Rap1在免疫細(xì)胞中的調(diào)節(jié)作用

張韻格，張可悅，陳吉，陳瑤，陳勇

Rap1在免疫細(xì)胞中的調(diào)節(jié)作用

張韻格1，張可悅2，陳吉1，陳瑤1，陳勇2

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部，浙江寧波 315211；2.寧波市第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江寧波 315099

小G蛋白Rap1是Ras超家族成員之一，包括Rap1a和Rap1b兩種亞型。Rap1廣泛存在于低等和高等動物細(xì)胞中，主要通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶信號通路活性、調(diào)節(jié)整合素功能，廣泛參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞黏附和細(xì)胞骨架重排等生物學(xué)過程。研究表明，生物體內(nèi)特定組織Rap1的表達(dá)失調(diào)會導(dǎo)致某些自身免疫性疾病。本文就Rap1在免疫細(xì)胞中的調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展作一綜述。

小G蛋白；Rap1；免疫細(xì)胞；自身免疫性疾病

小G蛋白Rap1是Ras超家族成員之一，其與Ras蛋白同源性最高，達(dá)50%。1989年，Rap1被描述為“具有拮抗Ras誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的KREV1蛋白”而第一次進(jìn)入學(xué)者研究視野[1]。Rap1對Ras的拮抗作用具有細(xì)胞種類特異性。根據(jù)細(xì)胞類型的不同，Rap1既可激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），也可抑制ERK活性[2]。在成纖維細(xì)胞中，Rap1通過與Ras競爭Raf-1蛋白激酶，抑制Raf-1/絲裂原活化蛋白激酶/ERK級聯(lián)反應(yīng)中的ERK活化[3]；而在神經(jīng)源性PC12等細(xì)胞中，Rap1通過激活B-Raf激酶，發(fā)揮與Ras相同的誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長的作用[4]。Rap1包括Rap1a和Rap1b兩種亞型，二者基因序列的同源性超過90%，普遍存在于低等和高等動物細(xì)胞中。研究表明，果蠅Rap1的缺失在幼蟲階段是致命的；Rap1b敲除的小鼠在胚胎期和圍產(chǎn)期的病死率為85%，但Rap1a的缺失似乎并不影響小鼠的存活率，推測這種差異可歸因于Rap1b缺失致血小板功能降低[5-6]。

Rap1在生物體的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，雖然兩種亞型的同源性較高，但二者的功能并不完全相同。在組織細(xì)胞中，Rap1的激活受到嚴(yán)格調(diào)控，Rap1的失調(diào)可導(dǎo)致某些疾病，包括慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、貧血、血小板功能障礙伴止血缺陷、白細(xì)胞黏附缺陷綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病等[7-11]。Rap1b是免疫細(xì)胞中Rap1的主要亞型[12-15]。與其他細(xì)胞類型相似，免疫細(xì)胞中的Rap1同其他小G蛋白一樣可作為分子開關(guān)，其活性受鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）調(diào)控[16]。GEF包括C3G、CalDAG-GEF、Epac、PDZ-GEF等，可使Rap1與GTP結(jié)合，表現(xiàn)為激活表型[17-18]；GAP包括SPA-1和RAP-GAP等，可使Rap1與GDP結(jié)合，表現(xiàn)為失活表型[19-20]。激活的Rap1-GTP可參與調(diào)控免疫細(xì)胞的多種生物學(xué)功能。一方面，Rap1可通過B-Raf激酶激活ERK/絲裂原活化蛋白激酶信號通路，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等調(diào)控過程；另一方面，Rap1作為整合素激活最主要的調(diào)節(jié)因子，可影響細(xì)胞黏附、遷移及吞噬等過程。

1 固有免疫細(xì)胞

1.1 中性粒細(xì)胞

1.1.1 Rap1與整合素活化 白細(xì)胞遷移過程需要整合素的活化，該活化過程主要通過Rap1/Rap1效應(yīng)子（Rap1-GTP-interacting adapter molecule，RIAM)/踝蛋白1（Talin1）途徑介導(dǎo)。RIAM是一種Rap1效應(yīng)蛋白，Rap1-RIAM-Talin1復(fù)合物的形成使Talin1募集至質(zhì)膜上，這是整合素活化的關(guān)鍵步驟。然而，血小板整合素的活化并不依賴于RIAM，這促使學(xué)者進(jìn)一步探究Rap1/Talin1在中性粒細(xì)胞整合素信號傳導(dǎo)中的意義。研究結(jié)果顯示，Rap1/Talin1對維持中性粒細(xì)胞β2整合素功能的完整同樣必不可少，兩條通路具有協(xié)同促進(jìn)作用，但兩條通路在作用上不是完全冗余的，因為兩者的結(jié)合位點不一致[21]。

