銀離子敷料在慢性難愈性創(chuàng)面中的應用效果及安全性的Meta 分析

東瑞 吳玉嬌 孫雨婷 唐宗哲 張茹 王潔

慢性難愈性創(chuàng)面（CRWs）是指因復雜致傷因素導致的無法及時、正常達到解剖和功能性恢復的皮膚組織完整性受損[1-2]，其特點是傷口存在至少超過4周且仍未愈合或無明顯愈合趨勢[3-6]。近年來，隨著人口老齡化程度增加，CRWs 發(fā)生率日益增長，嚴重影響患者生活質量，加重患者、家庭及社會的經(jīng)濟負擔[7]。目前CRWs 的護理中愈發(fā)重視新型敷料的應用[8]，其中以應用銀離子類敷料治療CRWs最為廣泛[9]。但有文獻表明其他類型敷料（如京萬紅軟膏敷料、負壓治療敷料）治療CRWs 的效果優(yōu)于銀離子類敷料[10]，研究結果存在爭議。同時，既往Meta 分析[11-12]納入文獻較少，慢性創(chuàng)面多不符合CRWs 的特點，結局指標方面僅涉及促愈合效果，其減痛效果、創(chuàng)面細菌陽性率及不良反應發(fā)生率亦未作為結局指標進行分析。CRWs 的治療應用何種敷料效果最佳仍然缺乏明確的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，本研究借助Meta 分析針對使用銀離子類敷料與其他類型敷料治療CRWs 在促進愈合、減輕疼痛效果及安全性方面進行比較，評價其對CRWs 的綜合治療效果，為臨床護理CRWs 的敷料選擇提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準

（1）研究類型（S）：隨機對照試驗（RCT）。

（2）研究對象（P）：符合CRWs 診斷標準的患者，即應同時符合①和②。①由于腫瘤、糖尿病、手術、心腦血管意外后長期臥床等各種原因導致的CRWs，包括感染性慢性傷口、延遲愈合的慢性傷口、術后不愈合或延遲愈合傷口、壓力性損傷（PI）、惡性腫瘤傷口（MFWs）、下肢靜脈潰瘍（VLU）等；②治療前創(chuàng)面存在至少超過4 周且未完全愈合。

（3）治療措施：①觀察組（I）。針對CRWs的治療措施為銀離子類敷料；②對照組（C）。針對CRWs 的治療措施為其他類型不含銀離子的敷料，包括滅菌紗布、碘伏消毒液、生理鹽水紗布、凡士林紗布、水膠體敷料、泡沫敷料、藻酸鹽類敷料、中藥敷料、負壓引流類敷料。

（4）結局指標（O）：包括創(chuàng)面痊愈率、創(chuàng)面面積縮小率、平均換藥次數(shù)、換藥相關性疼痛評分、創(chuàng)面細菌陽性率和不良反應發(fā)生率，至少包含上述1 項指標。

1.1.2 排除標準

①文獻內(nèi)容及結構不完整、結局指標不符或無法查閱全文；②研究設計非RCT（如護理體會、綜述、回顧性研究等）；③治療前創(chuàng)面存在不超過或文獻提供的資料無法確定超過4 周；④觀察組的治療措施中除銀離子類敷料外，聯(lián)合使用其他敷料或其他治療措施；⑤動物研究；⑥重復發(fā)表的文獻；⑦文獻發(fā)表語言不是中文或英文，或外文文獻未翻譯為英文。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 檢索建庫至2022 年9 月6 日為止公開發(fā)表的中文及英文文獻。檢索數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫與英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed），英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫?；疑墨I主要來源于各國家的碩士、博士論文及各種學術專題會議文章。文獻檢索的同時輔以手工檢索和追溯法查詢，以求文獻查全。

1.2.2 檢索詞 采用主題詞和自由詞相結合的形式進行檢索。

（1）中文檢索式：以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為“傷口OR 創(chuàng)面OR 潰瘍OR 慢性傷口OR慢性創(chuàng)面OR 慢性潰瘍OR 難愈性傷口OR 創(chuàng)面OR潰瘍OR 延遲愈合傷口OR 創(chuàng)面OR 潰瘍OR 壓力性損傷OR 壓瘡OR 褥瘡OR 靜脈潰瘍OR 下肢潰瘍OR 糖尿病OR 燒傷OR 惡性傷口OR 惡性腫瘤傷口OR 癌性傷口AND 銀離子”。

