中藥有效成分調控小膠質細胞改善缺血性腦卒中作用機制研究進展

欒笑，呂世盟，孫鵬，馬月香

（山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355）

腦卒中是一個全球重點關注的公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率、致殘率和病死率高，其中缺血性腦卒中（ischemis stroke，IS）約占87%［1-2］。IS的發(fā)病機制復雜，涉及多種途徑，包括神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、興奮毒性、細胞凋亡、自噬功能障礙和氧化應激［3-4］。其中炎癥反應不僅是動脈粥樣硬化或高血壓等主要IS危險因素的重要因素，也是導致IS后原發(fā)性和繼發(fā)性腦損傷的主要原因［5］。小膠質細胞是大腦中固有的先天免疫細胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）損傷和炎癥的第一道防線，并在IS后被激活，出現(xiàn)形態(tài)和表型的變化［6-8］。激活后的小膠質細胞表現(xiàn)為M1型和M2型并發(fā)揮雙重作用，M1型分泌促炎細胞因子，進一步導致腦損傷；M2型分泌抗炎細胞因子，改善腦損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用［9］。

中藥具有多成分、多靶點、多途徑和多系統(tǒng)的作用［10］，在治療IS中有獨特的優(yōu)勢和潛力［11］。已有研究報道，中藥及其活性成分能夠通過調節(jié)小膠質細胞極化，減輕神經(jīng)炎癥，改善腦損傷［12-13］。本文就小膠質細胞極化在IS方面的作用機制，以及中藥有效成分通過調控小膠質細胞發(fā)揮改善IS的作用和機制進行綜述，以期為今后基礎研究、臨床應用以及新藥研發(fā)提供參考。

1 小膠質細胞與缺血性腦卒中

小膠質細胞起源于卵黃囊原始造血過程中產(chǎn)生的巨噬細胞池［14-15］，在早期胚胎發(fā)育時遷移到大腦中［16］，數(shù)量約占大腦總細胞數(shù)量的10%［17］。而且也是CNS重要的免疫活性細胞和介導神經(jīng)炎癥的主要介質，對CNS的修復和再生發(fā)揮關鍵作用［18-20］。小膠質細胞在某些情況下具有自我更新的能力，能夠在耗竭后1周內重新填充CNS［21］。在生理條件下，小膠質細胞處于“靜息”狀態(tài)，呈高度分支的形態(tài)以及有限的吞噬和遷移活性［22］，不斷監(jiān)測CNS的周圍環(huán)境。在促進神經(jīng)元發(fā)育、突觸的可塑性、與神經(jīng)前體細胞的相互作用、神經(jīng)保護和維持CNS穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［23］。在病理條件下，小膠質細胞被激活，形態(tài)成“變形蟲樣”，并分化為不同的表型，一種是經(jīng)典激活（促炎表型；M1表型），其特征是釋放促炎因子和自由基，加劇神經(jīng)細胞損傷，破壞CNS完整性。另一種是交替激活（抗炎表型；M2表型），具有保護腦組織、改善腦損傷、促進CNS修復和再生的功能［24］。

炎癥被認為是缺血性腦卒中原發(fā)性和繼發(fā)性損傷的關鍵介質［25］。小膠質細胞介導的炎癥反應是缺血性腦卒中等炎癥性疾病中的一種重要病理機制［23］。在缺血性腦卒中發(fā)生后，小膠質細胞被激活，即M1型小膠質細胞被激活并產(chǎn)生促炎介質，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、活性氧（reactive oxygen species，ROS），以及促炎細胞因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［26-27］，加劇神經(jīng)炎癥、腦水腫和腦損傷［28］。激活M2型小膠質細胞并分泌抗炎細胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β）和神經(jīng)營養(yǎng)因子，有助于炎癥消退，發(fā)揮神經(jīng)保護等作用［29］。因此，在缺血性腦卒中中促進小膠質細胞的M2表型轉化并抑制M1表型轉化對神經(jīng)保護是有益的。

