羅庫溴銨在不同程度燒傷患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究*

黃瑞萍，卜瑩慧，角述蘭，李燦興，李夢帆，思永玉，周藝蕉，向兵兵

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101）

燒傷可導(dǎo)致機體發(fā)生一系列病理生理改變，嚴(yán)重?zé)釗p傷可誘發(fā)機體的炎癥、高代謝、激素反應(yīng)，以及器官功能和蛋白質(zhì)代謝變化，從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）參數(shù)發(fā)生改變［1］。有研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后機體對非去極化肌肉松弛（簡稱肌松）藥有耐藥性，且與燒傷面積呈正相關(guān)，燒傷患者給藥后非去極化肌松藥的起效時間更晚且維持時間更短［2］。羅庫溴銨是全身麻醉過程中常用的非去極化肌松藥，起效快，作用中等，且不會導(dǎo)致高鉀血癥，適用于燒傷且出現(xiàn)快速神經(jīng)肌松的患者［3］。目前，關(guān)于羅庫溴銨在燒傷患者中應(yīng)用的研究主要集中在藥物效應(yīng)動力學(xué)，較少涉及藥動學(xué)。本研究中探討了羅庫溴銨單次給藥用于不同程度燒傷患者的藥動學(xué)特征，以為燒傷患者合理用藥提供參考，進(jìn)一步縮短麻醉恢復(fù)時間，減少圍術(shù)期風(fēng)險。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2018年6月至11月收治的擇期行燒傷手術(shù)的患者45例。其中，男24例，女21例；年齡20～60歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）均小于30 kg/m2；均擬行全身麻醉，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）麻醉分級為Ⅱ-Ⅲ級。排除已安裝心臟起搏器，有神經(jīng)肌肉阻滯劑過敏史或重癥肌無力的患者。按燒傷程度分為對照組（燒傷程度較輕，僅需行瘢痕切除修復(fù)植皮術(shù)）及中度燒傷組、重度燒傷組（后兩組患者均需行切痂植皮術(shù)），各15例。后兩組患者入組時已處于熱損傷后第6～92天，均無燒傷后休克癥狀或已度過休克期，且處于燒傷后亞急性高動力代謝期。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（批件號：審- PJ -2021-12），患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

術(shù)前準(zhǔn)備：3組患者術(shù)前均常規(guī)禁飲禁食；入手術(shù)室后，均行常規(guī)心電監(jiān)護(hù)［項目包括心電圖、無創(chuàng)血壓、指脈氧飽和度（SpO2）］，開放外周靜脈，同時予面罩吸氧。在麻醉誘導(dǎo)前，使用利多卡因局部麻醉后行動脈穿刺置管，置管成功后依次連接有創(chuàng)動脈壓力換能器及Vigileo心排壓力換能器，術(shù)中使用腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測儀監(jiān)測麻醉深度。

麻醉方法：3組患者在麻醉誘導(dǎo)開始時以0.4 ng/mL的速率靶控輸注枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格為每支1 mL∶50μg），達(dá)有效鎮(zhèn)痛質(zhì)量濃度（0.35 ng/mL）后，依次靜脈注射依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格為每支10 mL∶20 mg）0.4 mg/kg及羅庫溴銨注射液（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183264，規(guī)格為每支5 mL∶50 mg）0.9 mg/kg，面罩通氣3 min 后行氣管插管機械通氣，麻醉機參數(shù)設(shè)置為，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/分，術(shù)中維持患者SpO2在98%～100%，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）在35～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。麻醉維持采用靜吸復(fù)合方式，術(shù)中均以枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg/ mL 行靶控輸注，鹽酸右美托咪定注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183219，規(guī)格為每支2 mL∶200μg）0.4μg/（kg·h）靜脈泵注，并加入吸入用七氟烷（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070172，規(guī)格為每瓶250 mL）行麻醉維持，通過調(diào)整七氟烷濃度維持BIS 值在40～60，術(shù)前0.5 h 停止舒芬太尼靶控輸注。

術(shù)中監(jiān)測：持續(xù)監(jiān)測患者心排血量（CO）、心率（HR）、每搏輸出量（SV）、有創(chuàng)動脈壓（ABP）、平均動脈壓（MAP）、SpO2；通過補液和使用血管活性藥物維持ABP和HR不超過基礎(chǔ)值的20%。

