性激素參與特發(fā)性肺纖維化發(fā)病及進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制研究

劉玲 代靜泓 邱玉英

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因未明的、慢性進(jìn)展性纖維化性疾病,屬于間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)的大類。其主要臨床表現(xiàn)有氣喘、咳嗽、咳痰等。IPF的發(fā)病率逐年升高,病情進(jìn)展迅速,患者的預(yù)后差,中位生存期僅3～4年[1]。隨著對其發(fā)病與進(jìn)展機(jī)制的研究,吡非尼酮、尼達(dá)尼布等藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用,患者的總體預(yù)后也得到一定改善,但是仍有部分患者的病情得不到有效控制而迅速惡化[2]。因此,進(jìn)一步探索IPF發(fā)病、進(jìn)展的機(jī)制,尋找新的治療靶點(diǎn)對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。一直以來,人們普遍認(rèn)為IPF好發(fā)于男性,男性患者高達(dá)67.7%[3]。此外,多項(xiàng)研究表明IPF的預(yù)后也存在性別差異,男性患者的預(yù)后較女性更差[4]。上述IPF的臨床特征表明性激素在IPF的發(fā)病與進(jìn)展中可能具有重要作用,深入探討其機(jī)制可為IPF的預(yù)防與治療提供新的思路與理論依據(jù)。

一、性別與IPF

越來越多的證據(jù)表明性別差異對于呼吸系統(tǒng)疾病的流行病學(xué)、診斷、治療和預(yù)后具有重要作用,這類疾病包括肺癌、哮喘、肺動(dòng)脈高壓等[5-7]。目前研究表明性別差異可能影響IPF的臨床特征。

1 性別與IPF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

IPF作為最常見的ILD,其發(fā)病率在不同報(bào)道中可能相異,但是各個(gè)報(bào)道都一致認(rèn)為IPF好發(fā)于男性患者中[1,3]。其機(jī)制沒有完全弄清,有報(bào)道稱這種性別差異出現(xiàn)的原因與職業(yè)暴露有關(guān),男性更易暴露于蒸汽、氣體、粉塵和煙霧中,有相關(guān)職業(yè)暴露史的IPF患者占26%[8]。另有研究認(rèn)為這種性別差異與吸煙有關(guān),因?yàn)槲鼰煏?huì)顯著增加IPF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而男性的吸煙率高于女性。

2 性別與IPF的診斷和治療

在診斷方面,男性患者可能被誤診為IPF,而女性IPF患者容易被漏診[9]。因?yàn)槟行曰颊咝夭緾T上更容易出現(xiàn)明確的普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)改變,而女性患者CT上疑似或不符合UIP的改變更常見[10]。相應(yīng)地,上述不同性別間的診斷偏差會(huì)對治療帶來不利影響。一方面,由于IPF好發(fā)于男性,參與治療試驗(yàn)的女性患者較少,其治療效果和風(fēng)險(xiǎn)難以評估。另一方面,由于女性患者的診斷信度較低,醫(yī)生可能沒有對這類患者加強(qiáng)宣教而使女性患者容易放棄治療[9]。一項(xiàng)加拿大的多中心研究表明男性IPF患者比女性患者更早開始治療[11],該現(xiàn)象可能是上述提及的女性IPF患者更易被漏診所致。Dempsey T.M.[12]對11000例IPF患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)男性比女性更多地使用抗纖維化藥物。這可能是因?yàn)榕R床醫(yī)生的治療策略會(huì)被患者的預(yù)期預(yù)后所影響,男性IPF患者更傾向于不良預(yù)后,所以醫(yī)生對其采取較女性更積極的治療策略。