2 中藥有效成分對IS小膠質細胞的調控作用

2.1 萜類

2.1.1 白術內酯Ⅲ

白術內酯Ⅲ是中藥白術的主要生物活性成分，也存在于其他中藥材中，如黨參和蒼術，屬于倍半萜內酯類化合物。白術內酯Ⅲ已被證明有抗氧化、抗菌、抗過敏反應、抗腫瘤等作用［30-31］。在短暫性大腦中動脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）的小鼠體內和體外氧-葡萄糖剝奪復氧（oxygen-glucose deprivation reoxygenation，OGDR）刺激的小鼠原代小膠質細胞中，白術內酯Ⅲ能夠抑制促炎介質IL-1β、TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白表達，促進抗炎細胞因子IL-10、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）和CD206的釋放，對tMCAO小鼠的腦梗死體積增加、腦血流量減少、神經(jīng)功能缺損和水腫具有保護作用，減少了與缺血相關的并發(fā)癥，這在一定程度上是由小膠質細胞中Janus激酶2/信號轉導與轉錄激活子3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）/動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）依賴性線粒體分裂介導的［32］。

2.1.2 環(huán)黃芪醇

環(huán)黃芪醇是黃芪皂苷Ⅳ的水解產(chǎn)物，黃芪皂苷Ⅳ是黃芪的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的BV-2細胞和缺血小鼠腦中，環(huán)黃芪醇分別通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）來抑制小膠質細胞M1極化并促進M2極化［33］。因此環(huán)黃芪醇可能是治療神經(jīng)炎癥相關疾病的一個有前途的候選藥物。

2.1.3 小白菊內酯

小白菊內酯是一種倍半萜內酯，是中藥野甘菊的主要活性提取物［34］。研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內酯顯著降低大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型大鼠的腦梗死和神經(jīng)元凋亡，降低炎性因子水平，減輕神經(jīng)功能缺損，具有神經(jīng)保護作用。此外，小白菊內酯可介導神經(jīng)炎癥，并通過Ras基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RHOA）/Rho相關蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK）/NF-κB途徑在體內和體外改善小膠質細胞的極化［35］。

2.1.4 防風草內酯

防風草內酯是從中藥防風草中分離出的一種獨特的大環(huán)二萜類化合物。研究發(fā)現(xiàn)防風草內酯可以減輕氧糖剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）誘導的BV2小膠質細胞的HT22細胞凋亡和炎癥，減輕BV2細胞中NF-κB的磷酸化，提高沉默信息調節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）表達。在體內其可劑量依賴性地增強大鼠腦缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）模型的神經(jīng)恢復，減少腦水腫、腦梗死面積、阻礙神經(jīng)元凋亡、小膠質細胞活化以及TNF-α、IL-1β和p-NF-κB水平，從而防止大鼠腦I/R損傷［36］。

2.1.5 芍藥苷

芍藥苷是一種從芍藥根中純化的單萜葡萄糖苷，作為抗炎和免疫抑制劑，具有對抗缺血性中風的巨大潛力［37］。TANG等［38］研究表明，芍藥苷能夠抑制MCAO誘導的小膠質細胞增殖和活化，以及OGD誘導的炎性細胞IL-1β，TNF-α及IL-6表達的增加。此外，芍藥苷還可抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal protein kinases，JNK）和NF-κB信號的激活，從而起到改善功能，促進神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護的作用。

2.1.6 24-乙酰澤瀉醇A

24-乙酰澤瀉醇A是一種原甾烷型四環(huán)三萜，是澤瀉的主要成分之一。在全腦缺血/再灌注（global cerebral ischaemia/reperfusion，GCI/R）小鼠模型中，LU等［39］研究發(fā)現(xiàn)，24-乙酰澤瀉醇A干預可以降低小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，并抑制IL-1β、TNF-α和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，減輕神經(jīng)炎癥反應，從而改善神經(jīng)功能缺損和認知功能障礙。這為治療腦缺血再灌注損傷提供了新的見解和靈感。

2.1.7 黃芪甲苷Ⅳ

黃芪甲苷Ⅳ是一種小分子量皂苷，是黃芪的主要生物活性化合物。LI等［40］研究表明，黃芪甲苷Ⅳ可通過過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptors-γ，PPAR-γ）途徑促進小膠質細胞/巨噬細胞向M2表型極化，增強神經(jīng)發(fā)生和血管生成，并促進大鼠I/R損傷后神經(jīng)功能恢復。因此，黃芪甲苷Ⅳ可能是缺血性卒中后大腦修復和功能恢復的潛在治療方法。

