運(yùn)動(dòng)激素鳶尾素在阿爾茨海默病中的作用機(jī)制

韋 濤

（揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009）

隨著醫(yī)療水平的提高和物質(zhì)條件的改善，全球65 歲及以上人口呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)未來幾十年內(nèi)將繼續(xù)保持這一趨勢(shì)［1］。 人類壽命的延長(zhǎng)不僅導(dǎo)致與年齡相關(guān)疾病的流行，包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)，同時(shí)也引發(fā)相關(guān)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的快速累積，這一現(xiàn)象在老齡化人口不斷增加的大背景下變得尤為突出［2-3］。 作為最普遍的神經(jīng)退行性疾病之一，阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的病理機(jī)制涉及多個(gè)分子與細(xì)胞水平的紊亂，成為老年人認(rèn)知功能障礙和生活能力喪失的主要根源［4］。 盡管已取得了一些進(jìn)展，但對(duì)于AD 的病因和發(fā)病機(jī)制仍存在許多未解開的謎團(tuán)，并且目前也缺乏有效的治療方法［5-6］。因此，深入研究AD 相關(guān)機(jī)制以及尋求創(chuàng)新性治療策略顯得尤為緊迫和重要，這不僅有助于該疾病的預(yù)防和早期診斷，還將為AD 的有效管理提供有益的理論和實(shí)踐支持。

長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致全球死亡率上升的主要危險(xiǎn)因素之一，特別是在心血管疾病和肥胖等慢性疾病發(fā)病率顯著增加的情況下［7-8］。 相反，積極參與體育鍛煉不僅有助于能量消耗，還能改善機(jī)體的代謝過程，從而降低患病風(fēng)險(xiǎn)。 在神經(jīng)退行性疾病中，認(rèn)知功能障礙是一種常見的病理現(xiàn)象，但目前缺乏有效的治療手段。 然而，普遍認(rèn)為健康的生活方式是預(yù)防和管理認(rèn)知障礙的關(guān)鍵［9］。 研究表明，定期進(jìn)行體育鍛煉可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性、增強(qiáng)認(rèn)知功能和心理健康，并對(duì)神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生積極影響［10-12］。 一方面，它通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)的分子和細(xì)胞機(jī)制，例如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成與分泌［12］。 特別是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和鳶尾素（Irisin），它們?cè)谶\(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的益處中發(fā)揮重要作用。 這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活、優(yōu)化突觸可塑性以及調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)等方式，有助于維護(hù)和提升大腦的功能［13-14］。 另一方面，體育鍛煉可以增加腦血流和供氧量，改善心血管健康和代謝功能，為大腦提供充足的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)一步增強(qiáng)認(rèn)知功能［15］。

鳶尾素作為與運(yùn)動(dòng)緊密相關(guān)的激素，近年來備受關(guān)注。 本篇綜述廣泛回顧了鳶尾素對(duì)AD 病理的影響，并探討了其作為潛在治療策略的前景。

1 AD 的病理機(jī)制

AD 是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)退行性疾病，占癡呆癥的60%～70%，全球約5 500 萬(wàn)人受其影響［16］。 該疾病常表現(xiàn)為情緒變化、行為異常、認(rèn)知障礙和記憶喪失等癥狀［17］。作為一種與年齡相關(guān)且高度流行的疾病，若未能在未來數(shù)十年內(nèi)找到預(yù)防、減緩或治療的有效方法，AD 患者的數(shù)量將繼續(xù)增加［18］。 從病理學(xué)角度觀察，AD 并非單一疾病，往往伴隨著一種或多種合并癥，包括肥胖、心血管疾病、糖尿病以及高膽固醇血癥等［19-20］。這些合并癥與AD 的發(fā)病及病程密切相關(guān)，并進(jìn)一步增加AD患者的疾病負(fù)擔(dān)。

