腸道菌群在慢性阻塞性肺疾病中研究進(jìn)展

何佳英 羅曼 雷翊柔 謝若愚

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是臨床中常見的一種呼吸系統(tǒng)慢性病。數(shù)據(jù)顯示我國≥40歲人群慢阻肺患病率高達(dá)13.7%,據(jù)估算患者總數(shù)近1億[1],且死亡率也高居不下,嚴(yán)重危害人類健康。COPD是一種異質(zhì)性疾病,其主要危險(xiǎn)因素是吸煙,然而有研究顯示[2],不到四分之一的吸煙者最終患上COPD,大部分患者病因仍不明。目前對(duì)于慢阻肺的管理,盡管在預(yù)防急性加重以及改善患者癥狀方面取得不錯(cuò)療效,在改善患者病情、降低死亡率上仍進(jìn)展欠佳[3],因此更好了解其發(fā)病機(jī)制以期尋找新的治療思路有重要的臨床意義。最近的研究已將腸道菌群的種類和占比變化與肺部疾病聯(lián)系起來,建立“肺腸軸”理論[4-5],腸道菌群(gut flora,GF)則通過“肺腸軸”參與COPD的發(fā)生發(fā)展。本文就COPD與腸道菌群的相關(guān)性進(jìn)行綜述,探討通過調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)COPD的治療效果,以期為臨床治療COPD提供新思路。

一、腸道菌群的概述

人類微生物組對(duì)人體健康和疾病的影響越來越明顯,甚至與環(huán)境暴露或遺傳相當(dāng)[6]。而腸道內(nèi)擁有著數(shù)量、種類繁多的微生物,是人體微生物定植最豐富的部位[7],其遺傳物質(zhì)是宿主百余倍,被看作是“人類的第二基因組”[8]。人體腸道微生物也稱腸道菌群,其中以厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)為主要優(yōu)勢(shì)菌門,還包括低濃度的放線菌門(Actinobacteria)、疣微菌門 (Verrucomicrobia)等;在屬水平上雙歧桿菌(Bifdobacterium)、擬桿菌屬(Bacaeroides)、乳桿菌(Lactobacillus)等也是重要成員[9-10]。人類腸道菌群及其代謝產(chǎn)物除可以直接幫助消化食物外,同時(shí)還可參與免疫調(diào)節(jié)、代謝等而發(fā)揮全身效應(yīng)[11]。生理狀態(tài)下,腸道菌群的種類和數(shù)量處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài),而在服用藥物、不潔飲食、環(huán)境改變及機(jī)體抵抗力下降等狀態(tài)下,腸道菌群的種類結(jié)構(gòu)及多樣性遭到破壞,進(jìn)而致使機(jī)體炎癥及免疫機(jī)制失衡甚至引起各種疾病。

二、COPD中腸道菌的特征

COPD患者普遍存在腸道菌群失調(diào)的情況,隨著宏基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)COPD患者腸道菌群與健康對(duì)照組間存在明顯差異,其組成、豐度發(fā)生改變及多樣性下降[12]。炎癥因子被認(rèn)為是加重COPD肺部慢性損傷的因素,研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌等與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏 C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive-c-reactive-protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)、白介素-8(interleukin 8 ,IL-8)分泌水平呈負(fù)相關(guān)得以抑制肺部炎癥,而大腸埃希菌、糞腸球菌與炎癥因子高分泌水平相關(guān)[13]。通過基因測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)COPD患者腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量低于健康對(duì)照組,而屎腸球菌、糞腸球菌含量高于對(duì)照組[14],因此COPD患者腸道菌群改變所致的高炎癥因子表達(dá)加重肺部損傷。臨床上,按GOLD指南對(duì)COPD患者進(jìn)行分期,有研究對(duì)不同分期的患者腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ期COPD患者相比健康對(duì)照組普雷沃菌科豐度較高,Ⅲ～Ⅳ期患者擬桿菌科、梭桿菌科豐度較低,且隨著病情進(jìn)展菌群紊亂更為明顯[15]。相比于健康對(duì)照組及穩(wěn)定期,急性加重期患者腸道內(nèi)厚壁菌門、放線菌門減少,擬桿菌門、變形菌門豐度增加,提示菌群結(jié)構(gòu)紊亂[16]。由于厚壁菌門和擬桿菌門占腸道微生物比重90%以上,占比上的優(yōu)勢(shì)決定其對(duì)維持腸道菌群平衡至關(guān)重要,厚壁菌門和擬桿菌門豐度減少易致使機(jī)會(huì)致病菌以及內(nèi)毒素侵襲、異位,引起肺泡及血管等組織損傷,可能與COPD患者惡化事件有關(guān)[17]。COPD患者腸道菌群與健康對(duì)照組的差異情況,可能是其作為生物標(biāo)志物的潛力,并可能成為未來呼吸治療的目標(biāo)。