2.2 黃酮類

2.2.1 黃芩素

黃芩素是中藥黃芩的根中分離出的主要活性成分，屬于黃酮類化合物，具有抗炎和抗氧化活性［41］。有研究表明，在亞急性大鼠缺血模型中，黃芩素可顯著減少神經(jīng)行為缺陷、降低腦梗死面積、減輕神經(jīng)元損傷和腫脹。其機制可能與減少絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信號通路的激活，從而抑制小膠質細胞M1轉化和促進M2轉化，減少神經(jīng)炎癥有關［42］。隨后有研究進一步探究了黃芩素對小膠質細胞極化的調節(jié)作用的潛在分子機制，發(fā)現(xiàn)黃芩素通過抑制Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）/NF-κB通路和下調磷酸化STAT1促進小膠質細胞從促炎表型向抗炎表型的轉變，并抑制促炎型小膠質細胞對OGD神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用，從而削弱小膠質介導的神經(jīng)炎癥反應，改善感覺運動功能，減輕了缺血性腦損傷［43］。黃芩素還對LPS激活的BV-2細胞的神經(jīng)炎癥和氧化應激具有保護和調節(jié)作用，能夠抑制LPS激活的BV-2細胞中IL-6、TNF-α和NO等促炎細胞因子的產(chǎn)生以及ROS水平，并下調環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和NF-κB/p65的表達［44］。

2.2.2 銀杏素

銀杏素是一種從銀杏葉中分離出來的生物類黃酮。有研究表明，銀杏素對炎癥具有調節(jié)作用［45-46］。TANG等［47］使用小膠質細胞OGD模型和大鼠MCAO卒中模型，結果發(fā)現(xiàn)銀杏素降低了iNOS表達及IL-1α、TNF-α水平，并顯著增加了Arg1的表達和IL-4、IL-10水平，逆轉了小膠質細胞M1極化并誘導M2極化，而其誘導的M2型小膠質細胞能夠增加神經(jīng)元活力，減少凋亡的神經(jīng)元。從而起到抑制神經(jīng)炎癥，促進神經(jīng)功能恢復和保護神經(jīng)元的作用，其機制可能是由PPARγ通路所介導。

2.2.3 枸橘苷

枸橘苷是一種從三葉蓬果實中提取的黃酮類糖苷，是用于治療哮喘和炎癥的中藥有效成分［48］。枸橘苷有多種藥理作用，包括防止炎性細胞浸潤［49］、促進癌細胞凋亡等［50］。YANG等［51］研究發(fā)現(xiàn)，在LPS刺激的BV2細胞和原代小膠質細胞中，枸橘苷通過調節(jié)細胞外信號調節(jié)激酶1/2（extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）、JNK和NF-κB信號通路有效抑制了促炎介質NO、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放。另外，在MCAO小鼠模型中，枸橘苷給藥可以減少腦梗死體積并減輕腦損傷和行為缺陷。因此，枸橘苷可通過對小膠質細胞的抗炎作用發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.2.4 淫羊藿苷

淫羊藿苷是從中藥淫羊藿中提取的活性黃酮類成分。此前研究表明淫羊藿苷對腦缺血再灌注損傷具有抗炎，抗凋亡和神經(jīng)保護的作用［52-54］。唐冰雪等［55］對大腦中動脈腦缺血再灌注模型（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可使小膠質細胞Iba1、TLR4活化量減少，NF-κB p65蛋白表達顯著降低，炎性因子IL-1α、TNF-α下降，其機制可能是通過抑制TLR4及其下游NF-κB信號通路的活化，從而調節(jié)小膠質細胞活化，降低腦梗死率，發(fā)揮腦保護作用。

2.3 酚類

2.3.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇是許多植物中天然存在的多酚化合物，普遍存在于虎杖、藜蘆等中藥中［56］。白藜蘆醇已被證明可以抑制促炎細胞因子的釋放，這些細胞因子可以穿過血腦屏障，并帶來強大的神經(jīng)保護作用［57-58］。在MCAO小鼠模型和LPS激活的BV2細胞的研究中，白藜蘆醇通過下調miR-155，降低M1標志基因CD32、IL-1β的表達和促炎趨化因子IL-1和IL-6的濃度，增加M2標志基因CD206、Arg-1的表達和抗炎趨化因子IL-4和IL-10的濃度，促進小膠質細胞的M2極化，并減少腦缺血后的神經(jīng)炎癥，起到神經(jīng)保護作用［59］。