AD 的病理學(xué)特征涵蓋多個(gè)方面，其中包括細(xì)胞外淀粉樣蛋白-β（Aβ）的過度積聚、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）、突觸丟失、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)元死亡［21-23］。 這些病理現(xiàn)象在大腦皮層和海馬區(qū)域尤為明顯［24］。 Aβ 是淀粉樣前體蛋白（APP）通過β 和γ 分泌酶裂解產(chǎn)生的多肽，含有36～43 個(gè)氨基酸［25］。 過度積累的Aβ 會(huì)破壞神經(jīng)元之間的突觸傳遞，從而影響神經(jīng)功能［18］。 另一特征是微管相關(guān)蛋白Tau（MAPT）的異常磷酸化，該蛋白在正常狀態(tài)結(jié)合并穩(wěn)定微管，而過度磷酸化的Tau 蛋白則會(huì)引發(fā)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、細(xì)胞骨架蛋白的異常增加和神經(jīng)退行性變化［26］。 這些蛋白質(zhì)的異常積聚導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)神經(jīng)炎癥。然而，長(zhǎng)期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)會(huì)加速神經(jīng)元的死亡，從而形成惡性循環(huán)［27］。 此外，大量神經(jīng)元死亡也是導(dǎo)致AD 患者認(rèn)知能力下降的原因之一［28］。 AD 是一種動(dòng)態(tài)而復(fù)雜的疾病，受多個(gè)基因和因素的影響［29］。 除少部分家族性遺傳病例外，大多數(shù)AD 患者的發(fā)病原因尚不明確［30］。 基于目前的研究，可以明確指出氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、 胰島素抵抗以及葡萄糖代謝失衡等危險(xiǎn)因素參與了AD 的發(fā)病過程［31-32］。 這些因素相互串?dāng)_，形成了一個(gè)復(fù)雜的病理網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)了AD 的進(jìn)展。

2 鳶尾素的來源及其生物學(xué)功能

骨骼肌是一類具有分泌功能的器官，與此同時(shí)，由肌纖維表達(dá)、釋放和產(chǎn)生的細(xì)胞因子或多肽稱為“肌因子”，這些因子在生物體內(nèi)發(fā)揮著自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用［33-35］。 當(dāng)骨骼肌收縮時(shí)，肌因子被釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，形成一個(gè)信號(hào)分子的儲(chǔ)存庫(kù)。 目前已確定的肌因子有數(shù)百種，其中包括白介素-6（IL-6）、組織蛋白酶B（CTSB）和鳶尾素等［36］。肌因子的產(chǎn)生使得骨骼肌與其他器官，如肝臟、大腦、脂肪組織、胰腺等之間的相互作用成為可能。

鳶尾素是由Bostrom 及其研究團(tuán)隊(duì)于2012 年發(fā)現(xiàn)的一種“肌因子”。 研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（PGC1-α）的表達(dá)，并進(jìn)一步促進(jìn)纖維連接蛋白III 型結(jié)構(gòu)域蛋白5（Fibronectin type III domain-containing protein，F(xiàn)NDC5）的分泌［37］。 FNDC5 是一種膜蛋白，在水解后會(huì)產(chǎn)生一種新的激素，即鳶尾素［38］。 最初在小鼠的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)了鳶尾素，因?yàn)镕NDC5 基因主要在肌肉組織中表達(dá)［39］。此外，在其他組織和器官中同樣檢測(cè)到FNDC5 的轉(zhuǎn)錄本，包括心臟、大腦、睪丸、腎臟、肝臟和胃等［39］。 作為一種調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的肌因子，鳶尾素近年來備受關(guān)注。 研究顯示，鳶尾素可能在AD 相關(guān)病理和代謝過程中發(fā)揮作用，并通過多種途徑發(fā)揮其功能。 具體來說，鳶尾素能夠促進(jìn)白色脂肪棕色化、改善葡萄糖代謝、維持骨骼肌穩(wěn)態(tài)以及減輕炎癥反應(yīng)，這些作用對(duì)于改善AD 患者的代謝情況以及降低疾病過程中的炎癥損傷具有重要意義［40-42］。 此外，鳶尾素還被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)大腦健康益處的重要介質(zhì)。 具體而言，循環(huán)中的鳶尾素能夠穿過血腦屏障（BBB），啟動(dòng)海馬神經(jīng)保護(hù)程序，上調(diào)腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷［43］。這些效應(yīng)可能有助于增強(qiáng)神經(jīng)元之間的突觸連接，進(jìn)而改善癡呆患者的認(rèn)知、記憶和學(xué)習(xí)能力［44］。 作為一種“模擬運(yùn)動(dòng)”的干預(yù)措施，鳶尾素在治療AD 等神經(jīng)退行性疾病中具有巨大潛力。

