血腫形成，隨后在1 min注射20 μl，這種模型也具有一致性的特點。Rynkowski等[18]采用兩步法取30 μl尾動脈自體血直接注入右側(cè)紋狀體形成腦內(nèi)血腫，這種方法解決了異體血的免疫反應(yīng)和肝素化血對血腫形成的影響。

3.兔：Koeppen等[19]采用注射泵注入動脈血制作兔腦出血模型取得成功，他們將從兔耳動脈采集的血液通過注射泵注入丘腦形成腦內(nèi)血腫，研究對神經(jīng)行為障礙的影響，這種模型注射速度恒定且延遲拔出針尖，減少了血液逆流。兔腦出血實驗動物模型與大動物模型比較，費用較小，成功率高，長期死亡率低，可以研究腦出血后長期神經(jīng)功能，病理生理機(jī)制。1999年曾用自體靜脈血注入的方法制作兔腦出血模型進(jìn)行研究，盡管有腦內(nèi)血腫形成，但其與動脈性出血有一些不同[20]。

4.猴：黑猩猩和獼猴作為靈長類動物與人類的基因組有很大的相似之處，作為臨床前動物實驗研究工具被認(rèn)為最有意義。1982年Segal等[21]在猴右側(cè)腦內(nèi)注射6 ml自體血形成腦內(nèi)血腫，觀察血腫腔注射尿激酶對血腫的治療作用。此后1988年，Bullock等[22]采用成年長尾黑顴猴研究腦出血后顱內(nèi)腦血流的變化，第一次采用導(dǎo)管將股動脈血輸注到右側(cè)尾狀核制作腦出血模型，其注入壓力接近正常的動脈血壓，減少了人工注血時操作的不穩(wěn)定性對血腫形成的影響。以猴做為腦出血實驗?zāi)Ｐ偷难芯看嬖谫M用昂貴的問題，并且涉及多個動物法案和管理的限制，因此這種動物模型的研究工作被取消。

5.狗：1963年Whisnant等[23]制作了狗的腦出血模型進(jìn)行相關(guān)研究工作，單次注射0.5～1.5 ml新鮮自體靜脈血至基底核或腦白質(zhì)，產(chǎn)生不同形狀和大小的腦內(nèi)血腫。1999年Qureshi等[24]采用單次緩慢注射7.5 ml自體動脈血至狗基底核制作腦出血模型，容易出現(xiàn)小腦幕切跡疝導(dǎo)致動物死亡率升高。經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)減少注血體積，注射2.8～5.5 ml的自體動脈血，可以成功建立腦出血模型并且大大減少死亡率和并發(fā)癥。Lee等[25]進(jìn)一步改進(jìn)實驗方法，采用注射泵注射3～5 ml自體非肝素化動脈血，8 min后可形成大小形狀一致的血腫。以往成功的腦出血模型無法模擬血管破裂的過程，周璇等[26]在超聲引導(dǎo)下穿刺大腦中動脈主要分支制作犬腦出血模型。該方法利用超聲定位的準(zhǔn)確性，應(yīng)用外力使血管破裂以模擬急性出血，并且方法簡單、有效、可重復(fù)性好，該模型圖像特點與人類腦出血有很好的一致性，可用于腦出血的病理生理、影像診斷及治療研究，同時可使用同樣的方法復(fù)制不同部位腦出血。狗腦出血模型對于研究腦出血后認(rèn)知障礙和長期神經(jīng)功能障礙有一定優(yōu)越性，對于進(jìn)一步揭示病理生理機(jī)制有較好的參考價值。但是該模型和猴腦出血模型一樣因為費用較高和嚴(yán)格的動物管理標(biāo)準(zhǔn)而受到限制。

6.豬：豬制作腦出血模型與其他動物相比有腦體積較大，血腫形成體積大，易于影像學(xué)檢查等特點，故早期就有學(xué)者對豬腦出血模型進(jìn)行研究，采用注射泵緩慢注射1.7 ml自體動脈血至額部腦白質(zhì)形成血腫，這種注射方式最大程度減少了血腫破入腦室和血液通過針道逆流導(dǎo)致血腫減少[27]。因為臨床常見的自發(fā)性腦出血多是由于微小的薄壁動脈破裂出血，這種方法更接近人類腦出血模型。

三、展望

近年來也有一些特殊類型的腦出血動物模型根據(jù)實驗?zāi)康谋恢苽?，例如通過外科手術(shù)方法撕裂皮層血管導(dǎo)致的皮層出血模型、淀粉樣腦血管病變模型、口服抗凝藥物治療相關(guān)的腦出血模型等，根據(jù)實驗?zāi)康暮侠磉x擇科學(xué)的實驗動物模型，取得接近人類臨床的實驗結(jié)果[28]。臨床目前腦出血模型制作方法所造的實驗性腦出血動物模型各有優(yōu)缺點，說明腦出血動物模型的建立還有待完善。理想的自發(fā)性腦出血模型應(yīng)包括：(1)定量的腦內(nèi)血腫形成；(2)有繼發(fā)腦損害形成；(3)接近于人類的腦出血血腫病理生理機(jī)制；(4)操作簡便和費用低廉。動物實驗?zāi)Ｐ偷难芯渴菫榱烁玫呐R床工作需要，加快轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，以期更好地治療人類腦出血疾病[29]。目前仍缺乏既有類似人高血壓、動脈硬化病理生理基礎(chǔ)的，又接近人腦出血發(fā)病情況且出血量及出血部位均有較好重復(fù)性的腦出血動物模型。腦出血恢復(fù)期的動物模型則更加缺乏。建立具有自發(fā)性的、穩(wěn)定的、易于成功復(fù)制的、便于定量研究的腦出血動物模型仍是今后腦出血模型的研究方向。將自發(fā)性腦出血與人工誘導(dǎo)腦出血模型的優(yōu)點結(jié)合并加以改進(jìn)，將有可能制作出較理想的腦出血動物模型。

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The research progress of animal model of cerebral hemorrhage

Duan Xiaochun,Wang Zhong, Chen Gang.
The Department of Neurosurgery,The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006,China
Corresponding author:Chen Gang,Email：nju_neurosurgery@163.com

For the reason to study the procedure of pathophysiology of cerebral hemorrhage, this review has summarized the models currently used in cerebral hemorrhage scientific research including cerebral hemorrhage model by injection of collagenase,by injection of autologous blood,by filling microsphere and by hypertensive.In this paper,the author will discuss in detail the making method of different animal model such as dog,rabbit,pig,etc.and pathophysiological mechanism and advantages and disadvantages in the research work.

Cerebral hemorrhage;Animal model;Research progress

2015-02-09)

(本文編輯：張麗)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.02.011

215006蘇州，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科

陳罡，Email：nju_neurosurgery@163.com

段曉春,王中,陳罡.腦出血動物模型研究進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(2)：100-103.