2.3.2 6-姜酚

6-姜酚是從傳統(tǒng)中藥材、經(jīng)典藥食同源植物生姜提取的一種有效成分，是生姜中一種天然存在的苯酚，已被證明有較高的生物活性，具有抗炎和抗氧化功能［60］。有研究發(fā)現(xiàn)，6-姜酚可降低腦梗死區(qū)半影中促炎因子IL-1β、IL-6和iNOS水平，另外，在LPS刺激的小膠質細胞中，可阻斷小膠質細胞誘導的促炎因子的釋放，其機制是6-姜酚通過下調蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-STAT3通路抑制小膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥，從而改善腦缺血損傷［61］。

2.3.3 迷迭香酸

迷迭香酸提取自迷迭香的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗血管生成和神經(jīng)保護等多種生物活性［62］。最近有研究構建MCAO/R小鼠模型和光血栓（photothrombosis model，PT）模型發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可抑制小膠質細胞凋亡，有效保護神經(jīng)組織，并在體內和體外都表現(xiàn)出對小膠質細胞極化的調控作用，即減少向M1型轉化并增加M2轉化的數(shù)量，其機制主要是通過增加小膠質細胞沉默信息調節(jié)因子3（sirtuin 3，SIRT3）的表達從而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/mTOR通路進而抑制自噬［63］。

2.3.4 紫檀芪

紫檀芪是從紫檀中提取的有效活性成分，屬于天然酚類化合物?，F(xiàn)代藥理研究表明，紫檀芪具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤的作用［64-65］。LIU等［66］研究發(fā)現(xiàn)，紫檀芪可減輕大鼠腦缺血和再灌注損傷，其機制可能與抑制小膠質細胞ROS/NF-κB介導的炎癥反應有關。

2.4 香豆素類

2.4.1 佛手柑內酯

佛手柑內酯是一種補骨脂蛋白化合物又稱呋喃香豆素，提取自草藥和柑橘提取物，具有抗菌、抗炎和抗氧化劑等生物活性［67］。GAO等［68］研究顯示，佛手柑內酯可以顯著抑制NF-κB信號通路的激活和LPS刺激的原代小膠質細胞中促炎細胞因子的表達，從而抑制中風后的神經(jīng)炎癥，縮小梗死區(qū)域面積，減輕缺血性腦損傷。其機制可能是通過抑制Kv1.3通道抑制細胞鉀離子流出和羰基還原酶1（Carbonyl reductases 1，CBR1）的降解實現(xiàn)。

2.4.2 秦皮素

秦皮素是從傳統(tǒng)藥用植物白蠟中提純的活性成分，屬于香豆素類化合物，具有多項藥理活性，包括神經(jīng)保護特性［69］、抗炎活性［70］、改善2型糖尿病［71］和腫瘤［72］的功能。最近有研究顯示，秦皮素可以有效抑制LPS誘導的小膠質細胞中炎癥細胞因子的產(chǎn)生，并且秦皮素預處理還在形態(tài)結構上抑制了小膠質細胞激活，發(fā)揮抗炎作用，減輕缺血性腦損傷，改善神經(jīng)功能缺陷。其機制可能與抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路的激活有關［73］。

2.4.3 Kellerin

Kellerin是從中藥新疆阿魏中提取的天然倍半萜香豆素類化合物。MI等［74］研究發(fā)現(xiàn)，Kellerin能夠抑制MCAO后神經(jīng)元損傷和小膠質細胞活化，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。此外，在LPS刺激的BV2細胞的體外研究中，能夠通過抑制小膠質細胞的激活保護神經(jīng)元細胞免受損傷，并降低了促炎細胞因子的分泌。其機制可能抑制了NF-κB信號通路，降低了ROS生成和NADPH氧化酶活性。這表明Kellerin有潛力作為一種新型抗炎藥治療缺血性中風。

2.4.4 歐前胡素

歐前胡素是從中藥白芷中提取分離的呋喃香豆類化合物。研究表明，歐前胡素能夠抑制LPS誘導的原發(fā)性小膠質細胞炎性細胞因子iNOS、COX2、IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平，抑制上清液中NO、PGE2、IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，并逆轉LPS誘導的小膠質細胞形態(tài)變化，降低促炎小膠質細胞的活化，從而抑制缺血半影的炎癥反應，減輕了實驗性缺血卒中損傷和神經(jīng)功能缺損，其機制可能與MAPK和NF-κB信號通路的抑制有關［75］。