3 鳶尾素在AD 中的潛在治療作用

3.1 鳶尾素通過改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)能量代謝干預(yù)AD

近年來，學(xué)術(shù)界對(duì)于“腦胰島素抵抗”這一新興概念進(jìn)行了廣泛討論。 在該領(lǐng)域的研究中，Kullmann 及其同事指出中樞和外周胰島素之間存在雙向關(guān)系，即外周胰島素抵抗可能干擾腦胰島素的活性，反之亦然，從而形成惡性循環(huán)［45］。 有證據(jù)顯示，腦胰島素抵抗可能對(duì)腦皮層回路產(chǎn)生影響，其中包括前額葉皮層和海馬體，這些回路在調(diào)控食物和能量相關(guān)行為中發(fā)揮核心作用，同時(shí)對(duì)認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)也具有重要意義［46］。 一些研究表明，海馬胰島素抵抗可能是AD 認(rèn)知功能障礙的潛在介質(zhì)，并認(rèn)為恢復(fù)海馬胰島素活性可能是緩解AD相關(guān)認(rèn)知能力下降的有效策略［47-48］。

腦葡萄糖代謝率的降低是AD 病理生理學(xué)的一個(gè)主要特征［49］。 研究認(rèn)為，這種糖代謝異常可能是由于AD 患者出現(xiàn)的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損所致［50-51］。此外，葡萄糖/胰島素利用效率降低可能會(huì)促進(jìn)淀粉樣蛋白衍生物和過度磷酸化tau 蛋白的形成［50，52］。 在糖脂毒性條件下，鳶尾素通過AMPK（AMP-activated protein kinase）途徑改善大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞（INS-1）的脂質(zhì)代謝，并減輕胰島β 細(xì)胞的功能障礙［53］。 類似地，鳶尾素通過活性氧（ROS）介導(dǎo)的AMPK 信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖代謝［54］。 進(jìn)一步的研究證實(shí)，通過向小鼠骨骼肌注射鳶尾素，可以增加ERK1/2 和AMPKα 的磷酸化水平，并提高小鼠比目魚肌中的糖原儲(chǔ)量［55］。 這一結(jié)果在C2C12 細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證［55］。 一項(xiàng)研究對(duì)FNDC5 基因敲除小鼠進(jìn)行了為期20 周的高脂飲食喂養(yǎng)，結(jié)果顯示FNDC5 基因缺失導(dǎo)致小鼠體重增加、胰島素抵抗和體內(nèi)炎癥反應(yīng)［56］。 然而，外源性FNDC5 通過AMPK 途徑參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，從而減輕了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)［56］。 然而，敲除AMPK 基因削弱了FNDC5/鳶尾素對(duì)葡萄糖攝取和脂肪酸β-氧化的影響［57］。 這些數(shù)據(jù)有力地支持了FNDC5/鳶尾素通過AMPK 途徑改善脂質(zhì)代謝和葡萄糖攝取的可能性。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）表達(dá)的下調(diào)會(huì)加劇AD 的腦血管變性和神經(jīng)病理學(xué)［58］。 此外，一項(xiàng)針對(duì)糖尿病小鼠模型的研究表明，通過長(zhǎng)期皮下注射鳶尾素，可以降低空腹血糖水平并改善胰島素敏感性［59］。 具體而言，鳶尾素通過激活PI3K/Akt/FOXO1 信號(hào)通路抑制肝臟中PEPCK和G6Pase 的表達(dá)，這在糖異生過程中具有重要作用。 此外，鳶尾素激活PI3K/Akt/GSK3 信號(hào)通路誘導(dǎo)糖原合成酶（GS）的磷酸化，從而增加糖原的合成，有利于改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)［59］。 在隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中同樣驗(yàn)證了鳶尾素在調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)和代謝中的作用。 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖中年男性中，較高水平的FNDC5/鳶尾素與更好的代謝特征以及較低的Ⅱ型糖尿?。═2DM）發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［60］。 此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在飲食誘導(dǎo)的體重減輕后，較高的鳶尾素基線濃度與血糖和高胰島素水平更大幅度的下降存在密切聯(lián)系［61］。 這些研究結(jié)果為鳶尾素在治療代謝相關(guān)疾病方面的潛在應(yīng)用提供了有益的信息。