樣本采集及處理：分別于麻醉誘導(dǎo)后1，3，5，10，15，20，30，40，50，60，90 min（分別記為t1，t3，…，t90），停止TCI 時（t'）和停藥后1，3，5，8，10，20 min（分別計為t1'，t3'，…，t20'）采集患者動脈血2 mL 置肝素抗凝管，3 000 r/min 離心10 min，靜置，取上層血漿，- 80 ℃保存待檢。采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MC/MS）法測定羅庫溴銨血藥濃度（C）。

數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計學(xué)處理：采用DAS2.0軟件進(jìn)行藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析，并繪制血藥濃度-時間曲線，擬合最佳房室模型，計算不同燒傷患者羅庫溴銨的藥動學(xué)參數(shù)，包括中央室分布容積（V1）、表觀分布容積（Vd）、中央室消除常數(shù)（K10）、房室間分布速率常數(shù)（K12，K21，K13，K31）、清除率（CL）、快速分布半衰期（t1/2α）、緩慢分布半衰期（t1/2β）、消除半衰期（t1/2γ）、血藥濃度- 時間曲線下面積（AUC）、平均滯留時間（MRT）。采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以±s表示，組間比較先使用單因素方差分析，存在統(tǒng)計學(xué)差異時使用LSD-t檢驗進(jìn)一步比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況與手術(shù)情況

重度燒傷組患者的術(shù)前白蛋白（Alb）含量明顯少于另兩組，術(shù)中失血量明顯多于另兩組（P＜0.05），詳見表1（表中，ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Cr 為肌酐）。3 組患者術(shù)中均未發(fā)生體動，術(shù)后30 min 恢復(fù)自主呼吸，順利拔管。

表1 3組患者一般情況比較（n=15）Tab.1 Comparison of the general data among the three groups（n=15）

2.2 血藥濃度

麻醉誘導(dǎo)后，重度燒傷組患者的羅庫溴銨的血藥濃度在t1時僅明顯低于對照組，其余時間點均明顯低于另兩組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 3組患者不同時間點羅庫溴銨血藥濃度比較（±s，ng/mL，n=15）Tab.2 Comparison of blood concentrations of rocuronium bromide at different time points among the three groups（±s，ng/mL，n=15）

表2 3組患者不同時間點羅庫溴銨血藥濃度比較（±s，ng/mL，n=15）Tab.2 Comparison of blood concentrations of rocuronium bromide at different time points among the three groups（±s，ng/mL，n=15）

時間點t1 t3 t5 t10 t15 t20 t30 t40 t50 t60 t90 t't'1 t'3 t'5 t'8 t'10 t'20對照組8 977.69±1 451.45★8 196.64±576.467 323.63±613.95 6 845.66±628.46★6 927.05±1 340.84★4 855.47±1 039.83 4 929.28±1 064.94★4 587.33±662.96★3 675.66±591.02 3 693.54±631.34★3 740.64±888.05★2 710.07±656.03 2 793.01±384.93★2 562.80±405.24★1 812.53±273.91 2 436.67±193.03★2 360.16±679.33★1 767.77±421.66 1 811.53±115.51★1 863.35±454.08★1 357.52±294.59 1 546.50±277.70★1 486.03±116.99★1 250.87±247.18 1 092.07±111.27★1 159.08±122.15★890.00±169.59 841.85±115.52★933.43±94.54★585.58±174.17 538.61±132.02★537.46±101.98★384.07±75.98 469.19±208.17387.15±90.95298.43±138.22 383.04±121.75430.70±228.86242.85±107.28 349.13±122.40418.63±245.17239.37±113.12 318.82±152.93379.35±189.05249.20±103.19 345.29±233.44363.79±170.60244.50±98.38 258.80±77.22325.38±165.58198.00±62.48 317.74±256.69277.52±112.00192.23±58.80中度燒傷組重度燒傷組

2.3 藥動學(xué)參數(shù)

房室模型擬合結(jié)果顯示，3組患者均符合三室模型。重度燒傷組的羅庫溴銨V1，Vd，CL均明顯大于另兩組，t1/2γ，MRT均明顯短于另兩組，K10明顯小于另兩組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 3組患者羅庫溴銨的藥動學(xué)參數(shù)比較（±s，n=15）Tab.3 Comparison of pharmacokinetic parameters of rocuronium bromide among the three groups（±s，n=15）