2.5 醌類

2.5.1 大黃酚

大黃酚是最初從大黃屬植物中提取的一種天然蒽醌化合物，具有緩解炎癥反應、減輕海馬神經(jīng)元損傷的作用［76-77］。之前已有研究表明大黃酚通過抑制MAPK/NF-κB的活化和ROS的產(chǎn)生來抑制LPS誘導的促炎介質和細胞因子的產(chǎn)生，此外，還通過抑制Drp1依賴的線粒體分裂來抑制活化的小膠質細胞的促炎反應［76］。LIU等［78］通過進一步研究發(fā)現(xiàn)大黃酚通過抑制小膠質細胞向促炎表型極化和下調促炎細胞因子，尤其是IL-6的表達，促進神經(jīng)元的復雜性和脊柱密度，促進神經(jīng)可塑性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。而IL-6/STAT3信號傳導可能是關鍵的治療靶點。

2.5.2 隱丹參酮

隱丹參酮是從中藥丹參根中提取的主要丹參酮之一，具有多種生物效應，包括抗氧化、抗炎和抗凋亡［79］。MAO等［80］通過構建tMCAO小鼠模型和OGD細胞模型分別模擬體內實驗性I/R損傷和體外實驗性缺氧/復氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）損傷，結果表明，隱丹參酮可使腦梗死體積減少，降低神經(jīng)功能缺損評分。并顯著降低IL-6、TNF-α等促炎細胞因子的產(chǎn)生和凋亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3），減少H/R誘導的神經(jīng)元凋亡。其機制可能是通過調節(jié)小膠質細胞極化發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.5.3 丹參酮ⅡA

丹參酮ⅡA是從中藥丹參中分離出來的脂溶性二萜，是丹參的主要活性成分，具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集和抗腫瘤的藥理作用［81-82］。已有研究表明，丹參酮ⅡA可通過抑制炎癥和自噬，對腦缺血損傷有神經(jīng)保護作用［83-84］。SONG等［85］研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可能通過NF-kB信號通路調節(jié)小膠質細胞從M1向M2的極化，從而發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥的作用。

2.6 生物堿

2.6.1 蝙蝠葛堿

蝙蝠葛堿是從山豆根的根莖中提取分離的雙芐基四氫異喹啉生物堿，具有豐富的藥理活性，尤其具有抗炎和神經(jīng)保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿可抑制嗜酸性粒細胞趨化因子（Eotaxin）、角化細胞來源趨化因子（keratinocyte-derived chemokine，KC）、TNFα、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12β和IL-17α引起的炎癥，其機制可能是通過靶向抑制STAT5/NF-κB通路介導小膠質細胞活化，從而抑制炎癥風暴并保護缺血再灌注后的損傷［86］。

2.6.2 光千金藤堿

光千金藤堿是提取自中藥千金藤的主要生物堿之一，在腦缺血中，有較強的抗神經(jīng)炎癥活性［87］。HAO等［88］研究表明，光千金藤堿能夠抑制小膠質細胞的過度激活，減少促炎介質的mRNA和蛋白表達，減輕MCAO誘導的神經(jīng)元損失和神經(jīng)功能障礙。其機制主要是通過抑制TLR4/NF-κB通路發(fā)揮作用。

2.7 其他類

2.7.1 丹參素冰片酯

丹參素冰片酯是提取經(jīng)典中藥復方—丹參方中丹參與冰片的有效活性成分合成的一種新的化合物，具有抗神經(jīng)炎癥、抗動脈粥樣硬化、抗氧化和血管生成的作用［89-91］。LIAO等［92］研究表明，丹參素冰片酯抑制LPS刺激的BV2細胞和小鼠原代小膠質細胞中的促炎性和促進抗炎介質的表達，減少小膠質細胞的積累，促進小膠質細胞M1型向M2型轉變。其上述效應與Nrf2通過Akt（Ser473）/糖原合成酶激酶3β（Glycogen synthase kinase3β，GSK3β）（Ser9）/酪氨酸激酶Fyn（tyrosine kinase Fyn）途徑的核積累和穩(wěn)定密切相關。