根據(jù)上述內(nèi)容，我們推測(cè)鳶尾素可能通過介導(dǎo)外周胰島素抵抗的改善來干預(yù)胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而調(diào)控腦部胰島素的活性水平。 這種影響可能會(huì)導(dǎo)致腦部神經(jīng)元對(duì)胰島素的反應(yīng)發(fā)生變化，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知和相關(guān)代謝過程產(chǎn)生影響。值得注意的是，鳶尾素/FNDC5 對(duì)腦部胰島素活性調(diào)控的具體機(jī)制尚不明確，因此仍需要進(jìn)一步開展分子和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)研究。

鳶尾素/FNDC5 能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝。 它通過激活A(yù)MPK 信號(hào)通路，上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）和PPARγ 共激活因子1α（PGC1-α）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪組織（WAT）的“褐變”［62-63］。 此外，研究表明鳶尾素能夠誘導(dǎo)3T3-L1 細(xì)胞和原代皮下脂肪細(xì)胞中UCP1 等產(chǎn)熱基因的表達(dá)，這一調(diào)節(jié)作用可能是通過激活p38 絲裂原活化蛋白激酶 （p38 MAPK）和細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的［64］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)連續(xù)注射重組鳶尾素14 天，能夠激活產(chǎn)熱基因的表達(dá)并促進(jìn)皮下WAT 的棕色化［65］。 棕色脂肪組織（BAT）富含豐富的線粒體和小的脂滴，具有消耗能量和調(diào)節(jié)體溫的功能［66］。 以上數(shù)據(jù)表示鳶尾素能夠有效激活BAT 的代謝活性，從而增強(qiáng)機(jī)體的能量消耗和產(chǎn)熱能力。 近期的研究指出，能量衰竭與病理狀態(tài)及年齡相關(guān)的體溫調(diào)節(jié)缺陷密切相關(guān)，并且有可能參與了AD的發(fā)病機(jī)制［67］。 這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探索鳶尾素在能量代謝和腦功能之間的潛在關(guān)系提供了新的研究方向。

3.2 鳶尾素通過抑制神經(jīng)炎癥和緩解氧化應(yīng)激干預(yù)AD

近年來，大量的研究數(shù)據(jù)支持氧化應(yīng)激在AD 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并有可能成為連接AD 發(fā)病理論和機(jī)制間的橋梁［68-69］。 研究表明，鳶尾素可通過多種途徑對(duì)氧化應(yīng)激進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而對(duì)神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生積極影響。 具體而言，腺病毒介導(dǎo)的鳶尾素過表達(dá)可以上調(diào)海馬內(nèi)BDNF 的表達(dá)，并通過誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 （ERK 1/2） 的磷酸化抑制Aβ 寡聚體誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激［70］。 此外，鳶尾素還能通過PI3K/AKT/mTOR 途徑抑制ROS 的生成，保護(hù)神經(jīng)元免受缺血再灌注（I/R）引起的過氧化狀態(tài)［71］。 氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病中的發(fā)病過程具有重要作用，直接影響著神經(jīng)元的生長(zhǎng)、突觸形成以及神經(jīng)信號(hào)傳遞等關(guān)鍵過程［72-73］。 研究發(fā)現(xiàn)，將重組鳶尾素注入海馬齒狀回，降低了血漿中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醇（MDA）和總氧化狀態(tài)（TOS）的水平，并提高總抗氧化能力（TAC）的表達(dá)［74］。此外，F(xiàn)NDC5/鳶尾素通過激活A(yù)kt/GSK3β/Fyn/Nrf2 信號(hào)通路，顯著降低MDA 水平以及NADPH氧化酶亞基p67phox 的表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)了谷胱甘肽（GSH）等抗氧化酶的活性，從而保護(hù)阿霉素（DOX）誘導(dǎo)的心臟毒性模型小鼠的氧化損傷［75］。 上述結(jié)果在H9C2 細(xì)胞中得到進(jìn)一步證實(shí)［75］。鳶尾素還可通過AMPK-Sirt1-PGC-1α 途徑抑制過氧化氫（H202）處理的正常大鼠腎細(xì)胞（NRK）的氧化應(yīng)激［76］。 類似地，鳶尾素治療降低了腦梗死周圍組織硝基酪氨酸、超氧陰離子和4-羥基壬烯醛（4-HNE）的水平［77］。 這些研究結(jié)果揭示了鳶尾素在氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)方面的重要性，并且可能對(duì)神經(jīng)元的功能和存活產(chǎn)生積極的影響。

