脂肪因子在慢性自發(fā)性蕁麻疹發(fā)病機制中的作用

賈尚潔 陳 濤 李啟杰

慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria， CSU）是以反復發(fā)作的風團伴嚴重瘙癢為主要臨床表現(xiàn)的皮膚科疾病，部分患者甚至會出現(xiàn)血管性水腫。其病程持續(xù)6 周以上，每周發(fā)作不少于2 次。然而，該病發(fā)病機制尚未明確，目前部分CSU患者臨床治療效果欠佳，嚴重降低了患者生活質量。近年來發(fā)現(xiàn)脂肪因子在CSU 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)將二者相關性研究的最新進展作一總結。

1 CSU的發(fā)病機制

CSU 的發(fā)病機制具有免疫及變態(tài)反應的特征，目前的報道認為，肥大細胞脫顆粒、組胺及細胞因子的釋放是CSU 發(fā)病的核心環(huán)節(jié)［1］。以往研究發(fā)現(xiàn)，CSU 的皮損處存在肥大細胞增殖及脫顆?，F(xiàn)象，風團區(qū)域有單核細胞和嗜酸性粒細胞在血管周圍浸潤［2］。而嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞的免疫失調，促進白細胞介素（interleukin， IL）-3、IL-6、IL-31 等細胞因子的趨化，進而參與CSU 的進展。同時，嗜酸性粒細胞源性干細胞因子能促進肥大細胞募集和成熟，甚至導致肥大細胞脫顆粒［3］。目前，學術界認為CSU 的自身免疫機制主要分為兩種類型：I 型自身過敏型和Ⅱb 型自身免疫型。前者與抗自身抗原的 IgE 相關，針對自身過敏原的IgE 與皮膚肥大細胞和嗜堿性粒細胞上表達的高親和力IgE 受體（FcεRI）結合，調節(jié)肥大細胞活化，同時釋放組胺、激肽和細胞因子等介質，導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞的信號通路發(fā)生紊亂，從而促進 CSU 的發(fā)?。缓笳呤侵阜蚀蠹毎褪葔A性粒細胞上發(fā)展針對FcεRI 或IgE 的自身抗體，當體內免疫微環(huán)境失衡時，介導激活肥大細胞［4］。Ⅱb 型自身免疫型CSU 具有病情嚴重程度較高、總IgE 水平低、IgG 抗甲狀腺過氧化物酶水平升高等特點［5］。CSU 常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和類風濕性關節(jié)炎等［2］。這部分患者的發(fā)病考慮與自身抗體的存在相關，自身抗體結合在肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面時，可能導致細胞的活化和脫顆粒；同時免疫復合物等自身抗原的釋放，進一步激活補體途徑，導致肥大細胞脫顆粒以及降低肥大細胞對其他刺激的閾值。

此外，炎癥標志物如C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6 及纖維蛋白降解產物D-二聚體水平的升高都與CSU 的活動期和嚴重程度密切相關［6］。維生素D 具有潛在的免疫調節(jié)活性，可以增強調節(jié)性T 細胞的數(shù)量和免疫抑制活性，抑制促炎細胞因子產生，以及影響肥大細胞的增殖、存活、分化等功能，從而影響CSU 的進展。研究表明，維生素D 通過抑制PI3K/Akt/p38-MAPK/HIF-1α 通路，減少肥大細胞血管內皮生長因子的產生，從而抑制血管擴張［7］。多項臨床試驗也顯示，為CSU 患者補充維生素D，可降低CSU 嚴重程度評分、減少皮損數(shù)量、改善瘙癢等臨床癥狀并縮短病程［8-9］。