（2）英文檢索式：以Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為“#1 chronic AND（wound* or ulcer* or lesion* or injur*）#2（pressure AND（injur*or ulcer*））AND bedsore #3 MeSH descriptor:[Diabetic Foot]1 tree（s）exploded #4（malignant AND fungating AND wound*）or（cancerous AND wound*）or（malignant AND wound*）#5 MeSH descriptor: [Varicose Ulcer]explode all trees#6#1 or #2 or #3 or #4 or #5#7（silver）or（Ag）#8 #6 AND #7#9 RCT or（randomized AND controlled AND trail）#10 #8 AND #9”。

1.3 文獻篩查與質量評估

文獻的篩查與質量評估均由2 位研究人員獨立完成，出現(xiàn)分歧時由第3 位研究人員參與討論，最終明確納入的文獻及其質量。

（1）文獻查重：將數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻導入EndNote20.0 文獻管理軟件進行查重，機篩刪除重復文獻后再人工分別按照年份和文獻作者排序，進一步排除重復文獻，最終記錄重復文獻數(shù)量。

（2）初篩文獻標題、摘要：嚴格按照納入、排除標準閱讀所有文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，并準確記錄排除文獻的數(shù)量和原因。

（3）復篩文獻全文：獲取初篩通過的文獻全文，導入Endnote20.0 文獻管理軟件后仔細閱讀全文，篩查其研究主題、研究設計、研究對象、結局指標等，確定納入本研究的文獻數(shù)量。同時準確記錄排除文獻的數(shù)量和原因。

（4）文獻質量評價：對篩選后納入研究的文獻進行質量評價，應用2019 年Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價手冊第六版更新的ROB2.0 風險偏倚評估工具[13]完成。評估的5 大模塊包括隨機過程中產(chǎn)生偏倚、偏離既定干預偏倚、缺失結局數(shù)據(jù)偏倚、結局測量偏倚以及選擇性結果報告偏倚。研究人員根據(jù)每個模塊的信號問題和評價原則判斷納入文獻的總體質量，做出“低風險”“中風險”和“高風險”的判定結果。

1.4 數(shù)據(jù)與資料提取

由2 名研究人員獨立提取后雙人核對，提取內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、傷口類別、樣本量及樣本特征、觀察組與對照組的治療措施、治療時間、觀察指標效應量。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

應用RevMan 5.4 軟件對資料進行Meta 分析。首先對納入研究進行異質性檢驗，若I2＜50%或χ2檢驗P＞0.1，則提示研究間具有同質性，采用固定效應模型分析；若I2≥50%或P≤0.1，則研究間不具有同質性，行敏感性分析異質性來源，選用隨機效應模型分析。計量資料選采用“均數(shù)差（MD）”為效應指標；二分類資料采用“比值比（OR）”為效應指標。若臨床試驗提供數(shù)據(jù)不足，則僅行描述性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

數(shù)據(jù)庫檢索后得到使用銀離子類敷料治療CRWs 相關文獻3499 篇，追溯法獲得文獻42 篇，共計3541 篇。其中中文文獻2335 篇，英文文獻1206 篇。軟件及人工剔除重復文獻1516 篇，初篩閱讀標題和摘要后剔除文獻1969 篇，復篩閱讀文獻全文，排除文獻35 篇。最終21 篇文獻[9,11-30]（中文文獻16 篇，英文文獻5 篇）被納入Meta 分析。各階段具體剔除情況見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入的21 篇文獻[10,14-33]發(fā)表于2005 年—2022 年，研究設計均為RCT，樣本量共計2096例。CRWs 的類型包括治療前創(chuàng)面存在超過4 周的PI、VLU、DFU 和外傷、手術切口不愈合創(chuàng)面及MFWs，納入文獻基本特征見表1，文獻質量評價見圖2、圖3。

表1 納入文獻的一般特征

圖2 納入文獻的總體偏倚情況

圖3 納入文獻的偏倚占比統(tǒng)計圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 創(chuàng)面痊愈率 共有9 項RCT[10,21,23,24,29-33]報告了治療后觀察組和對照組的創(chuàng)面痊愈率，共納入患者954 例。異質性檢驗顯示，各研究間具有同質性（I2=0，P=0.810），故選用固定效應模型分析。分析結果顯示，使用銀離子敷料組CRWs 的痊愈率明顯高于對照組（OR=1.86，95%CI：1.30～2.66），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 銀離子類敷料對CRWs 痊愈率影響的森林圖

2.3.2 創(chuàng)面面積縮小率 共有5 項RCT[15,18,20,24,32]報告了治療后觀察組和對照組的創(chuàng)面面積縮小率，共納入患者648 例。異質性檢驗結果顯示，研究間有較高的異質性（I2=92%，P＜0.10）；敏感性分析顯示，剔除朱樺等[20]的研究后研究間不再具有異質性（I2=21%，P=0.28）。Meta 分析結果顯示，使用銀離子類敷料的患者創(chuàng)面面積縮小率明顯高于對照組（MD=19.21%，95%CI：17.02%～21.39%），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖5、圖6。