3 性別與IPF的預(yù)后

研究發(fā)現(xiàn)性別與IPF的預(yù)后有關(guān),目前普遍認(rèn)為男性的預(yù)后不如女性[4]。一項(xiàng)研究對1263例IPF患者的臨床資料進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)男性性別與IPF患者的不良預(yù)后有關(guān)[13]。進(jìn)一步分析有關(guān)臨床特征,該研究發(fā)現(xiàn)男性IPF患者的咳嗽癥狀與無移植生存期呈負(fù)相關(guān),而女性患者則無這種相關(guān)性,說明咳嗽在IPF中可能是具有性別特異性的生存預(yù)測因子。究其原因,可能因?yàn)槟行院团曰颊邔?dǎo)致咳嗽癥狀發(fā)生的病因不同。在男性IPF患者中,咳嗽發(fā)生的原因多與吸煙引起的氣道疾患和肺氣腫有關(guān),與呼吸困難的關(guān)系更密切,從而可以反映IPF的嚴(yán)重程度。但是,在女性IPF患者中,咳嗽癥狀似乎與胃食管反流病的關(guān)系更密切而無法反映IPF的嚴(yán)重程度。此外,性別也可影響患者的合并癥。男性IPF患者中冠狀動(dòng)脈疾病更常見,表明IPF與冠狀動(dòng)脈病可能有相同的易感因素,比如老化、吸煙等[14]。由于合并癥可影響IPF患者的預(yù)后[15],所以在治療IPF的過程中不能忽視合并癥的篩查和治療[14]。

二、性激素對肺臟的生理作用

肺臟的結(jié)構(gòu)與功能在生理情況下可被性激素調(diào)節(jié)。性激素主要包括雌激素與雄激素兩大類,兩者都屬于類固醇激素,雄激素在芳香化酶的催化下代謝為雌激素。脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)是它們的前體激素,具有雄激素的部分生理功能。肺組織上分布著性激素受體,性激素通過相應(yīng)受體發(fā)揮作用。其中雌激素通過雌激素受體(estrogen receptor, ER)發(fā)揮作用,目前已在肺組織中發(fā)現(xiàn)ERα和ERβ兩種雌激素受體[16]。兩種受體與雌激素的親和力相似,但兩者數(shù)量不同,正常肺組織中ERα的表達(dá)量僅有ERβ的一半,它們的比值在維持肺泡上皮細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用。通過敲除小鼠的ERα和ERβ基因,目前已證實(shí)兩種受體在肺泡形成過程中缺一不可。ERα有助于肺泡分化,促進(jìn)足夠數(shù)量的肺泡形成,而ERβ可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外物質(zhì)的形成,維持肺泡正常的彈性收縮功能[17]。雄激素及其受體可作用于肺組織生長、代謝的多個(gè)過程,包括細(xì)胞的生長與凋亡、脂質(zhì)代謝與氧氣運(yùn)輸?shù)?。雄激素可促進(jìn)肺泡2型細(xì)胞的成熟與分化,調(diào)節(jié)肺泡表面活性物質(zhì)的生成[18]。

三、性激素與IPF

1 性激素對纖維化的影響

IPF的發(fā)生是由于肺泡上皮細(xì)胞受到慢性、微小的損傷后啟動(dòng)異常修復(fù)程序,活化轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)促進(jìn)SMAD2的磷酸化及與SMAD4的結(jié)合。該復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核后促進(jìn)成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞增生,啟動(dòng)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、 Ⅰ型膠原(type Ⅰ collagen)、波形蛋白(vimenti)等纖維化標(biāo)記物基因的轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞外基質(zhì)過度累積,形成肺纖維化[19-20]。目前已在多種組織器官中發(fā)現(xiàn)性激素及其受體與纖維化有關(guān)。在心血管疾病中,睪酮與雌二醇比例失衡會(huì)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生,這可能也是男性IPF患者易合并冠狀動(dòng)脈病的機(jī)制[20]。對于肝臟細(xì)胞,研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性中雌激素長時(shí)間缺乏會(huì)引發(fā)肝臟纖維化[21]。除了上述組織外,性激素及其受體在肺組織中也對纖維形成發(fā)揮作用,因而與IPF密切相關(guān)。

(1)雌激素影響IPF的纖維化過程。有研究認(rèn)為雌性鼠博來霉素誘導(dǎo)后的肺纖維化反應(yīng)更嚴(yán)重,提示雌激素可促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展[22]。在人類ILD的肺組織中,Shinji Taniuchi等人[23]發(fā)現(xiàn)了其較正常肺組織有更高的雌激素水平,故認(rèn)為雌激素可促進(jìn)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。然而,目前關(guān)于雌激素對肺纖維化的影響方面缺乏共識。與上述研究結(jié)論不同,肖永紅等人[24]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)雌二醇可以使肺成纖維細(xì)胞凋亡從而減少Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生,抑制肺纖維化的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以減少大鼠肺纖維化的面積,提示雌激素對于肺纖維化具有保護(hù)性作用[25]。