2 脂肪因子與CSU的相關性

2.1 脂肪因子概述 脂肪組織是一種高度活躍的內分泌器官，能分泌多種脂肪因子，包括脂質蛋白2（lipocalin-2，LCN2）、脂聯(lián)素、瘦素及抵抗素等可溶性分子，主要與機體生長發(fā)育、調節(jié)脂質和糖代謝、分泌炎癥因子等功能密切相關。然而，在某些病理情況下，如肥胖或代謝綜合征時，異常分泌的脂肪因子將導致分泌功能紊亂、血脂異常、動脈粥樣硬化、過度炎癥反應等。以往研究發(fā)現(xiàn)，肥胖期間會產生全身性炎癥表征，其特點表現(xiàn)為炎癥因子［如 CRP、IL-6、LCN2、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、瘦素和脂聯(lián)素］的過度分泌，同時抗炎和抗動脈粥樣硬化的相關因子分泌不足［10-11］。另外，脂肪因子還促進巨噬細胞中免疫調節(jié)因子的分泌，激活的巨噬細胞可分泌巨噬細胞趨化因子-1，誘導單核細胞向炎癥位置的局部聚集。

近年來，因肥胖人群的增加以及脂肪組織本身具有獨特的代謝及免疫功能，關于脂肪因子的研究逐漸增多。脂肪因子可直接靶向人類肥大細胞，例如激活聚集在動脈粥樣硬化斑塊中的肥大細胞釋放血管生成化合物以及促炎介質［12］。此外，肥胖患者中的循環(huán)類胰蛋白酶水平顯著升高［13］。類胰蛋白酶是肥大細胞內含量最多的蛋白質，也是肥大細胞脫顆粒的標志物。一項包含85 例CSU 患者的臨床研究結果表示，身體質量指數(shù)較高的CSU 患者病程相對較長，超重和肥胖可能與CSU 有關［14］。另有研究報道，約30% 的CSU 患者患有代謝綜合征，并且此類患者呈現(xiàn)出較高的蕁麻疹活動評分（urticaria activity score，UAS）、治療效果較差等特點［15］。因此，部分學者關于脂肪因子是否參與并促進CSU 的炎癥過程進行假設與研究。

2.2 LCN2 與CSU LCN2，又名中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL），是參與先天免疫反應的重要成員，在細胞凋亡和感染急性反應過程中發(fā)揮重要作用，其可增強宿主免疫防御能力并限制炎癥反應對健康組織產生有害影響。LCN2 是通過上調人白細胞抗原G 在CD4+T 細胞中的表達水平和維持 T 細胞調節(jié)分子來增強免疫耐受能力。有研究表明，LCN2 通過調節(jié)免疫細胞向炎癥部位的募集，以控制炎癥反應的起始、持續(xù)和消退［15］。Trinh 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，難治性CSU 患者的血清中LCN2 水平降低，且LCN2 與蕁麻疹嚴重程度呈顯著負相關。研究還發(fā)現(xiàn)，LCN2 可能調節(jié)中性粒細胞與血小板活化因子、白三烯B4 及脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）結合，從而抑制炎癥反應。因此，抑制LCN2 可減弱其對中性粒細胞趨化性的調節(jié)作用，繼而導致難治性CSU 的炎癥反應持續(xù)存在。另一項研究表明，CSU 患者血清LCN2 水平顯著高于對照組， 且LCN2 與UAS 有直接關系，推測LCN2 可能是評估CSU 患者疾病活動程度及治療效果的標志物［17］。然而，LCN2 在CSU 發(fā)病中的具體作用機制仍有待確定。

2.3 脂聯(lián)素與CSU 脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種內源性蛋白質，且是一種免疫調節(jié)劑，具有促凋亡、促氧化、抗炎作用。脂聯(lián)素調節(jié)巨噬細胞的極化和增殖，且可降低T 淋巴細胞的反應性和B 淋巴細胞的產生。另一方面，脂聯(lián)素還可通過作用于巨噬細胞及樹突狀細胞抑制 IL-6 和 TNF-α 分泌，增加 IL-10分泌和 IL-1 受體拮抗劑［18］。近年來研究表明，脂聯(lián)素在自身免疫性疾病中具有促炎作用，這與其在肥胖相關疾病發(fā)展中的保護作用相反［19］。目前，脂聯(lián)素在CSU 發(fā)病機制中的作用尚存在爭議。Trinh 等［16］研究描述了CSU 中促炎和抗炎脂肪因子的失衡，即CSU 患者血清中LCN2 水平顯著升高，而脂聯(lián)素的水平顯著降低。另有研究指出，脂聯(lián)素的血清濃度水平受活化肥大細胞分泌的 IL-6、TNF-α、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等細胞因子影響［20］。然而，Adamczyk 等［21］研究結果表示，CSU 患者與健康對照組間的脂聯(lián)素水平差異并不顯著。他們推測脂聯(lián)素的抗炎和促炎作用取決于其同種亞型在血液中的比例，遺憾的是其未進一步分析樣本中各種脂聯(lián)素亞型濃度的差異。由于目前相關研究和實驗證據太少，CSU 與脂聯(lián)素的相關性還有待大量的實驗來證實。