神經(jīng)炎癥通常指中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的炎癥反應(yīng)，可由多種病理?yè)p傷觸發(fā)。在這個(gè)過程中，CNS 內(nèi)的免疫細(xì)胞會(huì)釋放一系列促炎細(xì)胞因子，例如IL-1β、IL-6、TNF-α 等［78］。 作為神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細(xì)胞類型，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的首要響應(yīng)者。 研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素預(yù)處理星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基能有效保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性損傷［79］。 具體而言，鳶尾素給藥后降低了星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-6 和IL-1β 的水平，并通過抑制IKBα 的磷酸化減少NF-KB 的激活程度（炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)），從而下調(diào)環(huán)氧合酶2（COX-2）的表達(dá)［79］。 在大腦中動(dòng)脈阻塞（MCAO）模型中，鳶尾素治療顯著減少Iba-1+（小膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物）和MPO-1+（單核細(xì)胞浸潤(rùn)的標(biāo)志物）細(xì)胞數(shù)量，并使IL-6 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)下調(diào)45～60%［77］。 此外，鳶尾素還可以減輕糖尿病小鼠海馬組織中SATA、P38 和NF-KB 蛋白的活化，降低IL-1β 和IL-6 的水平，并減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的表達(dá)，從而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎癥［80］。 促炎因子的產(chǎn)生不僅會(huì)導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡，還會(huì)抑制神經(jīng)發(fā)生的過程［81］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素能夠減輕缺血條件下小鼠的神經(jīng)功能障礙、腦血腫、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)元凋亡［82］。 從機(jī)制上看，鳶尾素治療增加了整合素αVβ5、p-AMPK 和Bcl-2（一種凋亡抑制因子）的表達(dá)水平，同時(shí)降低了L-1β，TNF-α，髓過氧化物酶（MPO）和Bax（一種促凋亡蛋白）的表達(dá)。這一結(jié)果在糖氧剝奪（OGD）誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞中得到進(jìn)一步證實(shí)［82］。 此外，鳶尾素通過降低Toll 樣受體4（TLR4）和髓樣分化初級(jí)應(yīng)答蛋白88（MyD88）的蛋白水平，以及抑制NF-KB 的磷酸化，從而減少了角質(zhì)形成細(xì)胞趨化因子（KC）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生［83］。這些結(jié)果提示鳶尾素能夠通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路抑制炎癥因子的表達(dá)以及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化。

3.3 鳶尾素是認(rèn)知功能的重要調(diào)節(jié)因子

Islam 學(xué)者及其研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種FNDC5 全基因敲除的小鼠模型（F5KO 小鼠），旨在深入探討FNDC5/鳶尾素在運(yùn)動(dòng)中的作用［84］。在這項(xiàng)研究中，研究者首先運(yùn)用Morris 水迷宮（MWM） 測(cè)試以評(píng)估運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)后野生型小鼠 （WT 小鼠）和F5KO 小鼠認(rèn)知功能的變化。 結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)于WT 小鼠的空間記憶和學(xué)習(xí)能力具有積極影響，然而在F5K0 小鼠中并未觀察到類似效果。 進(jìn)一步的研究通過應(yīng)用新物體識(shí)別測(cè)試（NOR）來評(píng)估衰老時(shí)FNDC5/鳶尾素缺失對(duì)記憶的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年F5KO 小鼠（21—24 月齡）在認(rèn)知方面表現(xiàn)出比同齡WT 小鼠更為明顯的衰退，對(duì)新物體沒有表現(xiàn)出偏好。 與此同時(shí)，另一項(xiàng)研究通過使用FNDC5 中和抗體抑制其在AD 模型中的表達(dá)［85］。 數(shù)據(jù)顯示，外周給藥FNDC5 中和抗體部分阻斷了APP/PS1 小鼠在NOR 測(cè)試中的運(yùn)動(dòng)保護(hù)效應(yīng)［85］。這些結(jié)果提示，F(xiàn)NDC5/鳶尾素在運(yùn)動(dòng)對(duì)記憶產(chǎn)生積極影響的過程中發(fā)揮了中介作用。 為了進(jìn)一步探究FNDC5/鳶尾素基因敲除對(duì)小鼠模式分離功能的影響，研究者采用了情境恐懼辨別學(xué)習(xí)（CFC-DL）開展實(shí)驗(yàn)。模式分離功能是大腦處理記憶的一種方式，它能夠?qū)⑾嗨频幌嗤氖录?場(chǎng)景轉(zhuǎn)化為獨(dú)特的記憶表示［86］。 過去的研究已經(jīng)指出，運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)小鼠和人類的模式分離功能，但在衰老和AD 早期，這種能力明顯下降［87］。 在CFC-DL 測(cè)試中，與WT 小鼠相比，F(xiàn)5KO 小鼠區(qū)分上下文的時(shí)間顯著延長(zhǎng)。 值得注意的是，通過向小鼠海馬齒狀回區(qū)域注射編碼鳶尾素的腺相關(guān)病毒（AAV8-FLAG），使得中樞鳶尾素富集，增強(qiáng)了WT 小鼠和F5KO 小鼠在CFC-DL 中的表現(xiàn)力。這表明鳶尾素在模式分離功能中具有潛在的調(diào)節(jié)作用。 長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）作為一種突觸可塑性的重要形式，通過增強(qiáng)神經(jīng)元之間的通信，在高級(jí)神經(jīng)功能如學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮重要作用［88］。 研究發(fā)現(xiàn)，在接受高頻刺激60 min 后，F(xiàn)5KO 小鼠的LTP 比WT 小鼠下降了37%。此外，一項(xiàng)研究利用攜帶FNDC5基因的慢病毒載體對(duì)小鼠進(jìn)行側(cè)腦室輸注，并結(jié)合運(yùn)動(dòng)方案來探究其作用［85］。 結(jié)果顯示，感染對(duì)照慢病毒載體（含有靶向熒光素酶的shRNA） 的APP/PS1 小鼠在運(yùn)動(dòng)后LTP 顯著增強(qiáng)，而在FNDC5 基因敲低的APP/PS1 小鼠中并未觀察到類似的改善。 同時(shí)，為了避免基因型偏差，該研究還在C57BL/6 小鼠中進(jìn)行了驗(yàn)證［85］。 總的來說，鳶尾素作為FNDC5 的活性部分在調(diào)節(jié)認(rèn)知功能方面具有重要作用，并介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)對(duì)突觸可塑性和記憶的積極影響。