參數(shù)V1（L）Vd（L）K10（min-1）K12（min-1）K21（min-1）K13（min-1）K31（min-1）CL（L/min）t1/2α（min）t1/2β（min）t1/2γ（min）AUC0-t［μg/（L·min）］AUC0-∞［μg/（L·min）］MRT0-∞［μg/（L·min）］對照組4.87±0.43★17.29±1.10★0.059±0.018★0.205±0.052 0.146±0.067 0.036±0.029 0.014±0.006 0.251±0.025★2.27±1.30 21.16±17.88 67.67±5.06★7 062.06±1 393.38 7 221.56±1 119.30 65.74±8.23★中度燒傷組4.54±0.52★16.06±1.48★0.053±0.019★0.188±0.125 0.167±0.149 0.022±0.010 0.018±0.013 0.242±0.065★4.07±1.32 26.43±18.36 65.42±6.00★6 924.91±2 003.24 7 306.98±1 726.47 66.21±6.20★重度燒傷組6.48±1.03 20.63±3.10 0.034±0.005 0.189±0.142 0.102±0.054 0.037±0.013 0.019±0.006 0.332±0.05 3.59±1.34 25.16±11.77 51.33±5.94 6 246.62±2 381.00 6 464.55±2 252.14 48.22±5.23

3 討論

研究表明，由于燒傷引起了患者病理生理的改變，燒傷后1周可出現(xiàn)對非去極化肌松藥的耐藥，當(dāng)燒傷面積超過人體體表面積的48%時，患者對非去極化肌松藥的敏感性下降，該類藥物用量需較正常人增加5 倍，該情況自燒傷后第2周開始，且可持續(xù)1年［4］。羅庫溴銨常規(guī)單次給藥的用量為95%有效劑量（ED95）的1～3倍，即0.3～0.9 mg/ kg，作用時間為30～150 min，由于燒傷患者對該藥物不敏感，故本研究中選擇給予3 倍ED95，以分析羅庫溴銨在單次給藥后血藥濃度及藥代動力學(xué)參數(shù)的變化。

本研究中藥動學(xué)參數(shù)最佳擬合結(jié)果為三室模型，與WIERDA 等［5］的研究結(jié)果一致。單次靜脈注射羅庫溴銨后，藥物濃度以3 種不同速率下降，隨著時間的延長藥物濃度呈非線性變化，其中麻醉誘導(dǎo)后，重度燒傷組的血藥濃度在t1時僅明顯低于對照組，其余時間點均明顯低于另兩組。羅庫溴銨為高度解離的極性化合物，易溶于水，在體內(nèi)細(xì)胞外液的體積可視為藥物的Vd。嚴(yán)重?zé)齻蠓置诖罅垦仔约?xì)胞因子和兒茶酚胺類激素，使得血管壁通透性增加，蛋白質(zhì)滲出，體液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外液，使細(xì)胞外液量增多，Vd容積增大。DAHABA 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，急性血液稀釋的患者羅庫溴銨劑量- 反應(yīng)曲線左移，與對照組比較，急性血液稀釋的患者羅庫溴銨ED95降低26%，中心清除率更低，末端消除半衰期更長。因為急性血液稀釋后細(xì)胞外液量增大，增加了羅庫溴銨的分布容積。MAGORIAN 等［7］的研究結(jié)果顯示，在肝功能損傷的患者中應(yīng)用羅庫溴銨，藥物的V1和穩(wěn)態(tài)分布容積均增加，t1/2r延長，可能因為肝臟疾病的患者因肝功能損傷導(dǎo)致Alb 降低，加之存在腹腔積液，患者細(xì)胞外液體積增加，由此通過增加羅庫溴銨的分布量來改變其藥動學(xué)。本研究中，重度燒傷組存在低Alb 現(xiàn)象，但患者肝功能未見異常，嚴(yán)重?zé)齻蠡颊叱霈F(xiàn)低蛋白血癥更多考慮為機體代謝增強和血管通透性增加，更直觀的原因是液體復(fù)蘇時補充大量液體，使機體含水量增多和熱損傷炎性介質(zhì)釋放造成體液轉(zhuǎn)移［8］。由于燒傷患者的液體復(fù)蘇和組織水腫可能有助于羅庫溴銨分布體積的增加，造成稀釋效應(yīng)，最終使燒傷患者羅庫溴銨的V1及Vd增大。藥物分布容積的改變與細(xì)胞外液容量及藥物蛋白結(jié)合率有關(guān)［9］。燒傷患者燒傷后體內(nèi)的血漿白蛋白會迅速減少，且該狀態(tài)可持續(xù)至燒傷后第60天，由此藥物的分布容積增大、游離藥物分?jǐn)?shù)升高，使得藥物濃度降低［10］。