圖5 銀離子類敷料對CRWs 創(chuàng)面面積縮小率影響的森林圖（剔除前）

圖6 銀離子類敷料對CRWs 創(chuàng)面面積縮小率影響的森林圖（剔除后）

2.3.3 換藥相關性疼痛評分 共有4 項RCT[9,11,15,22]報告了治療后觀察組和對照組的換藥相關性疼痛評分，共納入351 例患者。異質性檢驗結果顯示，研究間有較高的異質性（I2=99%，P＜0.10）；通過敏感性分析剔除黃志峰等[10]的研究后研究間不再具有異質性（I2=15%，P=0.31）。Meta 分析顯示，銀離子類敷料組換藥相關性疼痛評分明顯低于對照組（MD=-2.48，95%CI：-2.85～-2.11），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖7、圖8。

圖7 銀離子類敷料對CRWs 換藥相關性疼痛影響的森林圖（剔除前）

圖8 銀離子類敷料對CRWs 換藥相關性疼痛影響的森林圖（剔除后）

2.3.4 平均換藥次數(shù) 共有5 項RCT[14,16,17,26,27]報告了治療后觀察組和對照組的平均換藥次數(shù)，共納入443 例患者。異質性檢驗結果顯示，研究間具有同質性（I2=27%，P=0.24），故選用故選用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，銀離子類敷料組平均換藥次數(shù)年限低于對照組（MD=-5.95，95%CI：-6.47～-5.44），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖9。

圖9 銀離子類敷料對CRWs 平均換藥次數(shù)影響的森林圖

2.3.5 創(chuàng)面細菌陽性率 共6 項RCT[17,19,23,25,27,28]報告了治療后觀察組和對照組的創(chuàng)面細菌陽性檢出情況，共納入303 例患者。異質性檢驗顯示，研究間具有同質性（I2=0%，P=0.41）。固定效應模型Meta 分析結果顯示，銀離子類敷料組患者創(chuàng)面的細菌陽性檢出風險明顯低于對照組（OR=0.16，95%CI：0.08～0.31），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖10。

圖10 銀離子類敷料對創(chuàng)面細菌陽性率影響的森林圖

2.3.6 不良反應發(fā)生率 共有4 項RCT[22,27-28,32]報告了治療后觀察組和對照組的不良反應發(fā)生情況，共納入患者309 例。異質性檢驗結果顯示，研究間具有同質性（I2=25%，P=0.26）。固定效應模型Meta 分析結果顯示，銀離子類敷料組患者的不良反應發(fā)生風險明顯降低（OR=0.37，95%CI：0.18～0.80），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖11。

圖11 銀離子類敷料對CRWs 不良反應發(fā)生率影響的森林圖

2.4 敏感性分析

合并各結局指標效應量后，使用單項研究逐一剔除法檢查各項結局指標中納入合并效應量的文獻，對未剔除的其余研究重新進行Meta 分析，6 項結局指標都未發(fā)生顯著變化，提示此次研究結果較穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入合并創(chuàng)面痊愈率一項的所有研究使用Revman5.4 進行漏斗圖繪制，檢查是否存在發(fā)表偏倚。結果顯示：對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較低，見圖12。

3 討論

3.1 納入文獻的方法學評價

目前公開發(fā)表的大部分有關銀離子類敷料治療CRWs 的隨機對照試驗的研究對象未能符合CRWs標準[34]，本研究在檢索和篩選有關應用銀離子類敷料治療CRWs 的隨機對照試驗和Meta 分析發(fā)現(xiàn)，其納入的部分研究對象確實存在不符合治療前傷口存在時間超過4 周診斷標準的情況，可能與先前的研究未很好的界定CRWs 傷口的診斷標準有關。本文納入的21 篇文獻均明確為CRWs 傷口，減少了因診斷不明確導致的臨床偏倚風險。納入文獻均報告其兩組基線資料均無統(tǒng)計學差異，具有可比性。偏倚評價方面，共納入低風險文獻11 篇（11/21,52.38%），中風險文獻10 篇（10/21,47.62%）。隨機方法方面，有16 篇（16/21,76.19%）文獻明確描述了隨機方法，其余僅提及隨機而未說明具體方法?？傊?，納入的所有文獻評價等級均為中等偏倚風險以下的RCT 實驗，質量較為良好。