三、腸道菌群失調(diào)在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用

呼吸道上皮與腸上皮都源于相同的胚胎結(jié)構(gòu),從而顯著相似的解剖結(jié)構(gòu)為肺、腸功能與病理的相關(guān)性奠定基礎(chǔ),這也為腸道菌群參與COPD病理生理提供重要支持[18]。

1 腸道菌群參與機(jī)體炎癥反應(yīng)

COPD的基本病理機(jī)制是肺部的慢性炎癥,而腸道菌群可通過參與機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)而影響COPD患者病情。腸道菌群的代謝產(chǎn)物在局部直接參與能量代謝外,同時(shí)還可經(jīng)體循環(huán)到達(dá)肺部發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)作用。因此,紊亂的腸道菌群通過影響代謝產(chǎn)物生成而改變肺部炎癥狀態(tài),其中腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)得到廣泛認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn)SCFAs通過激活G蛋白偶聯(lián)受體GPR41、GPR43發(fā)揮抗炎特性[19],還可通過Toll樣受體中TLR1途徑調(diào)控宿主IL-6、TNF-α等促炎因子的生成,減輕肺部及全身炎癥反應(yīng)[20]。之后在Cait等[21]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí),腸道菌群失調(diào)通過影響SCFAs含量以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的活性從而加劇肺部炎癥。此外,腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)也參與調(diào)節(jié)肺部炎癥。如機(jī)會(huì)致病菌腸桿菌科豐度增加可通過Toll樣受體中TLR4途徑激活NF-κB通路,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而參與肺部疾病的病理過程[22-23]。

2 腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)

肺與腸上皮相同的粘膜免疫系統(tǒng)是相互聯(lián)系的橋梁,肺與腸上皮存在相似的粘膜相關(guān)淋巴組織并且都能分泌分泌型免疫球蛋白A(SIgA),從而產(chǎn)生細(xì)胞因子與免疫系統(tǒng)相互作用[24]。腸道菌群的失調(diào)致使機(jī)會(huì)致病菌侵襲經(jīng)腸系膜淋巴結(jié)激活局部免疫細(xì)胞,再通過淋巴循環(huán)及體循環(huán)而影響肺部免疫調(diào)節(jié)[25]。如分段絲狀細(xì)菌(segmented filamentous bacteria, SFB)主要定植在小腸回腸,在其粘附于腸上皮后可刺激免疫系統(tǒng)活化,促進(jìn)免疫球蛋白A等而參與全身免疫系統(tǒng)平衡[26]。淋巴細(xì)胞中T細(xì)胞亞群中輔助性T細(xì)胞17(Th17)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)介導(dǎo)的免疫失衡與COPD的進(jìn)展及肺泡破壞有關(guān),而方騫等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Th17/Treg免疫失衡可能由腸道菌群紊亂所造成[27]。此外,NOD樣受體(NLRs)作為一種模式識(shí)別受體,激活后在宿主先天免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,而共生微生物是免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因素。研究發(fā)現(xiàn),在清除腸道微生物后宿主對(duì)肺炎克雷伯桿菌先天性免疫存在明顯缺陷,其便是通過來自胃腸道的NLRs介導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)菌[28]。

3 腸道致病菌及毒素遷徙到肺部

腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致黏膜屏障能力受損,易使致病菌易位[29],入侵的致病菌致使局部及經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)遷徙到肺部引起炎癥反應(yīng),這種炎癥反應(yīng)可能與COPD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。而在COPD患者急性加重期,腸道革蘭陰性菌豐度增加,產(chǎn)生內(nèi)毒素經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺部,加重COPD患者病情[30]。

四、調(diào)節(jié)腸道菌在COPD治療中的應(yīng)用

目前對(duì)于COPD患者的管理以藥物治療為主,綜合健康教育、康復(fù)、氧療等,盡管能改善患者癥狀,但在降低死亡率、改善患者疾病進(jìn)展方面進(jìn)展欠佳。鑒于腸道菌群在COPD發(fā)生發(fā)展中的重要性,這也讓我們看到通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善COPD病情的潛力。

1 飲食調(diào)節(jié)