鳶尾素被視為一種有望改善認(rèn)知功能的新型神經(jīng)保護(hù)因子，表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。 具體而言，鳶尾素可能通過上BDNF 的表達(dá)來影響神經(jīng)元的形態(tài)和連接方式，以促進(jìn)新的神經(jīng)回路的形成和穩(wěn)定［89］。 BDNF 廣泛分布于哺乳動(dòng)物大腦，對(duì)神經(jīng)元生存、分化和功能維持具有重要作用，同時(shí)參與多種神經(jīng)元活動(dòng)和突觸可塑性過程［90］。 因此，鳶尾素可能為AD 患者認(rèn)知功能的恢復(fù)提供了一種新的治療策略。 以鏈脲佐菌素（STZ） 誘導(dǎo)的記憶障礙為例，研究發(fā)現(xiàn)通過運(yùn)動(dòng)或攝入肌肽（L-Carnosine）可以使海馬區(qū)FNDC5/鳶尾素的表達(dá)正?；⒋碳DNF 的分泌，從而減輕小鼠認(rèn)知相關(guān)的障礙［91］。 已有研究證實(shí)，定期從事體育鍛煉可以提高血漿中的鳶尾素水平［92］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，血漿中的鳶尾素水平與工作記憶、海馬神經(jīng)元增殖以及海馬BDNF 水平之間呈正相關(guān)［93］。 這些結(jié)果揭示了鳶尾素在認(rèn)知功能和神經(jīng)健康方面的積極影響。 另外，通過將重組鳶尾素注入小鼠腹腔持續(xù)7 天，可以顯著上調(diào)海馬中BDNF、PGC-1α 和FNDC5 的表達(dá)，并增加海馬CA1 和CA3區(qū)的樹突長(zhǎng)度和樹突棘密度［94］。 這種改善能夠加強(qiáng)神經(jīng)元之間的信息傳遞，從而有助于提高學(xué)習(xí)和記憶功能。 在AD 模型中，海馬和大腦皮層中的BDNF 水平普遍下降，然而通過鼻內(nèi)給予BDNF 則緩解了APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知障礙［95］。 此外，鳶尾素的應(yīng)用還顯示出減輕小鼠抑郁樣和焦慮行為的效果，這種改善可能與鳶尾素治療促進(jìn)海馬區(qū)（HP）和前額葉皮質(zhì)（PFC）中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/生長(zhǎng)因子的表達(dá)有關(guān)［96］。通過shRNA 干擾技術(shù)抑制鳶尾素的表達(dá)，導(dǎo)致糖尿病小鼠海馬組織中BDNF 表達(dá)水平的下調(diào)，而在鳶尾素給藥后則顯著改善了這一狀況［97］。同時(shí)，通過腺病毒介導(dǎo)的外周FNDC5 過表達(dá)，顯著增加了海馬區(qū)BDNF、NAPS4、ARC 和C-FOS 等神經(jīng)保護(hù)基因的表達(dá)。 神經(jīng)元分化為大腦提供多樣性的神經(jīng)元和復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)構(gòu)，對(duì)于記憶的形成和維持發(fā)揮重要作用。 然而，F(xiàn)NDC5基因敲除抑制了BDNF 和其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，降低了神經(jīng)元的分化效率［98-99］。 這些結(jié)果進(jìn)一步加深了我們對(duì)FNDC5/鳶尾素在AD 認(rèn)知功能障礙中的潛在作用的理解。