3.2 銀離子類敷料對CRWs 愈合的影響

Meta 分析結果顯示銀離子類敷料在創(chuàng)面痊愈率、創(chuàng)面面積縮小率和創(chuàng)面細菌陽性率方面優(yōu)于其他類型敷料。細菌感染形成生物膜是CRWs 長期難愈的主要危險因素[27,35]，長期創(chuàng)面難愈亦容易誘發(fā)局部感染，形成難愈循環(huán)[35-37]。英國國家藥典推薦CRWs以抗菌敷料局部治療為主[38]，因口服或全身使用抗菌素難以達到最小組織殺菌濃度，不推薦全身使用抗生素[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，銀離子類敷料中的Ag+具有持久的抗菌能力且?guī)缀鯇λ屑毦行15,19-20,39-40]，通過阻斷感染所致的難愈循環(huán)有效地促進了CRWs的愈合。此外，肉芽組織是傷口愈合的關鍵，而銀離子類敷料可提升形成血管的關鍵因子“血管內(nèi)皮細胞生長因子”在血清中的濃度，從而保證了肉芽組織的形成和血供前提基礎[28,41-42]。同時，Meta 分析顯示銀離子類敷料的平均換藥次數(shù)低于其他類型敷料，降低了因頻繁換藥導致的敷料二次創(chuàng)傷的可能[37]，避免了因頻繁揭開敷料和消毒液的使用對肉芽組織的損傷[14,20,43]，有助于肉芽組織爬行，促進CRWs 愈合。

3.3 銀離子類敷料對CRWs 換藥相關性疼痛的影響

CRWs 患者普遍存在因換藥過程中的機械性刺激步驟導致的中重度疼痛，如揭開敷料、棉球擦拭等換藥步驟可刺激創(chuàng)面裸露的神經(jīng)末梢從而導致疼痛。換藥后由于體內(nèi)致痛物質繼發(fā)性激活疼痛感受器，疼痛可持續(xù)存在較長時間[44-45]。Meta 分析結果表明，銀離子類敷料在CRWs 換藥時疼痛評分和平均換藥次數(shù)均顯著低于其他類型敷料，提示銀離子類敷料的換藥次數(shù)較少可避免頻繁換藥過程中因反復機械性刺激導致的疼痛。此外，為減輕CRWs患者換藥時疼痛應盡量避免敷料和創(chuàng)面形成粘連，而銀離子類敷料具有柔軟、不易與傷口形成粘連的特性，可有效減輕換藥時疼痛的出現(xiàn)[18,46-48]。敷料中的銀離子還可減少致痛物質與炎癥介質釋放，阻斷離子通道的疼痛信號傳導從而降低換藥后延續(xù)的疼痛[49]。

3.4 銀離子類敷料治療CRWs 的安全性評價

CRWs 臨床治療過程中的各類操作對患者均屬于應激源，因此應尤其注意治療措施的安全性[50-51]。Meta 分析結果表明，銀離子類敷料在一定程度上可減少換藥相關性疼痛對患者應激刺激的同時，與其他類型敷料相比有著較低的不良反應發(fā)生率。盡管有研究報告了2 例使用銀離子類敷料后出現(xiàn)黑色素沉著[22]，各1 例使用銀離子敷料后出現(xiàn)非特異性局部紅斑[27-28]的情況，但有研究分析黑色素沉著反應可能與傷口滲出液中的半胱氨酸和清洗傷口的生理鹽水與銀離子形成氯化銀或硫化銀沉淀有關，經(jīng)過清洗后色素均可自動消失[15,22,51]。因此，銀離子類敷料治療CRWs 的安全性較好。

4 小結

Meta 分析結果顯示，與其他類型敷料相比銀離子類敷料用于治療CRWs 時，其促進創(chuàng)面愈合、緩解疼痛的效果更好，且安全性高。然而由于客觀因素，本研究存在一定的局限性。首先，由于納入的原始文獻一般資料中缺乏CRWs 患者的年齡、原始創(chuàng)面大小、傷口病因等與創(chuàng)面愈合相關的具體信息，未能進一步分層分析。其次，納入的原始文獻多僅報告其他類型敷料引起的不良反應例數(shù)而未明確類型，因此本位無法對兩組的不良反應展開進一步討論。建議未來的隨機對照試驗在明確CRWs 診斷標準的前提下嚴格遵守RCT 原則進行，并考慮結合經(jīng)濟和生活質量等效應指標進行效果評價。同時，可進一步探討近年來新出現(xiàn)的自體富血小板血漿敷料和負壓治療敷料與銀離子類敷料對CRWs 治療效果比較，為臨床實踐提供循證證據(jù)。