(2)雄激素影響IPF的纖維化過程。Voltz J.W.等人[26]用同等劑量的博來霉素來處理不同性別的鼠,發(fā)現(xiàn)雄鼠會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的肺纖維化。進(jìn)一步研究顯示,若對雌鼠采用DHEA處理,則可產(chǎn)生和雄鼠相似的肺纖維化水平,說明雄激素可能會(huì)加重博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。與之相反,方楚玲等人[27]測定IPF患者與健康對照組的血漿雄激素水平,發(fā)現(xiàn)IPF患者的雄激素水平明顯低于對照組。近些年來雄激素受體拮抗劑已用于治療依賴雄激素的腫瘤(例如前列腺癌),此類藥物通過抑制雄激素與受體結(jié)合,導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞重復(fù)損傷并發(fā)生異常的損傷修復(fù)過程,最終引發(fā)ILD[28]?？剐奂に厮幬镎T發(fā)ILD的副作用或許表明雄激素可抑制肺纖維化的形成。有研究顯示男性IPF患者血漿DHEA明顯降低,表明DHEA具有抗纖維化效應(yīng),其機(jī)制可能是DHEA可降低葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性,進(jìn)而抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖[29]。

(3)性激素參與IPF纖維化過程的機(jī)制。性激素與肺纖維化的關(guān)系密切,然而不同的研究甚至可能得出相反的結(jié)論[22-29],這種現(xiàn)象可歸因于性激素復(fù)雜的作用機(jī)制,其中關(guān)于雌激素作用機(jī)制的研究較多。雌激素主要通過ER發(fā)揮作用,正常肺組織中ERα的表達(dá)量僅有ERβ的一半,但在IPF患者的肺組織及肌成纖維細(xì)胞中,ERα表達(dá)增加,提示ERα在肺組織中有促進(jìn)纖維形成的作用[30]。Sharon Elliot等人[31]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ERα拮抗劑和ERβ激動(dòng)劑都可抑制博來霉素處理后的小鼠肺部纖維化的形成,表明兩種受體在IPF中作用相反。上述多種纖維化路徑包括TGF-β表達(dá)、SMAD2磷酸化等參與了IPF的病理形成[27]。ERα拮抗劑與ERβ激動(dòng)劑都可通過減少TGF-β的表達(dá)及SMAD2的磷酸化而抑制膠原組織生成,這進(jìn)一步表明ERα與ERβ對于肺纖維化的形成可能發(fā)揮相反作用。該研究還測定了IPF與同齡對照組之間的激素水平,發(fā)現(xiàn)兩組人群血清中雌二醇水平并無顯著差異,而胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的水平在IPF患者中明顯升高,因此該研究認(rèn)為老年男性體內(nèi)的雌激素水平可能不足以激活ER所介導(dǎo)的纖維化效應(yīng),而IGF-1可以在不依賴雌激素的作用下激活ER而發(fā)揮致病作用[31]。這一發(fā)現(xiàn)更加豐富了性激素及其受體在ILD中的作用機(jī)制:除了性激素,其他因子也可作用于性激素受體而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。上述研究表明性激素及其受體對IPF發(fā)生及進(jìn)展的影響復(fù)雜,而非僅僅是簡單的促進(jìn)或者抑制作用[18]。故未來需要更多研究來深入探討性激素在IPF中的作用及機(jī)制。

2 性激素對端粒的影響

端粒是位于染色體末端的核酸蛋白質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu),隨著細(xì)胞的分裂與老化而逐漸縮短。端粒酶在此過程中可維持端粒的長度而使細(xì)胞免于老化。基因分析發(fā)現(xiàn)IPF的發(fā)病及嚴(yán)重程度與端粒相關(guān)基因有關(guān),其功能失活會(huì)影響端粒酶的功能,進(jìn)而使端?？s短,這與老化時(shí)端粒所發(fā)生的改變一致,故有學(xué)者認(rèn)為IPF是一種與端?？s短有關(guān)的老化性疾病[32-33]。既往研究已發(fā)現(xiàn)性激素與端粒酶活性及端粒長度有關(guān)。Fang Chuling等人[34]測定了101例IPF患者與51例年齡匹配的對照組,發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞端粒長度、血漿睪酮及雙氫睪酮水平在IPF患者中明顯降低,其中睪酮水平與白細(xì)胞端粒長度成正相關(guān),因此推測性激素可以推遲甚至逆轉(zhuǎn)IPF患者的端?？s短。