2.4 瘦素與CSU 瘦素是一種由染色體7q31.3 上的肥胖基因編碼的蛋白質，主要由皮下脂肪組織合成和分泌，且被視為調節(jié)代謝、炎癥及機體穩(wěn)態(tài)的關鍵因子［22］。瘦素也是最重要的促炎脂肪因子，其刺激先天免疫系統(tǒng)的細胞產生 IL-1、IL-6 及 IL-12，并增強活性氧的釋放。瘦素可以激活嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和中性粒細胞的趨化性［23］，還可以通過誘導細胞內鈣離子的釋放來促進肥大細胞脫顆粒并分泌組胺和趨化因子CCL3［24］。有學者發(fā)現(xiàn)肥大細胞上表達瘦素和瘦素受體，并認為瘦素的分泌可能由調節(jié)肥大細胞活化和脫顆粒的相同因子控制［25］。因此，該學者推測瘦素可能具有調節(jié)肥大細胞旁分泌和/或自分泌的作用。作為由肥大細胞驅動的疾病，CSU 的發(fā)病可能與瘦素的調節(jié)密切相關。Luis 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，60%~70%的CSU 患者體內顯示出高水平的瘦素。另一項針對60 例CSU 患者的對照研究通過UAS 進行評估，發(fā)現(xiàn)CSU 患者的血清瘦素水平較高，并且瘦素水平與蕁麻疹嚴重程度呈正相關［27］。

2.5 其它脂肪因子與CSU 除上述以外，脂肪因子還包括內脂素、抵抗素以及趨化素等。內脂素受TNF、糖皮質激素、生長激素調控，具有促進炎癥介質釋放的作用。此外，內脂素可以作用于單核細胞和淋巴細胞，且誘導單核細胞共刺激分子的表達［28］。抵抗素是一種由體內白色脂肪組織分泌的激素，主要參與能量代謝平衡的調節(jié)。抵抗素主要通過作用于人白細胞的Toll 樣受體，促進IL-6、IL-12 等促炎細胞因子的產生［29］。目前僅一項研究表示，CSU 組與對照組患者的血清抵抗素平均水平相似［30］，提示抵抗素可能與CSU 的炎癥反應無關。趨化素作為具有趨化性的脂肪因子，是早期免疫反應的重要介質，然而其抗炎和促炎的具體機制尚未明確。據報道，趨化素通過募集和活化漿細胞樣樹突狀細胞、抑制巨噬細胞影響炎癥過程，從而參與多種自身免疫性疾?。?1］。大量研究指出，以上3 種脂肪因子在介導類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病以及炎癥性腸病等免疫性疾病的發(fā)生過程中起重要作用［32-34］。雖然目前內脂素及趨化素參與CSU 發(fā)病的作用尚未見報道，但也為脂肪因子在CSU 發(fā)病中的研究提供了一個有價值的、新的方向。

3 總結

綜上所述，越來越多的文獻報道脂肪因子在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。然而脂肪因子在CSU 發(fā)病機制中的作用尚未得到充分解釋。根據現(xiàn)有研究證據，脂肪因子可能通過改變促炎與抗炎的平衡、刺激肥大細胞等免疫細胞、促進細胞因子的分泌等途徑參與CSU 的演變過程。雖然有待進一步研究脂肪因子與CSU 發(fā)病的相關性，但這仍為難治性CSU 提供了新的發(fā)病機制研究方向和治療靶點。