研究數(shù)據(jù)表明，AD 患者的腦組織、腦脊液以及AD 動(dòng)物模型中FNDC5/鳶尾素的表達(dá)顯著下調(diào)［85］。 此外，鳶尾素和BDNF在腦脊液中的水平與AD 患者的Aβ 病理和認(rèn)知能力存在顯著相關(guān)性［100］。 這些結(jié)果進(jìn)一步支持了鳶尾素在改善認(rèn)知功能中的作用。 然而，循環(huán)中的鳶尾素水平與AD 患者的認(rèn)知功能之間并未表現(xiàn)出明確的關(guān)聯(lián)性［101］。 這可能暗示其在疾病發(fā)展中的作用更多地涉及局部神經(jīng)元環(huán)境。 FNDC5/鳶尾素-BDNF軸的激活對(duì)緩解焦慮樣行為、減輕社會(huì)壓力、改善認(rèn)知和記憶功能均有不同程度的影響。綜合而言，F(xiàn)NDC5/鳶尾素可能在促進(jìn)大腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌與合成方面具有重要的上游調(diào)控作用。

4 總結(jié)和未來展望

本文對(duì)鳶尾素在AD 發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行了綜合評(píng)述，并重點(diǎn)討論了其對(duì)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、胰島素抵抗和葡萄糖代謝失衡等AD 危險(xiǎn)因素的影響。 作為一種具有多種生物活性的分子，鳶尾素通過對(duì)這些因素的綜合影響介入AD的病理過程（圖1）。首先，鳶尾素表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗氧化特性，充當(dāng)自由基清除劑，以中和過剩的自由基，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的損傷。 其次，鳶尾素通過抑制神經(jīng)炎癥過程中關(guān)鍵炎癥介質(zhì)（如炎癥因子IL-1β、TNF-α 和IL-6 等）的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。 此外，鳶尾素還能抑制NF-κB 的活化，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而減少炎癥對(duì)AD 的負(fù)面影響。 同時(shí)，鳶尾素通過調(diào)節(jié)AMPK 和PI3K/Akt 等胰島素信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，增強(qiáng)胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，從而有助于胰島素抵抗的改善并維持正常的葡萄糖代謝［102］。最后，鳶尾素在改善學(xué)習(xí)和記憶方面扮演重要角色。 具體而言，鳶尾素通過調(diào)節(jié)BDNF 的表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)元間的連接性和突觸可塑性，促進(jìn)新的神經(jīng)回路的形成和穩(wěn)定，從而發(fā)揮治療效應(yīng)。 在廣泛應(yīng)用的傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)療法中，AD 患者通過身體活動(dòng)和認(rèn)知功能訓(xùn)練來提升生活質(zhì)量［103］。然而，對(duì)于那些病情較為嚴(yán)重且無(wú)法進(jìn)行常規(guī)體育活動(dòng)的AD 患者而言，鳶尾素作為一種與運(yùn)動(dòng)共享益處的藥物治療顯得尤為重要。 需要強(qiáng)調(diào)的是，鳶尾素作為AD 潛在的治療策略仍處于初級(jí)階段。 目前，尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其安全性和有效性，以及明確其在臨床應(yīng)用中的劑量范圍和時(shí)間窗口。 因此，未來需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證，以深入探究鳶尾素在治療AD 方面的潛在價(jià)值。

圖1 鳶尾素在AD 中的作用機(jī)制