在COPD長病程的管理中,營養(yǎng)干預(yù)是其重要組成部分,而飲食不但是機(jī)體營養(yǎng)來源的主要途徑,同時(shí)飲食的構(gòu)成也顯著影響腸道菌群構(gòu)成[31]。研究發(fā)現(xiàn)長期高蛋白飲食可增加腸道內(nèi)鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、丙酸桿菌屬、擬桿菌屬等菌群豐度[32],但也有研究顯示高蛋白質(zhì)飲食減低腸道菌群的多樣性[33];高脂飲食可刺激膽汁分泌于腸道,有利于厚壁菌門以及變形菌門繁殖,但腸道菌群總體多樣性呈減少趨勢(shì),同時(shí)還促使炎細(xì)胞因子高水平表達(dá)[34];而長期高纖維膳食可以保持腸道菌群的多樣性,還可增加SCFAs含量發(fā)揮抗炎作用[35];一項(xiàng)研究調(diào)查近3000名觀察對(duì)象的飲食結(jié)構(gòu)與肺功能關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)長期高纖維膳食與肺功能指標(biāo)呈正相關(guān)[36];此外一項(xiàng)隊(duì)列研究也證實(shí)高纖維膳食攝入可降低30% COPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37]。因此,COPD患者保持高纖維膳食攝入、低脂飲食有利于保護(hù)腸道菌群多樣性,從而達(dá)到調(diào)節(jié)患者肺部炎癥反應(yīng)及免疫功能改善的目的。

2 益生菌調(diào)節(jié)

益生菌(probiotics)是一類對(duì)宿主有益的活性微生物,常用于腸道菌群的調(diào)節(jié)[38],目前雙歧桿菌、乳酸桿菌是最廣泛應(yīng)用的益生菌。在COPD動(dòng)物模型上,發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)充益生菌可通過抑制中性粒細(xì)胞等促炎因子的遷移來緩解肺部炎癥和損傷[39]。此外,糞腸球菌、屎腸球菌屬于條件致病菌,大量繁殖加劇COPD患者炎癥反應(yīng)[40],而補(bǔ)充益生菌能避免條件致病菌入侵、維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、減少炎癥因子釋放,進(jìn)而改善肺部健康[41]。同時(shí)臨床研究也證實(shí)益生菌的補(bǔ)充能有效調(diào)節(jié)腸道菌群,從而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善患者病情[42]。

3 糞菌移植

糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是指將健康人糞便中菌群通過一定的方式移植到患者胃腸道內(nèi),重建正常腸道菌群從而達(dá)到治療目的。通過飲食調(diào)節(jié)、補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群外,FMT作為一種重塑腸道菌群的方法在消化、內(nèi)分泌系統(tǒng)(如難治性艱難梭菌、潰瘍性結(jié)腸炎)等疾病中的研究取得了積極結(jié)果。因此也充分顯現(xiàn)出通過 FMT進(jìn)一步恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)以調(diào)節(jié)免疫抑制、肺部炎癥而改善COPD患者病情的可觀前景。目前,對(duì)COPD患者進(jìn)行FMT研究證據(jù)不足,國內(nèi)外對(duì)FMT的實(shí)驗(yàn)室研究也十分貧乏。既往的研究將COPD患者的腸道菌群通過FMT的方式在健康小鼠中成功的建立COPD 特有的肺部炎癥反應(yīng),將COPD與腸道菌群失調(diào)相聯(lián)系,也證實(shí)COPD患者的腸道菌群的可移植性[15]。在肺氣腫模型小鼠中,研究表明FMT可明顯減輕模型小鼠病情的嚴(yán)重程度[43];以上研究都提示腸道菌群的紊亂與COPD病情惡化有緊密聯(lián)系,FMT作為重塑腸道菌群的方法也有望成為COPD治療的新策略。

五、總結(jié)與展望

腸道菌群與人類健康和疾病緊密相連已成為共識(shí),近年來多項(xiàng)證據(jù)表明腸道菌群與COPD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性,但其通過血液循環(huán)、淋巴循環(huán)及免疫等與COPD相互作用的機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。多項(xiàng)研究揭示了通過飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、補(bǔ)充益生菌及FMT等方式調(diào)節(jié)腸道菌群以改善COPD病情的潛力,然而在臨床應(yīng)用中還面臨性別、年齡、地域、疾病狀態(tài)等多方面的影響,故還需多中心、大樣本的研究方法驗(yàn)證。且隨著高通量測(cè)序技術(shù)、宏基因組學(xué)等科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,未來或可更好理解腸道菌群與COPD相互作用的機(jī)制,并為COPD提供新的治療策略。