1.1.2 Rap1影響白細(xì)胞的黏附和遷移 Rap1可通過影響整合素的活化來影響白細(xì)胞的黏附和遷移。Rap1激活缺陷被認(rèn)為與體內(nèi)Ⅲ型白細(xì)胞黏附缺陷有關(guān)，是一種罕見的疾病。患者會出現(xiàn)嚴(yán)重且反復(fù)的感染，白細(xì)胞增多伴出血傾向?；颊唧w內(nèi)的鳥苷酸交換因子CalDAG-GEFI水平下調(diào)，導(dǎo)致Rap1的激活和整合素的活化受到抑制。在RIAM缺陷小鼠中，Rap1/RIAM/Talin1途徑的受阻影響β2整合素的激活，導(dǎo)致外周血白細(xì)胞明顯增多，并表現(xiàn)出黏附和滲出功能缺陷及補體依賴的吞噬作用下降[22]。在Talin1敲除小鼠中并未觀察到外周血白細(xì)胞明顯增多，表明在白細(xì)胞外滲中，Rap1/RIAM/Talin1途徑可能是較Rap1/Talin1更為重要的調(diào)節(jié)β2整合素的方式。有趣的是，Kumar等[13]構(gòu)建的Rap1b基因缺陷小鼠的中性粒細(xì)胞跨細(xì)胞遷移增加，對炎癥的募集作用增強，提示Rap1b是一種炎癥抑制因子，其可能與抑制蛋白激酶B信號通路、影響肌動蛋白突起有關(guān)。

1.2 巨噬細(xì)胞

研究表明，Rap1可正向調(diào)控整合素，在體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中，抑制Rap1活性可降低巨噬細(xì)胞的遷移能力[23]。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Rap1a基因缺失小鼠的巨噬細(xì)胞對纖維連接蛋白和玻璃連接蛋白基質(zhì)的親和力增強，表現(xiàn)出更強的遷移性[6]。Rap1抑制巨噬細(xì)胞遷移可能與下調(diào)Ras超家族成員RhoA活性進(jìn)而減少趨化因子MIP-1α等的產(chǎn)生有關(guān)[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Rap1和RhoA在巨噬細(xì)胞的吞噬功能上具有協(xié)同作用，通過調(diào)節(jié)絲狀肌動蛋白的形成，共同誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的吞噬[25]。Rap1活性減弱可抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，然而這一現(xiàn)象在Rap1a缺失小鼠中并未觀察到，反而表現(xiàn)為吞噬功能增強，說明Rap1對巨噬細(xì)胞吞噬的抑制作用應(yīng)該是Rap1b介導(dǎo)的[6]。另外，Rap1缺陷小鼠腹腔巨噬細(xì)胞可導(dǎo)致脂多糖誘導(dǎo)的核因子κB活性減弱，并降低促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、IL-1β等的表達(dá)、促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)[26]。綜上，Rap1在巨噬細(xì)胞中可誘導(dǎo)促炎環(huán)境。

1.3 樹突狀細(xì)胞

Rap1在樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）中發(fā)揮免疫抑制作用。Rap1既可減少DC中細(xì)胞因子的釋放，又能抑制DC和T細(xì)胞之間免疫突觸的形成[27]。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制DC功能，其首要步驟是激活DC中的Rap1信號通路[28]。Rap1激活后通過促進(jìn)DC細(xì)胞趨化和DC-Treg接觸的啟動，實現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制DC的作用。另外，Rap1還可通過Rap1/RAPL信號及整合素的激活影響DC的遷移。RAPL是一種Rap1效應(yīng)蛋白，其在DC中含量豐富。Katagiri等[29]通過構(gòu)建RAPL缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)，Rap1/RAPL信號的下調(diào)可影響整合素的激活，從而使小鼠皮膚DC在受到炎癥刺激后向局部淋巴結(jié)的遷移能力減弱。

2 獲得性免疫細(xì)胞

2.1 T細(xì)胞

2.1.1 Rap1影響T細(xì)胞的活性 最初，Rap1因在無能T細(xì)胞中持續(xù)激活而被視為T細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其可通過抑制Ras/ERK信號通路而降低T細(xì)胞反應(yīng)[30]。然而，人們利用在T細(xì)胞系中條件性表達(dá)Rap1a的轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)Rap1a的T細(xì)胞通過誘導(dǎo)整合素活化、增強T細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞反應(yīng)正向影響T細(xì)胞，而非無能[31]。隨后很快發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞不同的應(yīng)答程度可能取決于Rap1激活的程度和持續(xù)時間[32]。適當(dāng)程度Rap1的激活可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1與抗原提呈細(xì)胞上細(xì)胞間黏附分子-1的黏附，充分激活T細(xì)胞；而Rap1的過度激活則導(dǎo)致過度黏附，隨后引發(fā)T細(xì)胞凋亡，這種現(xiàn)象被稱為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。倘若Rap1過度激活狀態(tài)持續(xù)存在，T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2嚴(yán)重減少，呈現(xiàn)出類似于無能狀態(tài)。IL-2反應(yīng)降低與ERK激活受損有關(guān)，這與持續(xù)的Rap1激活干擾Ras介導(dǎo)的T細(xì)胞抗原受體下游ERK激活一致。綜上，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的Rap1活性程度的不同可產(chǎn)生一系列不同的免疫反應(yīng)，從激活到活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和無能。