3 性激素對線粒體的影響

肺組織受到慢性刺激可導(dǎo)致上皮細(xì)胞的線粒體損傷,引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,此時(shí)細(xì)胞內(nèi)未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)累積,使上皮細(xì)胞衰老和功能紊亂,促進(jìn)IPF的發(fā)生,故目前已有研究表明線粒體功能障礙是IPF的發(fā)病機(jī)制之一[35]。研究發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)皮細(xì)胞對于線粒體損傷的耐受性存在性別差異,因?yàn)槟行缘膬?nèi)皮細(xì)胞在用線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅲ抑制劑處理后會(huì)發(fā)生壞死并釋放高遷移率族蛋白1(high mobility group protein B1, HMGB1),導(dǎo)致周圍組織發(fā)生炎癥和損傷,而女性的內(nèi)皮細(xì)胞僅發(fā)生凋亡反應(yīng)[36]。Sbert-Roig M.等人[37]發(fā)現(xiàn)雌激素與其受體結(jié)合后可產(chǎn)生抗氧化效應(yīng),促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子 (mitochondrial transcription factor,TFAM)的表達(dá),誘導(dǎo)線粒體合成。

四、性激素治療IPF的前景與挑戰(zhàn)

性激素與IPF發(fā)生、進(jìn)展的密切關(guān)系使相關(guān)藥物具有治療IPF的潛能。一項(xiàng)納入27例端粒疾病的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雄激素抑制劑達(dá)那唑可延長端粒長度[38]。另有報(bào)道稱雄激素和雌激素都可增加端粒酶相關(guān)基因突變患者的端粒酶的活性。此外,性激素相關(guān)調(diào)節(jié)因子如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)在IPF的治療中可能發(fā)揮一定作用。2020年Brábek等人[39]首次提出多巴昔芬(bazedoxifene)可以抑制炎癥因子形成。但是,由于雌激素可通過其受體ERα引發(fā)子宮與乳腺增殖,增加性激素相關(guān)癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),使性激素替代治療的應(yīng)用受到限制。為了減少患癌風(fēng)險(xiǎn),有研究者提出可以用特異性的ERβ激動(dòng)劑代替雌激素來延緩纖維化性疾病的進(jìn)展。在給藥方式上,由于肺組織與外界相通,肺部疾病可以采取吸入給藥的方式。這使藥物僅在肺內(nèi)濃度較高,能充分與肺組織的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮局部作用,還能減少全身性的不良反應(yīng)。目前已有研究指出糖皮質(zhì)激素霧化劑吸入治療對于IPF患者具有滿意療效。比如近期魏會(huì)強(qiáng)等人[40]對100例IPF患者進(jìn)行對照研究,發(fā)現(xiàn)霧化吸入沙利度胺聯(lián)合布地奈德可降低炎癥反應(yīng),提高IPF患者的肺功能。由于性激素與糖皮質(zhì)激素均屬類固醇激素,吸入性激素治療對于延緩IPF的發(fā)生、發(fā)展或許具有應(yīng)用前景[41]。以上研究為性激素及其相關(guān)藥物在IPF的預(yù)防與治療中提供理論與臨床依據(jù),未來仍需更多研究來探索性激素相關(guān)藥物對于IPF的治療效果與不良反應(yīng)。

五、小結(jié)與展望

綜上所述,越來越多的證據(jù)表明性別、性激素及其受體與IPF的發(fā)病及病情進(jìn)展有關(guān)。然而目前關(guān)于性別、性激素及其受體與IPF關(guān)系的研究尚未成熟,它們之間的作用機(jī)制缺少足夠的基礎(chǔ)與臨床研究,性激素相關(guān)的治療方法也主要是單中心、小樣本的研究,故性別、性激素與IPF之間的相互作用和機(jī)制仍是需要后續(xù)研究者們進(jìn)一步探索的領(lǐng)域。研究清楚性別、性激素及其受體在IPF中的作用機(jī)制,可以為臨床醫(yī)生提供新的診療思路,為不同性別的患者提供個(gè)體化的治療,也可為其他具有性別傾向性的疾病提供參考。