2.7.2 棉籽油

棉籽油是一種有價值的植物油，由亞油酸、油酸和棕櫚酸組成。近期有研究顯示在MACO/R模型中，棉籽油可通過激活Nrf2介導的抗氧化應激減輕缺血性中風損傷［93］。LIU等［94］進一步研究表明，棉籽油治療可以通過減少炎性小膠質細胞和星形膠質細胞的活化來減輕缺血性中風損傷，這與TLR4/NF-κB通路的抑制和A1型神經(jīng)毒性星形膠質細胞活化的減少相關。

2.7.3 阿魏酸乙酯

阿魏酸乙酯是從藥用植物阿魏中提取，富含谷物。研究發(fā)現(xiàn)，在tMCAO卒中模型中，阿魏酸乙酯可通過抑制腦缺血后單胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）的活性來緩解小膠質細胞活化，以減少促炎反應，從而抑制神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)功能缺損［95］。

2.7.4 擬人參皂苷f11

擬人參皂苷f11 是西洋參中含有的一種ocotilol37型人參皂苷。LIU等［96］研究表明擬人參皂苷f11主要通過CR3加速小膠質細胞對髓鞘碎片的吞噬，并增強了OGD激活的RhoA/ROCK信號傳導，從而抑制小膠質細胞促炎因子的過度釋放。此外，擬人參皂苷f11可以顯著減少永久性大腦中動脈閉塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠模型的梗死面積，降低腦含水量，改善神經(jīng)功能，尤其是增強了小膠質細胞的吞噬作用。

綜上所述，中藥的有效成分通過調節(jié)TLR4/NFκB、PI3K/Akt、JAK/STAT3等信號通路，實現(xiàn)對小膠質細胞活化的調控，從而改善缺血性腦卒中。具體的作用機制見表1。中藥有效成分調控小膠質細胞活化改善缺血性腦卒中的機制見圖1。

表1 中藥有效成分調控小膠質細胞活化的信號通路和作用機制

圖1 中藥有效成分調控小膠質細胞活化改善缺血性腦卒中的機制

3 結語與展望

小膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥在缺血性腦卒中的病理機制中發(fā)揮重要作用，IS發(fā)生后，小膠質細胞迅速反應并激活，分化為不同的表型，起雙向調節(jié)作用。其中M1表型被激活發(fā)揮促炎作用，M2表型被激活發(fā)揮抗炎作用。通過對動物模型和細胞模型的體內外實驗研究表明，萜類、黃酮類、酚類、香豆素類、醌類以及生物堿類等中藥活性成分對小膠質細胞介導的炎癥反應具有雙重作用。一方面能夠抑制小膠質細胞M1表型極化，減少促炎細胞因子和促炎介質的產(chǎn)生；另一方面又可促進小膠質細胞M2表型極化，發(fā)揮抗炎作用，抑或同時通過抑制M1表型極化和促進M2表型極化，從而起到減輕大腦神經(jīng)炎癥、緩解腦損傷和神經(jīng)保護的作用。其機制主要涉及NF-κB/Nrf2、PI3K/Akt、JAK2/STAT3、PPARγ、MAPK等信號通路，通路之間相互協(xié)同、相互作用，共同發(fā)揮防治缺血性腦卒中的作用。目前，在臨床應用中，中藥對改善IS患者的神經(jīng)功能缺損，緩解腦損傷等方面具有顯著的臨床療效且安全性較高［97］。但是，研究還存在一定的局限性：①促使細胞極化的研究僅限于動物實驗和細胞實驗，臨床試驗研究較少，缺乏臨床試驗來評估對患者的療效；②目前研究多局限于對單一信號通路和單一靶點的調節(jié)作用，而中藥有效成分對不同信號通路，不同靶點以及靶點和通路之間協(xié)同作用的機制缺乏深入研究；③目前許多中藥有效成分可抑制小膠質細胞的促炎作用，但對小膠質細胞抗炎作用研究較少，還需進一步探究。

在未來的研究中，應利用生物信息學、多組學、網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術等技術手段深入探究中藥活性成分對IS后小膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥的多靶點，多通路的協(xié)同作用機制，中藥活性成分的多重藥理作用以及對小膠質細胞表型轉化的影響，并在中醫(yī)理論指導下，開展大規(guī)模高質量臨床隨機對照雙盲實驗，進一步確認其臨床療效。