2.1.2 Rap1與T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病 Rap1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜液T細(xì)胞中失活的發(fā)現(xiàn)促使人們進(jìn)一步探究Rap1在人T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中的潛在作用，同時，持續(xù)激活的Rap1信號在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠模型中具有保護(hù)作用[33]。但不同于體外實驗，持續(xù)激活的Rap1信號誘導(dǎo)T細(xì)胞的無能，膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠模型中自身反應(yīng)性T細(xì)胞對持續(xù)激活的Rap1表現(xiàn)為固有的高反應(yīng)性。即Rap1對膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)保護(hù)作用并不是由T細(xì)胞的無能介導(dǎo)的，具體機制尚不明確。持續(xù)的Rap1激活對T細(xì)胞誘導(dǎo)的自身免疫性疾病的抑制作用同樣在自身免疫性腦脊髓炎等疾病中獲得支持[34]。Rap1缺乏可通過LFA-1黏附缺陷導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，進(jìn)而使淋巴結(jié)中致病性輔助性T細(xì)胞17和輔助性T細(xì)胞1等效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生增加，并促使CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞歸巢至結(jié)腸，加劇自發(fā)性T細(xì)胞依賴性結(jié)腸炎。

2.2 B細(xì)胞

2.2.1 Rap1與B細(xì)胞的發(fā)育成熟 B細(xì)胞中Rap1的缺失可能影響其早期發(fā)育和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，Rap1b缺陷小鼠骨髓中的祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞和未成熟B細(xì)胞的絕對數(shù)顯著降低，而外周血中未成熟表型的B細(xì)胞卻明顯升高，提示B細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)育成熟存在障礙[35]。另外，實驗中還觀察到Rap1b缺陷小鼠脾臟邊緣區(qū)B細(xì)胞和外周及黏膜淋巴結(jié)成熟B細(xì)胞均明顯減少[35]。有趣的是，Rap1b缺陷B細(xì)胞在體內(nèi)外均顯示正常存活和增殖。說明上述現(xiàn)象可能是因Rap1b缺失導(dǎo)致B細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞系之間黏附性降低，B細(xì)胞的成熟趨化性和歸巢能力下降。Rap1a的缺乏對免疫系統(tǒng)的影響較小。Rap1a的缺乏可損害整合素介導(dǎo)的T細(xì)胞和B細(xì)胞黏附，但不影響T細(xì)胞和B細(xì)胞的成熟發(fā)育。

2.2.2 Rap1在自身免疫性疾病和血液疾病間的關(guān)聯(lián) 值得注意的是，通過研究SPA-1敲除小鼠，Rap1信號在活體B細(xì)胞的發(fā)育和功能中的獨特作用再次被發(fā)現(xiàn)[7]。隨著年齡的增長，小鼠出現(xiàn)腹膜自身反應(yīng)性的B1a細(xì)胞增加并伴有抗雙鏈DNA抗體等抗核抗體的滴度明顯升高。一小部分小鼠發(fā)展成B1細(xì)胞性白血病，大多數(shù)小鼠最終發(fā)展成類似于人的慢性淋巴細(xì)胞性白血病。老齡小鼠腎臟產(chǎn)生免疫球蛋白G和免疫球蛋白A型自身抗體，最終導(dǎo)致特征性狼瘡性免疫復(fù)合物腎小球腎炎[7]。上述研究提示，自身免疫性疾病與慢性淋巴細(xì)胞性白血病之間的聯(lián)系可能與B細(xì)胞中失調(diào)的Rap1信號有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

Rap1由Rap1a和Rap1b兩個同源性達(dá)90%的亞型構(gòu)成。Rap1b作為免疫細(xì)胞中的主要亞型，在功能上與Rap1a既有重疊也有差異。Rap1在免疫細(xì)胞中的作用十分復(fù)雜，主要通過調(diào)節(jié)整合素的功能影響免疫細(xì)胞的黏附與遷移。在淋巴細(xì)胞中，Rap1不僅影響細(xì)胞遷移與歸巢，還與T細(xì)胞活性和B細(xì)胞的成熟發(fā)育有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Rap1信號異常與自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病等多種疾病相關(guān)，其既可抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的自身免疫性疾病，又可誘導(dǎo)狼瘡樣自身免疫疾病，其還在自身免疫性疾病與慢性淋巴細(xì)胞性白血病之間提供聯(lián)系。未來，進(jìn)一步闡明Rap1及其亞型在特定細(xì)胞中發(fā)揮的功能及上下游信號分子的調(diào)控機制，或可為某些人類疾病的診治提供分子靶點和理論基礎(chǔ)。

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（2022–11–30）

（2023–10–11）

R392

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.027

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2023KY1082）；中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院“華美研究基金”項目（2021HMKY20）

陳勇，電子信箱：nbdeyycy@163.com