同時，燒傷后高代謝反應(yīng)導(dǎo)致患者由靜息能量消耗（REE）升高所反映出的代謝需求顯著增加，燒傷可引起全身生物分子變化，并伴隨深刻的生理改變，如肌肉和骨骼分解代謝增加、肝臟脂肪變性、感染易感性增加、多器官功能障礙、胰島素抵抗和敗血癥。而高代謝反應(yīng)是上述并發(fā)癥發(fā)生的主要原因，并可在嚴(yán)重?zé)齻蟪掷m(xù)3年［11］。高代謝反應(yīng)的長期持續(xù)主要由兒茶酚胺、應(yīng)激激素和促炎細(xì)胞因子驅(qū)動，此反應(yīng)導(dǎo)致外滲的體液重新回到體循環(huán)，呈現(xiàn)“高排低阻”的血流動力學(xué)改變，心肌輸出量增加，血管阻力下降，全身組織器官血流量增加，加快藥物分布速率，降低血藥濃度。羅庫溴銨的優(yōu)點是神經(jīng)肌肉阻滯發(fā)生迅速，大多數(shù)患者可在約90 s內(nèi)行氣管插管。然而，神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生在很大程度上取決于循環(huán)時間、CO和肌肉血流量，因為增加的血流量可能會使非去極化肌松藥更快到達(dá)生物相（神經(jīng)肌肉連接點）［12］。

羅庫溴銨在體內(nèi)主要通過膽道排泄（約30%在48 h內(nèi)）和消除（依賴于肝細(xì)胞上多肽OATP1A2 的攝?。?3］，也通過腎排泄（26%在48 h 內(nèi)）和消除［14］。羅庫溴銨被攝取依賴于細(xì)胞膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）家族，OATP1A2 主要位于肝臟，指導(dǎo)藥物的攝入和排出過程，羅庫溴銨先經(jīng)肝細(xì)胞攝取，再以原形、水解、結(jié)合產(chǎn)物排泄到膽汁中，最后經(jīng)膽管和腎排出體外。羅庫溴銨在肝臟中的分布被認(rèn)為是肌肉松弛持續(xù)時 間 的 決 定 因 素。MAGORIAN 等［7］和ROBERTSON等［15］分別在肝、腎功能損傷患者體內(nèi)檢出羅庫溴銨t1/2γ延長。本研究中患者未出現(xiàn)明顯肝、腎功能不全表現(xiàn)，重度燒傷組患者羅庫溴銨的CL明顯大于另兩組，t1/2γ，MRT 明顯短于另兩組，K10明顯小于另兩組，藥物的清除速率加快。雖然重度燒傷組患者的失血量存在明顯變化，但并未超過全身總血量的20%，機體可依靠神經(jīng)、內(nèi)分泌及自身調(diào)節(jié)，改善各重要器官的血流灌注，藥物的清除速率加快推測主要是由于燒傷患者處于高代謝狀態(tài)，CO 較高，雖然藥物的Vd增大，但流經(jīng)肝腎的血液增加也使藥物轉(zhuǎn)運加快，最終導(dǎo)致清除速率加快。

綜上所述，患者重度燒傷后由于存在高代謝及炎性反應(yīng)，羅庫溴銨的血藥濃度-時間曲線及藥動學(xué)參數(shù)出現(xiàn)改變，具體表現(xiàn)為CL，V1，Vd均增加，t1/2γ和MRT縮短，K10降低，表明燒傷患者在高代謝、高動力作用下，雖然羅庫溴銨的分布、消除速率增加，但考慮到嚴(yán)重?zé)齻颊呖蓪Ψ侨O化肌松藥形成耐藥，因此臨床應(yīng)用羅庫溴銨時要適當(dāng)提高其用量，以保證合理的神經(jīng)肌肉阻滯時間，防止阻滯不完全，推薦單次給予3倍ED95（0.9 mg/kg）羅庫溴銨，以維持良好的肌松效果。